制藥設(shè)備中清洗球的選用與測試

楊俊杰（安思特管道系統(tǒng)工程（上海）有限公司，上?！?00245）

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制藥設(shè)備中清洗球的選用與測試

楊俊杰
（安思特管道系統(tǒng)工程（上海）有限公司，上海200245）

摘 要清洗球作為制藥設(shè)備中CIP（在線清洗）工藝的關(guān)鍵組成部分，一定程度上直接決定了清洗效果。同時，也是制藥用水儲存系統(tǒng)的重要部件。通過對相關(guān)文獻(xiàn)的研究以及作者在具體項(xiàng)目中的實(shí)踐，嘗試對清洗球的選用與清洗效果的測試方法進(jìn)行總結(jié)。

關(guān)鍵詞清洗球；CIP（在線清洗）；制藥用水；存儲系統(tǒng)；制藥工業(yè)；覆蓋測試

1　清洗球的分類

1.1動力分類

ASME BPE 2012（American Society of Mechanical Engineers，美國機(jī)械工程師協(xié)會、Bioprocessing Equipment，生物工藝設(shè)備）中對噴淋設(shè)備（Spray Device）的分類為靜態(tài)噴淋設(shè)備和動態(tài)噴淋設(shè)備兩大類[1]。

所謂靜態(tài)噴淋設(shè)備即固定式清洗球，這種清洗球的軸不能旋轉(zhuǎn)（見圖1）。動態(tài)噴淋設(shè)備即為旋轉(zhuǎn)式清洗球。在旋轉(zhuǎn)式清洗球中，又分為單軸旋轉(zhuǎn)式清洗球和多軸旋轉(zhuǎn)式清洗球。單軸旋轉(zhuǎn)式清洗球可旋轉(zhuǎn)軸為中心軸，噴淋過程中清洗球圍繞中心軸單作向圓周運(yùn)動，一般來說圓周軌跡與水平面平行。多軸旋轉(zhuǎn)式清洗球除了中心轉(zhuǎn)軸外，在噴射器與主軸間加裝轉(zhuǎn)軸（一般加裝一個），這樣清洗時，中心軸和噴射器同時轉(zhuǎn)動，且方向不同（中心軸旋轉(zhuǎn)平行于水平面而噴射器旋轉(zhuǎn)垂直于水平面，見圖2），以期覆蓋儲罐內(nèi)所有部位。旋轉(zhuǎn)式清洗球的驅(qū)動可分為自驅(qū)動和電機(jī)驅(qū)動，自驅(qū)動的動力為清洗介質(zhì)。

1.2形狀分類

清洗球噴頭形狀一般分為三類：柱形（圖3）、噴灑形（圖4）和扇形（圖5）。柱形噴頭的噴嘴為圓柱形，清洗介質(zhì)噴出呈柱狀，在三種噴頭中，沖擊力最大而覆蓋面積最小。噴灑形噴頭在清洗球上密集鉆孔，清洗介質(zhì)從孔中噴出，這種噴頭沖擊力最小而覆蓋面積最大。扇形噴頭的噴嘴為紡錘形，清洗介質(zhì)噴出呈扇形，這種噴頭沖擊力和覆蓋面積均居中。

圖1 固定式清洗球[2]Fig.1 Fixed spray ball

圖2　雙軸驅(qū)動旋轉(zhuǎn)式清洗球[1]Fig.2 Two axes dynamic spray ball

2　CIP系統(tǒng)中清洗球的選用與測試

2.1CIP系統(tǒng)對清洗球的要求

根據(jù)中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂版）對設(shè)備的設(shè)計(jì)安裝要求：“應(yīng)當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)那逑?、清潔設(shè)備，并防止這類設(shè)備成為污染源”[3]。CIP系統(tǒng)中的清洗球至少應(yīng)當(dāng)滿足以下幾點(diǎn)：

圖3　柱形噴頭[2]Fig.3 Cylindrical nozzle

圖4　噴灑形噴頭[2]Fig.4 Shower nozzle

圖5　扇形噴頭[2]Fig.5 Fan nozzle

（1）材質(zhì)要求。清洗球與CIP工藝中的清洗劑、沖洗水（統(tǒng)稱“清洗介質(zhì)”）接觸的部分，不能與清洗介質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，同時也不能溶解或者析出到清洗介質(zhì)中，以防止清洗球污染清洗介質(zhì)，進(jìn)而成為藥品污染源。同時，清洗球的材質(zhì)應(yīng)當(dāng)耐受清洗工藝的壓力，并充分考慮所用材質(zhì)的理化性質(zhì)。

（2）表面要求。清洗球表面應(yīng)沒有可見的裂紋、缺陷以及不便于清潔、排盡的部位。

（3）連接要求。清洗球中與清洗介質(zhì)接觸的部件之間的連接，均應(yīng)采用衛(wèi)生型連接方式。

（4）清潔要求。清洗球的覆蓋面積在很大程度上決定了清洗效果。在規(guī)定工況（流量、壓力、溫度）下，清洗球的有效覆蓋面積應(yīng)當(dāng)包括整個工藝設(shè)備內(nèi)部。ASME BPE 2012要求在工藝流量的± 10 %之內(nèi)，有效覆蓋面積不能受到影響[1]。

2.2CIP系統(tǒng)中清洗球的選用

根據(jù)規(guī)范對清洗球的要求和實(shí)際情況，選用清洗球至少應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：

（1）材質(zhì)。一般來說，AISI 304和316 L不銹鋼（各國鋼材標(biāo)號不同，歐標(biāo)為1.4404，但個別元素的差異影響不大，取相同級別即可）應(yīng)用最多，基本能滿足大多數(shù)CIP工藝的要求。對于旋轉(zhuǎn)式清洗球，內(nèi)部最好不要有潤滑劑等可能污染清洗介質(zhì)的物質(zhì)。如必須添加，潤滑劑不能污染藥品。

（2）表面。表面處理一般外表面機(jī)械拋光粗糙度Ra≤0.8 μm、內(nèi)表面電解拋光Ra≤0.6 μm可以滿足表面不產(chǎn)生明顯積水的要求。

（3）連接。清洗球的連接應(yīng)是衛(wèi)生型。主要包括焊接連接、卡扣式連接、無菌法蘭連接等，以保證便于清潔、可排盡的要求。

（4）高徑比。臥式罐應(yīng)考慮清洗球有效范圍直徑不小于罐體直徑，如一個清洗球不夠，應(yīng)考慮在同一平面上增加洗球個數(shù)。而立式罐應(yīng)考慮有效范圍直徑不小于罐體高度，如一個清洗球不夠，應(yīng)考慮在同一縱軸上增加洗球個數(shù)。

（5）覆蓋角度。選用清洗球時應(yīng)使清洗角度整體可覆蓋360°（如果單個清洗球無法滿足，應(yīng)增加清洗球個數(shù)）。如果設(shè)備內(nèi)有遮擋物，如攪拌、插入管等，清洗球的有效范圍會受到影響，應(yīng)考慮在遮擋物兩側(cè)均設(shè)置清洗球。

（6）殘留物清洗難度。根據(jù)殘留物的清洗難度來確定噴頭形狀。難清洗殘留物、需要高壓高流量沖洗的，如生物反應(yīng)器，應(yīng)選用柱形噴頭；易清洗殘留物應(yīng)選用噴灑形；清洗難度居中則選用扇形。一般應(yīng)保證一定的流量，ASME BPE 2012的推薦流量為：立式罐31~37（L / min）/m（流量/直徑）；臥式罐25~37（L / min）/m（流量/周長）。[1]國內(nèi)有文獻(xiàn)通過模擬流場進(jìn)行壓力計(jì)算，確定清洗介質(zhì)到達(dá)罐壁的壓力，也可作為清洗效果的參考指標(biāo)[4-5]。

（7）經(jīng)濟(jì)性。一般地，旋轉(zhuǎn)式清洗球的流量要求低于固定式清洗球，因此清洗同樣設(shè)備時耗水量小，經(jīng)濟(jì)性高。

2.3CIP系統(tǒng)中清洗球的測試

CIP系統(tǒng)的清洗球測試分為供應(yīng)商測試階段（包括工廠驗(yàn)收測試和現(xiàn)場驗(yàn)收測試）和制藥企業(yè)驗(yàn)證階段（清潔驗(yàn)證）。在供應(yīng)商測試階段，核黃素清潔測試是常用的方法。具體測試方法為：取核黃素（維生素B2）試劑與去離子水（或更高品質(zhì)的制藥用水）配制成濃度為0.08 ~ 0.22 g/L[1]的水溶液。用噴壺將溶液均勻噴灑在生產(chǎn)設(shè)備內(nèi)表面，重點(diǎn)包括攪拌、儲罐頂部、目測和設(shè)計(jì)時確定的難于清潔的部位（如攪拌、插入管等），并可用365 nm的紫外燈檢查熒光溶液的覆蓋情況。噴灑后等待溶液自然風(fēng)干或者常溫靜置24 h。之后在CIP設(shè)計(jì)工藝溫度、壓力和90 %流量的情況下，以純化水為清洗介質(zhì)清洗設(shè)備，清洗水應(yīng)直接排放，不可循環(huán)，并記錄清洗時間（一般清洗120 s左右即可，非清潔驗(yàn)證）。清洗完成后，打開設(shè)備口，用紫外燈檢查設(shè)備內(nèi)部是否有殘留的核黃素。如果有殘留，應(yīng)記錄具體位置，再重復(fù)測試。同一位置如果三次測試均有殘留，應(yīng)考慮更改清洗球或CIP工藝。

對于清潔驗(yàn)證，按照制藥企業(yè)內(nèi)部的清潔驗(yàn)證流程或者清潔驗(yàn)證指南進(jìn)行，本文不作論述。

3　水系統(tǒng)中清洗球的選用與測試

3.1水系統(tǒng)對清洗球的要求

根據(jù)GMP 2010年修訂版對制藥用水的要求：“純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕”、“純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生”[3]。

水系統(tǒng)中的水始終處于循環(huán)狀態(tài)，作為公用工程系統(tǒng)，不受藥品種類、批次的影響。這一點(diǎn)不同于CIP系統(tǒng)的清潔要求。其余如材質(zhì)、表面和連接等要求，均與CIP系統(tǒng)一樣。

3.2水系統(tǒng)中清洗球的選用

水系統(tǒng)中的殘留物清洗難度小，無特別污染物，儲罐中也沒有攪拌等遮擋物，固定式噴灑形清洗球即可滿足要求。仍應(yīng)當(dāng)考慮高徑比、覆蓋角度等要求。

3.3水系統(tǒng)中清洗球的測試

水系統(tǒng)中清洗球的測試為覆蓋測試，只要清洗球的噴灑范圍覆蓋整個儲罐即可。ASME BPE 2012中對于覆蓋測試的方法與本文中CIP系統(tǒng)清潔測試基本相同[1]，唯一區(qū)別在于噴灑核黃素后不等核黃素風(fēng)干，直接進(jìn)行清洗。筆者認(rèn)為，該方法的優(yōu)點(diǎn)在于檢查方便，操作簡單，但在一定程度上仍舊測試了清洗球的清潔能力，而非直接測試覆蓋能力。在一些項(xiàng)目中，筆者嘗試了另一種方法，即以核黃素作為噴淋介質(zhì)，在設(shè)計(jì)工況下，用離心泵對儲罐進(jìn)行循環(huán)噴灑，時間為120 s左右。之后用365 nm的紫外燈查看是否罐內(nèi)所有部位均被核黃素覆蓋。該法比較直觀，但是需要注意的是在測試完成后應(yīng)徹底清洗儲罐，防止儲罐被核黃素污染。

4　結(jié)論

制藥工業(yè)中，CIP系統(tǒng)和水系統(tǒng)對清洗球功能的要求不盡相同。在選擇清洗球類型時，應(yīng)對兩者進(jìn)行區(qū)分。CIP系統(tǒng)對清洗球的要求相對水系統(tǒng)來得高，在選擇時應(yīng)針對具體殘留物的特點(diǎn)進(jìn)行分析、充分考慮所需清洗設(shè)備的幾何構(gòu)造和特征，同時考慮經(jīng)濟(jì)性因素，這樣才能選擇出合適的清洗球。

參考文獻(xiàn)

[1] ASME美國機(jī)械工程師協(xié)會. BPE（Bioprocessing Equipment）生物工藝設(shè)備.2012，49-54，244-245.

[2] 諾戈（上海）貿(mào)易有限公司[M].清洗設(shè)備手冊.第10版.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）[S].

[4] 于穎，王炳剛，田耀華.清洗球流場模擬及計(jì)算[J].機(jī)電信息.2013（8）.

[5] 宋丹，于穎.基于FLUENT的固定清洗球的內(nèi)部流場分析[J].中國制藥裝備. 2010（23）.

Selection and Measurement of Spray Ball Used in Pharmaceutical Equipment

Yang Junjie
（Ensysta Piping System Engineering (Shanghai) Co., Ltd, Shanghai 200245）

Abstract:As the critical component in CIP (cleaning in process) used in pharmaceutical equipment, spray ball directly influences the cleaning result to some extent. Also, it is the important part in pharmaceutically used water storage system. In this article, with the relevant references and the practices from some engineering projects, it was tried to summarize the methods of measuring cleaning effect and selecting spray ball.

Keywords:spray ball; CIP (cleaning in process); pharmaceutically used water; storage system; pharmaceutical industry; coverage test

作者簡介：楊俊杰（1988—），男，工程師，研究方向：制藥設(shè)備設(shè)計(jì)與驗(yàn)證。

收稿日期：2015-07-01

中圖分類號：TQ 460.5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：2095-817X（2015）06-0053-005