降糖藥的“黃金搭檔”

李增烈 張國平

糖尿病的患病率在全球逞逐年增加趨勢，特別是在中國等發(fā)展中國家，糖尿病不斷攀升。我國最新糖尿病調(diào)查結(jié)果顯示：糖尿病的患病率為11.6%。糖尿病的防治工作已成為我國重要的衛(wèi)生保健問題之一。糖尿病患病率不斷上升所帶來的負擔(dān)，將在一定程度上制約我國經(jīng)濟和社會的發(fā)展。

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。長期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害，功能障礙。對糖尿病患者來說，除了生活方式的干預(yù)，降糖藥物的選擇和正確應(yīng)用顯得至關(guān)重要。

近年來，市面上降糖藥物種類逐漸增多，其中不乏多種新型降糖藥物，糖尿病患者對降糖藥物有了更多的選擇，但這同時也讓選擇更加困難。

優(yōu)缺點并存的降糖藥

降糖藥主要有以下幾類：雙胍類、胰島素促泌劑（磺脲類和格列奈類）、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽（腸促胰素）。品種多，每個品種優(yōu)劣并存，是降糖藥的一大特點。

1.磺脲類（藥名前2字為“格列”）

磺脲類降糖藥是使用最早、應(yīng)用最廣的口服降糖藥，主要通過刺激胰島分泌胰島素，增加體內(nèi)胰島素水平，降低血糖。臨床常用的有糖適平（通用名格列喹酮，下同）、達美康（格列齊特）、優(yōu)降糖（格列本脲）、美吡達（格列吡嗪）、亞莫利（格列美脲片）等。

優(yōu)點：療效突出，價格便宜，是2型糖尿病一線用藥（編者注：一線用藥是指醫(yī)生根據(jù)患者病情可以首先選擇或者標(biāo)準(zhǔn)選擇的藥物），對心血管無不良影響，沒有癌癥風(fēng)險。對老年人和輕中度腎功能不全者，建議服用短效、經(jīng)膽道排泄的磺脲類藥物如糖適平更適合。

缺點：容易發(fā)生低血糖及體重增加;個別患者會出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)、白細胞減少等。使用過程中會發(fā)生繼發(fā)性失效。

2.格列奈類（藥名后3字為“格列奈”）

格列奈類屬于新一代促胰島素分泌劑，代表藥物有諾和龍（瑞格列奈）、唐力（那格列奈），可與其他各類口服降糖藥物及基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合使用。

優(yōu)點：模擬餐時胰島素分泌，可有效降低餐后高血糖而且不容易發(fā)生低血糖，對體重影響小，輕中度腎功能不全患者仍可使用。餐時即服，方便靈活，患者依從性好，對于進餐不規(guī)律者或老年患者更適用?；请孱愃幬锸r，改用格列奈類仍可有效。

缺點：價格較高，使用不當(dāng)也會引起低血糖。

3.雙胍類（藥名后2字為“雙胍”）

以二甲雙胍為主的雙胍類主要通過減輕胰島素抵抗，促進外周組織對葡萄糖的利用，通過抑制肝糖輸出來降低血糖。二甲雙胍是目前治療糖尿病的一線首選降糖藥物，既可單獨使用，也可作為各種聯(lián)合治療方案（如胰島素與口服降糖藥聯(lián)合）的基礎(chǔ)用藥。

優(yōu)點：二甲雙胍除了能有效降糖，還可降低體重、血壓及調(diào)節(jié)血脂，具有心血管保護作用，顯著改善長期預(yù)后，是超重或肥胖糖尿病患者的首選。安全性好，單獨應(yīng)用不會引起低血糖，與降糖靈相比不易引起乳酸酸中毒。價格便宜，性價比高。

缺點：胃腸道反應(yīng)多見，長期應(yīng)用可能會影響維生素B12的吸收。心衰缺氧、嚴(yán)重肝腎功能不全患者忌用，以免發(fā)生乳酸酸中毒。

4.α-糖苷酶抑制劑（藥名后2字為“波糖”）

主要通過延緩碳水化合物的吸收來降低血糖（尤其是餐后血糖），非常適合以碳水化合物為主食的中國患者，可與飲食、運動及其他降糖藥物聯(lián)合使用。代表藥物有拜唐蘋（阿卡波糖）、卡博平（阿卡波糖）和倍欣（伏格列波糖），用法為進餐時與第一口主食同時嚼服。

優(yōu)點：降糖效果肯定，主要在腸道局部作用，僅2%吸收入血，肝腎等全身副作用少， 不增加體重或能減輕體重，單用本藥不引起低血糖，對心血管有保護作用，適合于老年糖尿患者和伴有腎功能損害患者，同時也是目前國內(nèi)外唯一具有糖耐量受損治療適應(yīng)證的降糖藥。

缺點：部分患者初用時有腹脹、排氣增多等胃腸道反應(yīng)，胃腸功能紊亂者、孕婦、哺乳期婦女和兒童禁用。與其他降糖藥聯(lián)用可引起低血糖，且一旦發(fā)生，應(yīng)使用葡萄糖糾正，進食淀粉類食物無效。

5.胰島素增敏劑（藥名后3字為“格列酮”）

代表藥物有文迪雅（馬來酸羅格列酮片）、太羅（羅格列酮鈉片）和艾可拓（鹽酸吡格列酮片）。

優(yōu)點：不刺激胰島素分泌，而是通過增強組織對胰島素的敏感性來發(fā)揮降糖作用。這類藥物適用2型糖尿病、糖耐量減低及有代謝綜合征的患者，與雙胍類、磺脲類藥物或胰島素合用可進一步改善血糖控制。單獨使用不會引起低血糖。

缺點：起效較慢，可導(dǎo)致水鈉潴留，引起水腫及體重稍增，增加心衰風(fēng)險，心功能3級以上禁用。膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者應(yīng)避免使用吡格列酮。

6.DPP-4抑制劑（藥名后3字為“格列汀”）

DPP-4（編者注：是二肽基肽酶-4的英文縮寫，它可分解腸促胰素，升高血糖）抑制劑是一種基于腸促胰素（編者注：人進食后，腸道分泌腸促胰素來降低血糖濃度）機制的新型降糖藥物，目前在我國上市的有捷諾維（西格列汀）、安立澤（沙格列?。?、佳維樂（維格列汀）等。

優(yōu)點：增加內(nèi)源性腸促胰素水平，同時改善胰島細胞功能障礙，具有降糖療效確切、低血糖風(fēng)險小、不增加體重、無胃腸道反應(yīng)，安全性及耐受性高等優(yōu)點。只需每天1次用藥，患者依從性好。

缺點：有頭痛、鼻咽炎、咳嗽、便秘、頭暈和增加出汗量等不良反應(yīng)，但發(fā)生率很低。價格較貴，在我國暫未進入醫(yī)保。

7.SGLT-2抑制劑（達格列凈）

SGLT-2抑制劑的作用機制與傳統(tǒng)降糖藥物不同，主要是通過抑制SGLT-2（編者注：SGLT-2是與血糖分解有關(guān)的一種物質(zhì)）活性，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排出，從而降低血糖。目前國外上市的有達格列凈。

優(yōu)點：SGLT-2抑制劑極少發(fā)生低血糖，并對改善體重和血壓有益處?？诜?，1天1次，依從性好（編者注：指患者按醫(yī)生規(guī)定進行治療、與醫(yī)囑一致的行為）。

缺點：可能與鼻咽炎、真菌感染以及泌尿生殖系統(tǒng)感染有關(guān)，長期用藥的安全性有待于進一步觀察。

8.腸促胰素受體激動劑（藥名最后1字為“肽”）

目前我國上市的腸促胰素受體激動劑有百泌達（艾塞那肽）、諾和力（利拉魯肽）。

優(yōu)點：除了能夠顯著降低血糖，還能減輕體重，降低血壓，改善β細胞功能，顯示出延緩糖尿病進展及減少糖尿病心血管并發(fā)癥的潛能。這種集多種藥理作用于一身的特點是現(xiàn)有糖尿病治療的其他藥物所不具備的。由于其具有符合生理需求的葡萄糖濃度依賴的降糖機制，因而低血糖風(fēng)險很低。

缺點：有惡心、嘔吐等消化道不良反應(yīng)。臨床應(yīng)用時間短，價格昂貴，需注射用藥，不推薦該藥作為一線用藥。

9.胰島素及其類似物

臨床常用的胰島素和胰島素類似物有：諾和靈R、諾和靈30R、諾和靈N、諾和銳、諾和平等。

優(yōu)點：胰島素及胰島素類似物是迄今為止控制血糖最強有力的武器，對肝腎無不良影響，所有不適合用口服降糖藥的糖尿患者（如1型糖尿病、孕婦、糖尿病酮癥酸中毒、肝腎功能不全患者等）均可改用胰島素及其類似物治療。早期使用胰島素還可有助于保護和修復(fù)胰島β細胞功能。

缺點：低血糖風(fēng)險相對較高，可致體重增加，個別患者注射部位出現(xiàn)皮膚過敏或脂肪萎縮，注射給藥給患者帶來不便，胰島素類似物的價格較高。

10.降糖中成藥

優(yōu)點：降糖作用雖弱，但無低血糖風(fēng)險，而且不會增加體重;可通過“滋陰、活血、補腎”來改善癥狀，輔助調(diào)脂降壓，防治慢性并發(fā)癥;可與各類口服降糖藥或胰島素聯(lián)合應(yīng)用。

缺點：降糖效果欠佳，只能作為輔助治療。

“黃金搭檔” ?取長補短增療效

正因為每一種藥都有它的優(yōu)點和缺點，因此，將某些藥物進行正確組合，可以取長補短而達到增加療效、減少藥物不良反應(yīng)的作用。

對于需藥物治療的成人2型糖尿病患者，推薦首選二甲雙胍，當(dāng)使用大劑量二甲雙胍血糖仍不達標(biāo)或者二甲雙胍不能耐受時，可與其他藥物聯(lián)合，或者替換二甲雙胍。聯(lián)合用藥較單藥治療更有效且耐受性更好。多項調(diào)查顯示，與單用二甲雙胍比較，二甲雙胍與各種降糖藥物聯(lián)合均能降低糖化血紅蛋白。

降糖藥的“黃金搭檔”常見以下組合：

?二甲雙胍+磺脲類（“格列XX”）

這種組合可以明顯協(xié)同加強降低血糖的強度，是最常見也最價廉的組合。如二甲雙胍與格列苯脲、二甲雙胍與格列吡嗪或格列奇特等。單用二甲雙胍一般不會產(chǎn)生低血糖，但因為磺脲類藥物常常會發(fā)生低血糖反應(yīng)，所以組合后雖然降血糖的能力得到加強，但同時也意味著低血糖的發(fā)生率可能會更高。第三代磺脲類藥物格列美脲低血糖的發(fā)生相對較少，所以目前它與二甲雙胍的組合值得提倡。另外，二甲雙胍可以減輕體重，磺脲類可以加重體重，兩者聯(lián)合對體重有平衡的作用，這就是取長補短，相互制約。

?二甲雙胍+胰島素增敏劑（“XX格列酮”）

因為二甲雙胍也具有提高胰島素敏感性和改善胰島素抵抗（編者注：胰島素抵抗是醫(yī)學(xué)術(shù)語，通俗地講就是糖尿病患者胰島素不敏感）的作用，所以兩者聯(lián)合對于肥胖的以胰島素抵抗為主要病因的2型糖尿病患者針對性極強。兩者合用降糖作用增強，并且二甲雙胍具有降低體重，降低異常血脂，抑制動脈粥樣硬化形成的作用，對糖尿病的遠期并發(fā)癥具有保護作用。

目前臨床上還專門研究出二甲雙胍與羅格列酮的復(fù)方制劑，本意就是為了加強改善胰島素敏感性，方便患者的使用。

?二甲雙胍+胰島素促泌劑（“XX列奈”）

該聯(lián)合方式是目前臨床上大力推薦的組合。這種組合不僅效果好，而且格列奈類降低餐后血糖，二甲雙胍降低空腹血糖，兩者可以更好地全面控制血糖，使血糖水平全面達標(biāo)。另外，這種組合的低血糖發(fā)生率也很低。

?二甲雙胍+阿卡波糖

好處是可以抑制食欲，全面控制血糖和體重。但臨床上最大的憂慮是胃腸道反應(yīng)明顯比單藥使用時加重，以致部分患者耐受不了而停藥。

?二甲雙胍+胰島素

可以平衡體重的變化，減少血糖的波動。

?胰島素+胰島素增敏劑（“XX格列酮”）或阿卡波糖

可減少胰島素的用量。

?磺脲類（“格列XX”）+阿卡波糖

磺脲類起作用較慢、半衰期較長，可用于控制全天空腹及餐后血糖，糖苷酶抑制劑為葡萄糖依耐性降糖藥，可用于控制餐后高血糖，兩者聯(lián)用能達到平穩(wěn)控制血糖的目標(biāo)。

?磺脲類（“格列XX”）+ DPP-4抑制劑（“XX格列汀”）或腸促胰素受體激動劑（“XXX肽”）

能顯著降低糖化血紅蛋白水平，并伴有體重的下降。

?腸促胰素受體激動劑（“XX肽”）+磺脲類（“格列XX”）和/或雙胍類（“XX雙胍”）

有些糖尿病患者如果用了最大劑量降糖藥都無法降低血糖，同時又不愿意使用胰島素時，可聯(lián)合使用利拉魯肽及艾塞拉肽。

聯(lián)合用藥也有風(fēng)險

增加體重

與單用二甲雙胍比較，二甲雙胍與胰島素、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類均能增加體重（約1.8～3千克）。

另外，聯(lián)合用藥時仍應(yīng)注意每種藥物正確的服藥時間。

低血糖

與單用二甲雙胍比較，二甲雙胍與胰島素、磺脲類聯(lián)用時低血糖的發(fā)生風(fēng)險會增加，與格列奈類聯(lián)用時低血糖發(fā)生風(fēng)險尚不明確。

不宜成為搭檔的藥物組合

胰島素+磺脲類（“格列XX”）或格列奈類（“XX列奈”）

磺脲類與胰島素聯(lián)用低血糖發(fā)生率會顯著增高，更易發(fā)生嚴(yán)重低血糖。如果使用，糖尿病專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)是必不可缺的。

胰島素+腸促胰素制劑（“XXX肽”）

腸促胰素制劑與胰島素聯(lián)用時低血糖風(fēng)險會顯著增加，聯(lián)合應(yīng)用時胰島素劑量需要大幅減量，故一般不推薦聯(lián)用，如需與胰島素聯(lián)用時需在專家的監(jiān)督下進行。

胰島素很少與磺脲類或格列奈類藥物聯(lián)合，因為這種組合往往潛在著巨大的低血糖風(fēng)險。

編后 ?糖尿病患者需要聯(lián)合用藥時，要注意安全性和療效的統(tǒng)一，必須在內(nèi)分泌?？漆t(yī)生指導(dǎo)下使用，方可取得最佳效果，切勿自行聯(lián)用。