高活性藥品密閉設(shè)備的密封性能測試研究

智曉日　劉亞寧（奧星制藥設(shè)備（石家莊）有限公司，石家莊　050011）

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高活性藥品密閉設(shè)備的密封性能測試研究

智曉日劉亞寧
（奧星制藥設(shè)備（石家莊）有限公司，石家莊050011）

摘 要高活性類藥品的生產(chǎn)品種以及產(chǎn)量在近年都呈現(xiàn)較大的增長，密閉設(shè)備在高活性藥物生產(chǎn)中發(fā)揮著越來越重要的作用，隨之而來的設(shè)備調(diào)試以及設(shè)備驗證過程中的問題也愈加顯著。目前就高活性藥物生產(chǎn)企業(yè)普遍遇到的密閉設(shè)備的密封性能測試問題進(jìn)行探討，以期分享該類設(shè)備的密封性能測試的相關(guān)理念。

關(guān)鍵詞高活性藥品；密閉設(shè)備；密封性能

密閉設(shè)備的應(yīng)用并非是高活性藥品生產(chǎn)的專利，在其他藥品生產(chǎn)過程中的應(yīng)用同樣非常廣泛，常見的密閉設(shè)備有隔離器、手套箱、罐體類設(shè)備等。制藥生產(chǎn)中的全密閉生產(chǎn)一直是藥品制造企業(yè)追求的最佳生產(chǎn)方式，在這種方式下，藥品生產(chǎn)過程不受外界或人為的雜質(zhì)、污染等影響，能最有效地保證藥品質(zhì)量，并且生產(chǎn)對人員、對環(huán)境的影響也最小，尤其針對高活性藥品，應(yīng)格外注意保護(hù)人員健康及環(huán)境安全。對密閉設(shè)備來說，其最重要的屬性是密封能力。目前制藥企業(yè)對采購的密閉設(shè)備密封性能測試方式主要是采用壓力保持法，但是壓力保持法都是在空載狀態(tài)下進(jìn)行測試，無法證明實際生產(chǎn)時的狀態(tài)。國外已經(jīng)提出使用實際物料或替代物料在密閉設(shè)備中進(jìn)行生產(chǎn)的同時，使用取樣器對密閉設(shè)備周圍空氣中可能存在擴(kuò)散物料進(jìn)行取樣，并以此來證明密閉設(shè)備的密閉效果。本文將對這種新型測試方法進(jìn)行介紹。

1　模擬物料選擇

通常情況下，設(shè)備的密封性測試可以使用替代物料而不是實際物料。使用替代物料得到的測試數(shù)據(jù)可以用來預(yù)測其他材料的相似操作條件。模擬測試中的替代物料可能和實際生產(chǎn)中的物料有不同的屬性，若能與實際物料保持一致，應(yīng)盡量模擬實際物料的性質(zhì)。

如果實際物料不能使用，就應(yīng)該考慮使用替代物料。比如，實際物料的分析方法并不靈敏，或藥物成分非常昂貴或藥物成分毒性較大，那么使用替代物料是非常有必要的。通過密封性能測試，如果可以證明密閉系統(tǒng)的密封性能足夠安全，則不必使用額外的保護(hù)，比如個人防護(hù)設(shè)備（PPE）[1]。密閉設(shè)備密封性能測試前應(yīng)確認(rèn)使用的材料，因為需要從多種替代物料中選擇最合適的物料，應(yīng)考慮替代物料的化學(xué)、物理性質(zhì)、粉末特性，并應(yīng)該和實際物料的性質(zhì)相接近。選擇替代物料時應(yīng)考慮以下物理-化學(xué)性質(zhì)，包括[2]：

（1）替代物料粉末的流動性，應(yīng)盡量和實際物料接近，并不是流動性越好就越適用；

（2）分析靈敏度/檢測限值要求，應(yīng)根據(jù)實際生產(chǎn)對密閉設(shè)備的要求選擇具有合適檢測限值和靈敏度的替代物料；

（3）替代物料的藥理作用，應(yīng)不影響測試人員的健康且不會因為殘留而和實際生產(chǎn)物料發(fā)生交叉污染；

（4）替代物料的價值，通常選擇較便宜的物料；

（5）分析方法的復(fù)雜性，如果替代物料的分析方法過于復(fù)雜、需要大量的人員和設(shè)備，那么也不建議使用；

（5）替代物料的粒徑范圍應(yīng)盡量和實際物料一致；

（6）替代物料應(yīng)能夠模擬實際物料的生產(chǎn)過程；

（7）替代物料的顆粒形狀應(yīng)盡量和實際物料一致；

（8）如果替代物料擴(kuò)散到環(huán)境中，應(yīng)易于處理；

（9）替代物料應(yīng)易清潔，在水中或其他溶劑中有較好的溶解性；

（10）替代物料應(yīng)有較好的穩(wěn)定性，在空氣或設(shè)備表面不發(fā)生降解；

（11）其他特別因素，比如容易目視檢查。

另外，替代物料還應(yīng)盡量選擇容易得到的物料。

2　密閉設(shè)備密封性能測試的有關(guān)條件

密閉設(shè)備密封性能測試前需考慮以下因素，以保證密封性能測試的順利執(zhí)行：

（1）密封性能測試前應(yīng)保證被測試設(shè)備的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程已經(jīng)被批準(zhǔn)，以便在實際操作過程中使用；

（2）在測試前應(yīng)對測試設(shè)備進(jìn)行必要的清潔，清潔完成后將清潔工具放于適當(dāng)?shù)膬Υ婵臻g以防止在測試過程中引入潛在的影響設(shè)備密閉性的干擾因素；

（3）應(yīng)設(shè)置專門的觀察員進(jìn)行現(xiàn)場監(jiān)督的區(qū)域。在該位置可以觀察到測試過程，但不影響操作人員測試過程中的正常移動或干擾氣流。人員的頻繁移動可能產(chǎn)生或干擾到潛在的顆粒物，并進(jìn)一步影響取樣結(jié)果。必要時，需要建立觀察視窗或通過遙控攝像頭進(jìn)行觀察；

（4）建立一個專用表格用來記錄相關(guān)的組織活動以及經(jīng)校準(zhǔn)的取樣設(shè)備和過濾器，記錄整個測試過程和其他觀察到的情況。如果需要取擦拭樣品，應(yīng)該在密閉設(shè)備的外表面進(jìn)行取樣；

（5）房間應(yīng)有通暢、合適的排氣和排風(fēng)功能；

（6）密閉設(shè)備的操作應(yīng)考慮輔助設(shè)施的連接及功能是否正常（如：電力，壓縮空氣、氮氣、排氣通風(fēng)、排水等）；

（7）應(yīng)配備必要的安全措施（比如梯子和工作臺等）以便執(zhí)行安全操作；

（8）應(yīng)使用緩沖間來控制測試房間的進(jìn)口/出口以及作為更換工作服的區(qū)域，并在環(huán)境測試中用來控制環(huán)境的質(zhì)量和必要的維護(hù)工作；

（9）測試設(shè)備的體積不應(yīng)過大，可以支持上述的要求并可以有效清潔；

（10）替代物料應(yīng)該在某一區(qū)域單獨儲存和操作，以避免在密閉設(shè)備密封性能測試過程中產(chǎn)生干擾；

（11）分析方法驗證，應(yīng)針對替代物料的測試方法和分析方法進(jìn)行方法驗證，證明替代物料的檢測限、定量限、回收率等方面是否滿足要求。

3　設(shè)備密封性能測試執(zhí)行

3.1空氣取樣

（1）替代物料應(yīng)先經(jīng)過處理，其顆粒直徑應(yīng)和實際物料的直徑范圍接近；

（2）模擬實際操作過程，操作人員使用替代物料進(jìn)行模擬測試，測試過程包含進(jìn)料、正常操作、出料等工作，整個操作流程應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)完成；

（3）使用特定的取樣器在整個操作過程中進(jìn)行取樣，取樣位置見圖1；

（4）設(shè)置自動取樣器的泵流量為2 L / min，每個點取樣20 min，取樣完成后將濾紙取出，送QC（質(zhì)量控制）進(jìn)行檢驗；

（5）空氣顆粒濃度可用以下公式計算：

濃度= 過濾器顆粒重量（μg）×1 000（L / m3）/[測試時間（min）×取樣泵速度（L/min）]

（6）計算每個濾紙測得的空氣濃度和可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。

圖1　手套箱取樣位置[2]Fig. 1 Sampling point of glovebox

注釋：上述取樣位置均代表相對于手套箱零部件的位置。其中，取樣位置1表示：離地面1 500 mm，在兩個手套之間的玻璃外表面，此區(qū)域為主要操作區(qū)域；取樣位置2表示：隔離器/手套箱的前表面門窗底部的左手操作位置；取樣位置3表示：氣閘處，進(jìn)料和出料位置；取樣位置4表示：隔離器的后方離地面約1 500 mm；取樣位置5表示：離地面1 500 mm，在兩個手套之間的玻璃外表面，同取樣位置1，只不過是另一個玻璃窗戶；取樣位置6表示：和取樣位置5相同，但是離手套箱的距離為2 000 mm。

3.2擦拭取樣

通過擦拭取樣檢測設(shè)備表面的特定顆粒物含量來考察手套箱的密封性能是否符合要求。

（1）準(zhǔn)備棉簽和小瓶，在正式操作前應(yīng)先取空白樣品，用棉簽在待擦拭部位擦拭10 cm×10 cm面積的范圍，擦拭完成后將棉簽放入小瓶中密封，做好標(biāo)識，送QC檢測。

（2）每個操作單位完成后取棉簽擦拭樣，在手套箱的玻璃外罩、金屬外罩、手套外壁、進(jìn)料口外壁及出料口外壁5個位置擦拭取樣，取樣完成后做好標(biāo)識同空白樣品一同送QC檢測；

（3）取樣時應(yīng)戴手套進(jìn)行，取不同位置的樣品時應(yīng)更換手套，以防止手套上的污染物影響測試結(jié)果；

（4）空白樣取樣的位置應(yīng)和實際取樣位置相同。

3.3個人取樣

（1）將特定的空氣取樣器固定在操作人員的腰部，取樣頭離取樣人員嘴部或鼻子約20 cm，以模擬真實操作過程中操作人員可能吸入的物料量；

（2）操作開始后打開取樣器泵開關(guān)進(jìn)行測試，設(shè)置流量為2 L/min，記錄取樣時間并將濾紙取樣送QC進(jìn)行檢驗；

（3）空氣顆粒濃度可用以下公式計算：

濃度= 過濾器顆粒重量（μg）×1 000（L/m3）/[測試時間（min）×取樣泵速度（L / min）]

（4）計算每個濾紙測得的空氣濃度和可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。

4　總結(jié)

本文以手套箱為例對密閉設(shè)備在密封能力測試過程中的取樣位置以及取樣方式進(jìn)行了介紹。高活性藥品生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行具體測試過程中應(yīng)結(jié)合密閉設(shè)備的種類、型號、廠家、用途等情況，對設(shè)備可能出現(xiàn)物料泄漏的位置進(jìn)行風(fēng)險評估，并在后期的測試執(zhí)行中進(jìn)行實際測試，以證明設(shè)備的密封能力是否符合要求，保證藥品質(zhì)量，保護(hù)環(huán)境及操作人員。

參考文獻(xiàn)

[1] 何國強(qiáng). 歐盟GMP / GDP法規(guī)匯編（中英文對照版）[M]. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社.2014：755-761.

[2] ISPE：Particulate Containment Performance of Pharmaceutical Equipment（第二版）[S].

Study of Seal Performance Measurement for Containing Equipment for High Active Drugs

Zhi Xiaori, Liu Yaning
（Austar Pharmaceutical Equipment （Shijiazhuang） Ltd, Shijiazhuang 050011）

Abstract:Recently, both the varieties and yields of high potent drugs are increasing. Containment equipment plays more and more important role in the production of high potent drugs. But the problems appeared in the process of adjusting and checking equipment also become prominent. In this article, the issue of testing the containment performance of containment equipment, which is encountered commonly by pharmaceutical enterprises, was discussed, so that the recognition of author in this issue can be shared with relative engineers.

Keywords:high potent drug; containment; containment performance

作者簡介：智曉日（1986—），男，研究員。主要從事制藥行業(yè)驗證技術(shù)及法規(guī)研究。

收稿日期：2015-04-08

中圖分類號：TQ 051.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：2095-817X（2015）06-0031-000