正確認(rèn)識他汀調(diào)脂藥的不良反應(yīng)

王有國

他汀類藥是目前臨床應(yīng)用最廣泛的一類調(diào)節(jié)血脂藥。隨著近年來他汀藥名氣的提高，其安全性也逐漸被人們熱議。有患者反映服用后出現(xiàn)肝酶升高等不良反應(yīng)，因此對該不該繼續(xù)服用，如何服用存在顧慮。特別是高齡老人，由于體質(zhì)特殊，此方面的擔(dān)憂更甚。那么該怎樣認(rèn)識他汀藥的不良反應(yīng)，高齡老年人究竟可不可以服用呢？

他汀類藥物的安全性是國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界普遍關(guān)注的問題。如在北歐辛伐他汀生存研究中，4444名患者當(dāng)中2221名每天服用辛伐他汀20～40毫克，2223名服用安慰劑，隨訪時間平均為5.4年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組間的安全性及耐受性相似，沒有顯著差別。此次臨床試驗表明辛伐他汀沒有引起特殊副作用。

專家對他汀安全性有共識

我國2014年8月在長沙舉行了一次專家會議，推出“我國他汀類藥物安全性評價專家共識”，結(jié)論為“他汀是安全的調(diào)脂藥”。共識中對他汀藥不良反應(yīng)的重點(diǎn)評論恰好可以解除人們對他汀調(diào)脂藥不良反應(yīng)的疑惑，觀點(diǎn)如下：

對肝損傷方面——他汀類藥物的肝臟安全性高 ?會議指出，所有他汀類藥物都可能引發(fā)肝酶增高，具體機(jī)制目前仍不清楚，在所有接受他汀類治療患者中，約1%～2%出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高超過正常值上限3倍，但減量或停藥后即可下降，即使不調(diào)整劑量，70%也會自行下降;在肝酶增高后繼續(xù)使用他汀類，沒有引起肝衰竭的報道，也沒有證據(jù)表明他汀與明顯的肝損傷及肝衰竭有關(guān)，他汀治療中肝衰竭發(fā)生率為百萬分之一，并不高于普通對照人群。

建議：一般不必?fù)?dān)心肝損傷，但有肝病等特殊人群須加注意。

引發(fā)肌病問題——他汀類藥物相關(guān)的肌病發(fā)生率低 ?盡管他汀類偶可引起肌病（包括肌痛、肌炎、橫紋肌溶解），嚴(yán)重時可有生命危險，但此種不良反應(yīng)發(fā)生概率很低。對照試驗顯示，他汀類引起的肌痛發(fā)生率僅為5%，與對照組無明顯差異。重度肌病發(fā)生率約為0.1%～1%，呈劑量依賴性（即劑量越大發(fā)生率越高）。嚴(yán)重的橫紋肌溶解更是罕見，發(fā)生風(fēng)險約為0.04%～0.2%，與劑量過大有關(guān)，且往往發(fā)生于合并多種疾病和（或）聯(lián)合用藥的患者。

建議：應(yīng)用時盡量選擇藥物相互作用較小的他汀類藥物，可降低肌病發(fā)生風(fēng)險。

新發(fā)糖尿病問題——他汀類藥物對心血管的保護(hù)作用遠(yuǎn)大于新發(fā)糖尿病風(fēng)險 ?研究顯示，大劑量他汀類藥物會輕度增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險，但是該風(fēng)險的危害性很低。在適合他汀類藥物治療的人群中，特別是有中高度心血管風(fēng)險的人群及有明顯動脈粥樣硬化性心血管疾病的人群，他汀類的作用和地位毋庸置疑。

建議：應(yīng)用他汀類藥物的老年人群新發(fā)糖尿病的風(fēng)險較高，需要注意監(jiān)測血糖變化。

有關(guān)神志方面——他汀類藥物與認(rèn)知改變和神經(jīng)損害無明顯相關(guān)性 ?美國食品和藥物管理局（FDA）曾要求他汀類藥物的說明書提示其存在失憶和意識模糊方面的不良反應(yīng)，然而這些不良反應(yīng)并未在大型臨床試驗中持續(xù)出現(xiàn)，即使出現(xiàn)通常也不嚴(yán)重，停藥后就會消失。超過2萬人參加的對照研究顯示，普伐他汀治療組未見外周神經(jīng)病發(fā)生，對認(rèn)知功能評價和身體傷殘也無影響。

關(guān)于腎損害——他汀類藥物無明顯腎毒性 ?有病例報道他汀類藥物對腎臟可能有損害作用，但在大規(guī)模臨床試驗中，很少觀察到相關(guān)的腎臟損害。臨床試驗結(jié)果表明，他汀類藥物不會增加急性腎功能衰竭發(fā)生的風(fēng)險，服用他汀者腎衰竭發(fā)生率與未服用他汀者相似。美國食品藥品管理局（FDA）及新藥申請局的數(shù)據(jù)表明，現(xiàn)有他汀類藥物均無明顯腎毒性。

高齡老人應(yīng)用他汀藥應(yīng)謹(jǐn)慎

盡管近年越來越強(qiáng)調(diào)年齡不應(yīng)成為老年人使用他汀類藥物的障礙，多數(shù)醫(yī)生都在鼓勵老年人積極使用他汀調(diào)脂藥物，但畢竟高齡（>80歲）老年人的生理狀態(tài)、肝腎功能、伴隨疾病以及用藥狀況都更為復(fù)雜，況且，多數(shù)臨床試驗受試者的年齡都在60～80歲之間，尚缺乏80歲以上老年人使用他汀類藥物的大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗資料。所以這里有必要再強(qiáng)調(diào)幾項高齡老人選用他汀的注意事項。

1.選用前審慎評估：應(yīng)由有經(jīng)驗的心腦血管醫(yī)生根據(jù)個體情況，對服用他汀藥的獲益與風(fēng)險比作出評估，并確定是否有必要選用他汀。然后根據(jù)血脂水平、用藥情況、危險分層等個體情況來選擇合理的藥物及合適的劑量。

2.嚴(yán)密的觀察監(jiān)測：一般患者服藥后第1年1、3、6、12個月復(fù)查4次血脂、血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血尿酸等，而高齡老人應(yīng)在1、2、4、7、9、12個月復(fù)查6次或更多，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果及時調(diào)整藥物劑量。

3.從小劑量開始：70歲以上的老人低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平通常較年輕人低，無需采用大劑量他汀。以阿托伐他汀為例，大劑量每日20毫克，中等劑量每日10 毫克，小劑量隔日10 毫克。高齡患者應(yīng)從隔日10 毫克開始，達(dá)標(biāo)時間拖長一些，可減少不良反應(yīng)。尤其是瘦小的女性、虛弱、肝腎功能異常、多系統(tǒng)疾病并存、圍手術(shù)期患者，更應(yīng)控制在小劑量范圍內(nèi)。

4.仔細(xì)觀察肌損害：由于老年人出現(xiàn)肌無力、肌痛等癥狀常難以與老年性骨關(guān)節(jié)和肌肉疾病鑒別，需要根據(jù)肌酶的變化確診。部分患者有輕中度的肌酶升高，雖無肌肉癥狀，也不能排除他汀類藥物的副作用。臨床試驗中，老年人使用他汀類藥物治療后，肌肉癥狀的發(fā)生率是0.8%～13.2%。表現(xiàn)為：①肌痛或乏力，不伴肌酸激酶增高;②肌炎、肌痛或乏力等肌肉癥狀伴肌酸激酶增高;③橫紋肌溶解，有肌痛或乏力等肌肉癥狀并伴有肌酸激酶顯著增高（超過正常上限10倍），并出現(xiàn)肌酐升高，常有尿色變深及肌紅蛋白尿，可引起急性腎衰竭。

5.特別關(guān)注藥物的相互作用：他汀藥應(yīng)避免與煙酸、貝特類藥聯(lián)用;他汀類同時與奈法唑酮、華法林、硝苯地平、西咪替丁、吉非貝齊、胺碘酮等合用時，應(yīng)特別注意藥物間相互作用。奈法唑酮可增加肌病的危險;辛伐他汀與胺碘酮合并使用時有發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險;他汀可增強(qiáng)抗凝藥的作用，與華法林同用時注意出血傾向，抗凝藥須適當(dāng)減量。