DC-CIK聯(lián)合化療治療中晚期食管鱗癌的臨床療效評價*

趙 媛，寧 實，楊 光，張曙光△

(1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科，沈陽 110001；2.武警遼寧省總隊第二支隊，沈陽 110034)

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·論 著·

DC-CIK聯(lián)合化療治療中晚期食管鱗癌的臨床療效評價*

趙 媛1，寧 實2，楊 光1，張曙光1△

(1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科，沈陽 110001；2.武警遼寧省總隊第二支隊，沈陽 110034)

目的 研究樹突狀細(xì)胞(DC)-細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)聯(lián)合多西紫杉醇+順鉑化療(DC方案)治療中晚期食管鱗癌患者的臨床療效。方法 選取100例中晚期食管鱗癌患者，將其隨機(jī)分為治療組與對照組，每組50例。兩組患者均給予DC化療，治療組在化療的基礎(chǔ)上給予DC-CIK免疫細(xì)胞治療，觀察兩組治療后的近期療效、不良反應(yīng)與治療前后外周血清腫瘤標(biāo)志物的濃度及免疫功能。結(jié)果 治療后治療組近期及遠(yuǎn)期臨床療效均優(yōu)于對照組(P<0.05)；治療后兩組外周血清角蛋白片段(cyfra211)、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA125)較治療前有所降低(P<0.05)。治療組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA較治療前有所升高(P<0.05)，CD4/CD8較治療前降低(P<0.05)、CD4較治療前無明顯改變(P>0.05)。對照組外周血清CD3、CD8、CD4、CD4/CD8、CD56/CD3、CD16/CD3較治療前無明顯改變(P>0.05)，對照組IgG、IgM、IgA較治療前降低(P<0.05)。治療后治療組外周血清cyfra211、SCC、CEA、CA125濃度均低于對照組(P<0.05)。治療后治療組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA明顯高于對照組(P<0.05)，CD4/CD8明顯低于對照組(P<0.05)，CD4較對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療組治療中出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)；兩組患者治療后均出現(xiàn)不同程度消化道反應(yīng)、骨髓抑制，且治療組發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 DC-CIK聯(lián)合化療能提高中晚期食管鱗癌的臨床療效且不良反應(yīng)較小。

中晚期食管鱗癌； DC-CIK； 臨床療效； 腫瘤標(biāo)記物； 免疫功能

我國是食管癌發(fā)生率和病死率最高的國家，全球超過一半的食管癌患者在我國，食管癌在我國各類惡性腫瘤中發(fā)病率、病死率居第4位，因食管癌早期癥狀不明顯，85%的患者確診時已經(jīng)進(jìn)入中晚期，2年生存率不超過15%[1]。以往手術(shù)是食管癌的首選治療方法，但隨著化療藥物的不斷發(fā)展，同步化療與手術(shù)的療效相近，已經(jīng)成為食管癌的首選治療方案，食管癌的同步化療標(biāo)準(zhǔn)方案為順鉑+5-氟尿嘧啶(PF方案)，但患者耐受性非常差，近年來紫杉醇+順鉑(DC方案)成為了食管癌治療的主流方案，而多西紫杉醇是新一代半合成紫杉醇的衍生物，不良反應(yīng)相對較少，抗腫瘤活性較強(qiáng)[2]。過繼免疫治療對于中晚期惡性腫瘤患者是一種安全、可行的治療方法，采用體外培養(yǎng)的樹突狀細(xì)胞(DC)聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)作為腫瘤免疫治療的方案已經(jīng)受到了廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視，采用DC-CIK治療中晚期食管癌取得了較好的臨床療效且患者耐受性良好[3]。但目前關(guān)于DC-CIK聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物治療中晚期食管鱗癌的研究報道較少，其臨床療效不清。本研究對中晚期食管鱗癌患者采用DC-CIK聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物(DC方案)，檢測患者治療前后外周血清的腫瘤標(biāo)志物及免疫指標(biāo)并觀察患者的近期及遠(yuǎn)期臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集中國醫(yī)科大學(xué)胸科及其生物治療科2010年2月至2014年2月(隨訪時間為1年)經(jīng)胃鏡病理證實組織學(xué)類型為中晚期食管鱗癌的患者100例(無手術(shù)機(jī)會)?；颊吣挲g34～75歲，體質(zhì)量指數(shù)23～26 kg/m2，隨機(jī)分為兩組，兩組患者在性別、年齡、病理分期(TNM分期)、血清腫瘤標(biāo)志物濃度、免疫學(xué)指標(biāo)等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)Karnofsky評分在70分以下，預(yù)計生存時間小于3個月；(2)患者治療前血、尿、便常規(guī)、凝血、肝腎功能等化驗檢查結(jié)果出現(xiàn)嚴(yán)重異常；(3)合并嚴(yán)重心腦血管疾病、糖尿病、甲亢等代謝系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者；(4)胸部CT檢查結(jié)果提示胸腔內(nèi)存在大量積液；(5)治療前1個月內(nèi)有外傷史及大手術(shù)史；(6)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛性轉(zhuǎn)移；(7)影像學(xué)(CT、MRI、彩超)檢查結(jié)果顯示出現(xiàn)重要血管及其周圍神經(jīng)的侵蝕且因血管侵蝕而出現(xiàn)咯血；(8)自體免疫性疾病、細(xì)胞因子過敏、移植后長期服用免疫抑制劑者。納入研究患者均取得患者本人或其法定代理人知情同意。本研究方案獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 研究對象的分組與處理 采取隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對照組，每組50例，治療組男32例，女18例，平均(55.87±6.32)歲；對照組男30例，女20例，平均(56.52±5.54)歲。兩組患者入院后第1天治療前即開始抽血測定腫瘤標(biāo)志物、外周血細(xì)胞免疫及體液免疫指標(biāo)。兩組均予以DC方案化療6周期[2]，第1天靜脈滴注多西紫杉醇135 mg/m2；第2～4天靜脈滴注順鉑 30 mg/m2。21 d為1個周期，連續(xù)化療2周期后評價療效?；熎陂g常規(guī)給予抗過敏、止吐、保肝等對癥處理，用藥過程中監(jiān)測血壓、脈搏、呼吸，化療過程中均給予充足的營養(yǎng)供給，必要時給予腸外營養(yǎng)。治療組同步予以生物治療6療程(每次化療與生物治療間隔14 d)。兩組6周期化療結(jié)束后7 d測定腫瘤標(biāo)志物、外周血細(xì)胞免疫及體液免疫指標(biāo)。記錄兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.2.2 DC-CIK的制備及回輸方案[3]經(jīng)過細(xì)胞制備：經(jīng)血液成分分離機(jī)采集的單個核細(xì)胞，誘導(dǎo)DC等過程完成細(xì)胞制備。細(xì)胞回輸：第1、2次回輸時間分別為化療結(jié)束后7 d的上午、下午；第3、4次回輸時間分別為化療結(jié)束后14 d的上午、下午；21 d為1個周期；第1周期治療前及6周期治療結(jié)束后相關(guān)指標(biāo)檢測對比。

1.2.3 腫瘤標(biāo)志物測定 抽取靜脈血3 mL，注入玻璃試管內(nèi)，常溫下靜置10 min，以3 000 r/min離心10 min，分離血清立即放于-70 ℃的超低溫冰箱內(nèi)保存待測，采用微粒子酶免疫分析法檢測角蛋白片段(cyfra211)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)血清學(xué)濃度，鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)采用酶聯(lián)免疫吸附試劑法檢測，所有腫瘤標(biāo)志物檢測均需嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行。

1.2.4 CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、CD56/CD3、CD16/CD3檢測 治療結(jié)束后8 d抽取患者靜脈血，用淋巴細(xì)胞分離液密度梯度離心法分離外周血中有核細(xì)胞，外周血中有核細(xì)胞染色標(biāo)記30 min，溶血10 min，以3 000 r/min離心10 min，棄去上清液，PBS沖洗2次，隨后上機(jī)檢測，并采用Cellquest軟件進(jìn)行樣本檢測，所取標(biāo)本均在7 d內(nèi)測定。

1.2.5 IgG、IgM、IgA檢測 治療前及治療后8 d抽取靜脈血5 mL，注入玻璃試管中，靜置10 min，以3 000 r/min離心10 min，分離血清在-70 ℃超低溫冰箱內(nèi)保存待測，用免疫散射比濁法檢測免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)，操作過程嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行，所取標(biāo)本均在7 d內(nèi)測定。

1.2.6 近期臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實體腫瘤的近期臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)可以分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病變穩(wěn)定(SD)、病變進(jìn)展(PD)，CR+PR是客觀有效率(ORR)；CR+PR+SD是疾病控制率(DCR)，連續(xù)化療2周期后，行影像學(xué)(CT或MRI)對病灶進(jìn)行測量，以評價療效[4]。

1.2.7 遠(yuǎn)期臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)與定期隨訪 治療結(jié)束后繼續(xù)做好電話隨訪(2 次/月)，記錄患者無進(jìn)展生存期(PFS)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前臨床資料比較 治療組和對照組食管癌患者治療前臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2 兩組食管癌患者治療后近期及遠(yuǎn)期臨床療效比較 治療組CR、PR、ORR、DCR均高于對照組(P<0.05)，SD、PD均低于對照組(P<0.05)，見表2。治療組和對照組PFS分別為(9.54±0.87)、(8.22±0.71)個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 不良反應(yīng)的臨床觀察 兩組治療中均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)；對照組治療后主要不良反應(yīng)為腹瀉(20例，40%)、惡心伴嘔吐(24例，48%)、骨髓抑制(37例，74%)；治療組主要不良反應(yīng)為發(fā)熱(32例，64%)、高熱伴寒戰(zhàn)(10例，20%)、皮疹(5例，10%)。治療組化療后主要不良反應(yīng)為腹瀉(11例，22%)、惡心伴嘔吐(20例，40%)、骨髓抑制(26例，52%)。治療組腹瀉、惡心伴嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)均低于對照組(P<0.05)。

2.4 兩組食管癌患者治療后血清腫瘤標(biāo)志物濃度比較 兩組食管癌患者治療后外周血清cyfra211、SCC、CEA、CA125濃度均較治療前降低(P<0.05)；治療后治療組外周血清cyfra211、SCC、CEA、CA125濃度低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.5 兩組食管癌患者治療后細(xì)胞免疫及體液免疫指標(biāo)比較 治療組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA較治療前有所升高(P<0.05)，CD4/CD8較治療前降低(P<0.05)、CD4較治療前無明顯改變(P>0.05)；對照組外周血清CD3、CD8、CD4、CD4/CD8、CD56/CD3、CD16/CD3較治療前無明顯改變(P>0.05)，對照組IgG、IgM、IgA較治療前降低(P<0.05)；治療后治療組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA明顯高于對照組(P<0.05)，CD4/CD8明顯低于對照組(P<0.05)，CD4較對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4～5。

表1 兩組患者治療前臨床資料比較[n(%)]

表2 兩組患者近期臨床療效比較[n(%)]

表3 兩組患者治療前后外周血清腫瘤標(biāo)志物濃度的比較

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

表4 兩組患者治療前后細(xì)胞免疫功能比較

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

表5 兩組患者治療前后體液免疫功能比較

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

3 討 論

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，病死率高，傳統(tǒng)方法首選手術(shù)治療，但很多患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)沒有了手術(shù)機(jī)會，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因，以往針對一些非手術(shù)適應(yīng)證食管癌患者，同期放化療被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的綜合治療方案，且同期放化療的臨床療效與手術(shù)治療接近，但是該方案不良反應(yīng)較大，患者耐受性差[5]。腫瘤的治療途徑包括全身治療和局部治療兩大類。全身治療主要為放療、化療、藥物靶向治療、基因靶向治療、免疫細(xì)胞治療等，局部治療目前有放射性粒子組織內(nèi)放療、局部灌注化療、射頻消融術(shù)等，這些方法均有其自身優(yōu)點和缺點。將這些方法有效地聯(lián)合起來，充分發(fā)揮各自優(yōu)勢，是食管鱗癌治療的關(guān)鍵，目前針對傳統(tǒng)化療聯(lián)合DC-CIK免疫細(xì)胞治療中晚期食管癌的相關(guān)研究較少。

細(xì)胞免疫是T淋巴細(xì)胞參與的一種重要免疫反應(yīng)，T細(xì)胞包括CD3、CD4、CD8等亞群，惡性腫瘤患者往往免疫功能受到嚴(yán)重的抑制，放化療、手術(shù)創(chuàng)傷均能加重免疫抑制，表現(xiàn)為外周血中白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞絕對值明顯減少，流式細(xì)胞儀檢查發(fā)現(xiàn)CD3、CD4、CD8等亞群明顯降低，而這幾個亞群均參與機(jī)體特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)[6]。而本研究結(jié)果顯示，對照組化療后外周血清CD3、CD8、CD4、CD4/CD8、CD56/CD3、CD16/CD3較治療前無明顯改變(P>0.05)，而IgG、IgM、IgA較治療前降低(P<0.05)，可能與化療藥物抑制腫瘤細(xì)胞，與化療過程中加強(qiáng)營養(yǎng)有關(guān)。過繼性細(xì)胞免疫治療主要是通過注射患者自體的經(jīng)過體外活化、擴(kuò)增的免疫活性細(xì)胞，激發(fā)或調(diào)動機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫性進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞生長，包括DC與CIK等。DC是目前已知的抗原提呈能力最強(qiáng)的細(xì)胞，成熟的DC可以有效誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞增殖和活化，激活自然殺傷細(xì)胞(NK)和自然殺傷T細(xì)胞(NKT)，而CIK能在多種細(xì)胞因子的刺激下具備了T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗原活性和NK細(xì)胞的廣譜殺腫瘤細(xì)胞的雙重特點，是腫瘤過繼治療的首選免疫細(xì)胞[7-8]。B細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)參與體液免疫的一種重要淋巴細(xì)胞，其水平高低與血清抗體水平密切相關(guān)，IgG、IgM是人體內(nèi)重要的免疫球蛋白，在體液免疫過程中發(fā)揮重要作用[9]。本研究治療組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA較治療前有所升高(P<0.05)，CD4/CD8較治療前降低(P<0.05)、CD4較治療前無明顯改變(P>0.05)，與汪治宇等[3]結(jié)果相同。CEA是一種胚胎性致癌抗原，在各種腫瘤患者的血清中均可升高，食管癌細(xì)胞就能直接分泌CEA[10]。CA125是Bast等用亂草漿液性乳突囊腺癌細(xì)胞系免疫BALB/c小鼠經(jīng)與骨髓瘤細(xì)胞雜交得到的單克隆抗體，對于生殖系統(tǒng)的腫瘤CA125具有一定的診斷意義[11]。但有研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血清CA125水平也可增高，并與其病理學(xué)分類(細(xì)胞類型)、TNM分期、療效及預(yù)后密切相關(guān)[12]。SCC是一種腫瘤相關(guān)抗原，它與臨床晚期的鱗狀細(xì)胞癌具有很大的相關(guān)性，常用于腫瘤的檢測與預(yù)后的判定[13]，本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者外周血清CEA、CA125、cyfra211、SCC濃度均較治療前降低(P<0.05)，且治療組外周血清CEA、CA125、cyfra211、SCC濃度低于對照組(P<0.05)。此外治療后治療組CR、PR、ORR、DCR、PFS均高于對照組(P<0.05)，SD、PD均低于對照組(P<0.05)。治療組在治療中出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)，給予相應(yīng)處理后癥狀消失，治療過程中兩組患者治療過程中均出現(xiàn)腹瀉、惡心伴嘔吐、骨髓抑制，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。以上說明DC-CIK聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物能很好地調(diào)節(jié)、提高患者機(jī)體免疫功能，提高臨床療效，且不良反應(yīng)較少。

DC-CIK聯(lián)合傳統(tǒng)化療治療過程中的注意事項及臨床經(jīng)驗總結(jié)如下：(1)需要嚴(yán)格把握治療適用人群。本研究入選的病例均為增強(qiáng)CT或MRI平掃，結(jié)果顯示腫瘤無侵蝕縱隔重要血管及其神經(jīng)，因侵蝕較嚴(yán)重時，化療造成腫瘤組織壞死易出現(xiàn)大出血。(2)治療過程中應(yīng)讓患者保持充足的營養(yǎng)供給，提高機(jī)體免疫力[14]。(3)治療前后可以皮下注射白細(xì)胞介素-2(IL-2)。有研究報道，化療聯(lián)合IL-2在小鼠模型實驗中能很好地抑制腫瘤細(xì)胞生長[15]。

綜上所述，DC-CIK聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物的治療方案能很好地治療中晚期食管鱗癌患者，糾正患者體內(nèi)的免疫失衡，激活抗腫瘤免疫，提高患者的近期與遠(yuǎn)期療效，同時減輕化療不良反應(yīng)。但是針對有手術(shù)機(jī)會的食管鱗癌患者，DC-CIK聯(lián)合化療在術(shù)前的應(yīng)用能否抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、縮小瘤體、減少腫瘤細(xì)胞侵蝕還需要研究者在今后的臨床實踐中去進(jìn)一步研究論證。

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Evaluation on clinical efficacy of DC-CIK combined with hemotherapy in treating moderate and advanced esophageal carcinoma*

ZHAOYuan1,NINGShi2,YANGGuang1,ZHANGShu-guang1△

(1.DepartmentofThoracicSurgery,FirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang,Liaoning110001,China；2.SecondDetachment,LiaoningArmedPoliceCorps,Shenyang,Liaoning110034,China)

Objective To investigate the clinical efficacy of dentritic cells cytokines induced killer cell(DC-CIK) combined with the chemotherapy of cisplatin plus docetaxel(DC regimen) in treating moderate and advanced esophageal squamous carcinoma.Methods 100 patients with moderate and advanced esophageal squamous carcinoma were randomly divided into the treatment group and the control group,50 cases in each group.The two groups were treated with the DC regimen.On the basis of chemotherapy,the treatment group was given the DC-CIK immune cell therapy.The short-term effect after treatment,adverse reactions,peripheral serum concentrations of tumor markers before and after treatment and immune function were observed in the two groups.Results The short-term and long-term clinical efficacies after treatment in the treatment group were significantly better than those in the control group(P<0.05);the peripheral serum cyfra211,SCC,CEA and CA125 levels after treatment in the two groups were decreased compared with before treatment(P<0.05);after treatment,the peripheral serum CD3,CD8,CD56/CD3,CD16/CD3,IgG,IgM and IgA in the treatment group were increased compared with before treatment(P<0.05),while CD4/CD8 was decreased compared with that before treatment(P<0.05),CD4 had no significant change compared with before treatment(P>0.05).The peripheral serum CD3,CD8,CD4,CD4/CD8,CD56/CD3 and CD16/CD3 after treatment had no obvious changes compared with before treatment(P>0.05),while the IgG,IgM and IgA levels after treatment were decreased compared with before treatment(P<0.05).The peripheral serum cyfra211,SCC,CEA and CA125 concentrations after treatment were lower than those in the control group(P<0.05);peripheral serum CD3,CD8,CD56/CD3,CD16/CD3,IgG,IgM and IgA levels after treatment in the treatment group were significantly higher those in the control group(P<0.05),while CD4/CD8 was significantly lower than that in the control group(P<0.05),CD4 had no significant difference compared with the control group.Fever and chills occurred during therapy in the treatment group;the two groups appeared different degrees of gastrointestinal reactions,bone marrow suppression after treatment,moreover the occurrence rates in the treatment group was lower than that in the control group(P<0.05).Conclusion The DC-CIK combined with chemotherapy can raise the clinical efficacy in treating moderate and advanced esophageal squamous carcinoma with less adverse reactions.

advanced esophageal carcinoma; DC-CIK; Clinical efficacy; tumor markers; immune function

國家自然科學(xué)青年科學(xué)基金資助項目(81201890)；遼寧省自然科學(xué)基金資助項目(2013021002)。

趙媛，女，本科，護(hù)師，主要從事食管外科疾病護(hù)理方面的研究。

△通訊作者，E-mail:zsg100610@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.19.005

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1672-9455(2015)19-2823-04

2015-03-25

2015-07-20)