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    細(xì)胞治療:左攻癌癥,右克慢病

    2019-01-07 09:04孫愛民
    財(cái)經(jīng) 2019年29期
    關(guān)鍵詞:臨床試驗(yàn)干細(xì)胞療法

    孫愛民

    “未來所有癌癥都能被Car-T療法治愈?!?019年11月初,有“細(xì)胞療法教父”之稱的美國癌癥免疫學(xué)家Carl June在北京說的這句話,給中國數(shù)百家做Car-T的公司、團(tuán)隊(duì)打了一針強(qiáng)心劑。

    細(xì)胞療法Car-T,過去幾年在治療實(shí)體腫瘤方面幾乎全軍覆沒,可全球目前還是有882項(xiàng)Car-T相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在開展。其中美國、中國最熱衷,美國有341項(xiàng),中國有293項(xiàng)。

    Car-T療法還有一個(gè)“難兄難弟”——同樣聲名遠(yuǎn)播的干細(xì)胞治療。兩者都是將人體細(xì)胞進(jìn)行改造后,重新輸回人體,以達(dá)到特殊的治療效果。

    全球有13種干細(xì)胞治療藥物獲批上市,絕大多數(shù)都僅限于首次獲批的國家與地區(qū)。中國還未有干細(xì)胞藥品獲批上市。

    盡管商業(yè)化前景看似暗淡,想要逆風(fēng)而起的心絕不甘愿被低估,在研發(fā)者、資本的合力下,這對(duì)“兄弟”都走出了商業(yè)化的第一步。

    國際咨詢公司Technavio發(fā)布的報(bào)告顯示,在2017年至2021年,全球細(xì)胞治療市場(chǎng)預(yù)計(jì)以23.27%的復(fù)合年增長率增長。未來,誰能走得更遠(yuǎn)?

    “活”的藥物,各有難題

    盡管治療部分白血病、淋巴瘤效果卓著,但面對(duì)肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌等這些死亡率高發(fā)的實(shí)體腫瘤時(shí),Car-T仍然束手無策。

    Car-T療法,提取人體免疫T細(xì)胞進(jìn)行改造,使其能識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原后,輸回給病人,激活人體自身的免疫系統(tǒng),來殺死癌細(xì)胞。這好比給T細(xì)胞裝上GPS導(dǎo)航系統(tǒng),然后精準(zhǔn)識(shí)別、擊殺癌細(xì)胞。

    13歲的美國女孩Emily,是全球第一個(gè)被Car-T治愈的患者。2012年,年僅6歲的Emily,因急性淋巴性白血病命懸一線,于是她加入了一個(gè)Car-T的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。

    這款Car-T藥物,將Emily體內(nèi)癌細(xì)胞清除干凈。病情好轉(zhuǎn)后,Emily每年拍一張照片慶祝自己的新生。2017年7月,美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)腫瘤藥物專家咨詢委員會(huì)投票表決,以10:0壓倒式批準(zhǔn)該藥上市。這是全球第一款獲批上市的Car-T藥物。

    壞消息也不少。2016年,另一款Car-T臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)3例腦水腫引發(fā)患者死亡,當(dāng)年7月份,這項(xiàng)臨床試驗(yàn)被FDA叫停。

    腦水腫是Car-T療法的副作用之一,是治療過程中釋放出的大量細(xì)胞因子導(dǎo)致的。在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí),該療法對(duì)正常人體細(xì)胞帶來細(xì)胞因子風(fēng)暴。這個(gè)副作用曾經(jīng)讓不少早期的Car-T項(xiàng)目受阻。

    即便如此,也無法阻止開發(fā)者的雄心。拓寬Car-T在實(shí)體瘤方面的應(yīng)用,是進(jìn)一步商業(yè)化的重心。實(shí)體腫瘤,如肺癌、肝癌等,是全球致死率最高的幾個(gè)癌癥,全球每年大約有60萬患者死于肝癌,死亡率居惡性腫瘤死亡率第二位,發(fā)病率在逐年升高。

    攻克肝癌是許多公司的目標(biāo)。一家名為優(yōu)瑞科生物技術(shù)公司(下稱“優(yōu)瑞科”)的美國公司,將抗體技術(shù)與Car-T細(xì)胞技術(shù)結(jié)合起來,利用特殊的技術(shù)平臺(tái),制備出AFP-CAR-T細(xì)胞,可以識(shí)別肝癌細(xì)胞攜帶的甲胎蛋白。

    這一研究成果已于2019年4月在美國啟動(dòng)臨床試驗(yàn),并與西安交大第一附屬醫(yī)院開始在中國的臨床研究?!澳壳暗氖畮桌颊甙踩?,沒有細(xì)胞因子風(fēng)暴與毒性反應(yīng)?!眱?yōu)瑞科創(chuàng)始人、CEO劉誠接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)說。全球50%-55%的肝癌患者在中國。

    Car-T治療實(shí)體瘤,還有三大核心問題未得到解決:一是找到針對(duì)實(shí)體瘤的專性靶點(diǎn),讓改造后的T細(xì)胞浸潤到腫瘤細(xì)胞;二是突破腫瘤細(xì)胞的免疫抑制微環(huán)境;三是讓T細(xì)胞避免疲態(tài)。“目前我們只是解決了第一個(gè)問題?!眲⒄\對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者說。

    這幾年的挫折,讓研究者越發(fā)謹(jǐn)慎。在2017年美國批準(zhǔn)Kymriah和Yescarta這兩款治療血液腫瘤的Car-T藥物后,再無新品上市,這兩款產(chǎn)品兩年賣出約4億美元。

    這兩款藥的銷售表現(xiàn)與其獲得的美譽(yù),有不小的差距。2019年上半年,Kymriah和Yescarta分別取得了0.28億和1.06億美元的銷售額。除了獲批適應(yīng)癥狹窄、對(duì)應(yīng)的患者數(shù)量有限外,高達(dá)30多萬、40多萬美元的價(jià)格也是銷售量有限的原因之一。

    中國的Car-T研究盡管還顆粒無收,在同行好消息的振奮下,研發(fā)公司仍熱情地持續(xù)投入。藥監(jiān)部門的數(shù)據(jù)顯示,目前國內(nèi)共有16個(gè)Car-T項(xiàng)目拿到臨床批件。

    為分擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)、各自發(fā)揮研發(fā)與市場(chǎng)開拓的優(yōu)勢(shì),合資也是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。吉利德成為復(fù)星凱特的大股東之一,諾華與西比曼生物科技集團(tuán)合作,巨諾與藥明康德合作創(chuàng)建藥明巨諾公司;擁有傳奇生物的金斯瑞,則與西安楊森共同開發(fā)Car-T。

    能“看透”作用機(jī)理、易受控制,這是Car-T療法火起來的主要原因。而這,恰恰是干細(xì)胞治療眼下的最大瓶頸:干細(xì)胞治療看起來在一些疾病治療中有效果,但難以提供更多明確性的科學(xué)證據(jù),且其分化能力也難受控制。

    換句話說,Car-T療法是如何治療癌癥的,研究者看得一清二楚;可擁有萬能分化能力的干細(xì)胞,讓科學(xué)家難以猜透。

    干細(xì)胞可以分化多種細(xì)胞的能力,讓人們看到了治療十幾種慢性疾病的希望??蛇@種強(qiáng)大的分化能力,也極易產(chǎn)生伴生的副作用,這也讓研究者慎而用之。

    “研究顯示,胚胎干細(xì)胞可以治療腦部神經(jīng)的退行性疾病,但研究者同時(shí)在大腦中找出了畸胎瘤。”博雅控股集團(tuán)董事長許曉椿接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)表示,干細(xì)胞技術(shù)必須在特殊情況下,用特殊方法,來治療特殊的疾病,“隨意用干細(xì)胞,可能會(huì)帶來醫(yī)學(xué)災(zāi)難”。

    在爭議中,干細(xì)胞療法逐漸向臨床應(yīng)用靠近。2018年6月至今,國家藥監(jiān)局藥審中心共受理了9款干細(xì)胞新藥申請(qǐng),其中至少3款干細(xì)胞新藥臨床試驗(yàn)獲得臨床默示許可。截至2019年6月,國內(nèi)共有51個(gè)干細(xì)胞治療的備案項(xiàng)目,涉及急性心梗、小兒腦性癱瘓、卵巢早衰等20余種疾病。

    相信隨著臨床應(yīng)對(duì)水平的提升,那些惱人的副作用終將可以妥善處理。畢竟,從提出理論到進(jìn)入臨床醫(yī)用,這對(duì)“難兄難弟”分別只用了30年與50年的時(shí)間。

    手工組裝“波音747”

    干細(xì)胞與Car-T,誰能走的更遠(yuǎn)、最先實(shí)現(xiàn)大批商業(yè)化?

    至少目前,二者還處于齊頭并進(jìn)的階段:關(guān)注度更高的Car-T,由于涉及到癌癥,看起來更“火爆”;而干細(xì)胞療法涉及到的疾病種類更多,很多都是慢性疾病,雖然緊迫性不夠,可仍然廣受關(guān)注。

    未來走得多遠(yuǎn),仍然取決于相關(guān)研究的進(jìn)展,尤其是制備工藝的進(jìn)步。

    不同于使用了100多年的化學(xué)藥物, Car-T與干細(xì)胞療法使用的“武器”都是活體細(xì)胞,因而,產(chǎn)品的個(gè)體差異化不可避免。

    “不同的原料細(xì)胞、不同的工藝,做出來的細(xì)胞是完全不一樣的?!痹?jīng)擔(dān)任過FDA細(xì)胞治療審評(píng)負(fù)責(zé)人的陳長汀告訴《財(cái)經(jīng)》記者,如何保證工藝、產(chǎn)品質(zhì)量的連續(xù)性,“這是未來商業(yè)化時(shí),讓研發(fā)公司們最頭疼的地方”。

    在傳統(tǒng)化學(xué)藥物的開發(fā)中,毒理、療效始終是焦點(diǎn)。對(duì)于細(xì)胞藥物,制造工藝才是瓶頸。許曉椿打了一個(gè)比方:如果將第一代藥物、小分子藥的分子大小比作筆尖,第二代藥物抗體藥物的大小就如乒乓球;同等比例下,作為第三代藥物,Car-T大小如一架波音747,“研發(fā)、生產(chǎn)的難度成倍加大,對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行改造的難度,跟手工組裝波音747差不多”。

    對(duì)于大多投入研發(fā)細(xì)胞治療只有幾年、十幾年的公司來說,將組裝波音747的技術(shù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化、做到產(chǎn)品間無差異,更是難上加難。

    手工制造“波音747”,這就是目前中國企業(yè)的狀態(tài)。許曉椿分析,手工制備細(xì)胞制品雖然成本低,但產(chǎn)品的差異性更大、不穩(wěn)定,諸多開罐操作帶來的污染,也容易不符合GMP要求。即便有產(chǎn)品出來,也很難在美國上市。與國內(nèi)大多數(shù)是手工制備相比,美國正集合上百家機(jī)構(gòu)推動(dòng)制造工藝的標(biāo)準(zhǔn)化。

    細(xì)胞產(chǎn)品的特性,給臨床試驗(yàn)與未來的技術(shù)推廣帶來的難度也高于傳統(tǒng)化學(xué)藥物。如在臨床試驗(yàn)中,研究者需要弄清楚打進(jìn)人體數(shù)百萬細(xì)胞中有多少是有效的?;幍襟w內(nèi),可以看到整個(gè)代謝過程,但細(xì)胞打進(jìn)人體后,難尋蹤跡。

    這些困難,都擋不住研發(fā)企業(yè)的前仆后繼。2012年,韓國食品藥品安全部(MFDS)批準(zhǔn)上市了全球第一個(gè)異體干細(xì)胞藥物——Cartistem,是用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎,原料來自于嬰兒臍帶血,從臍帶血中分離出干細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)培養(yǎng),培養(yǎng)后注入關(guān)節(jié)腔內(nèi),干細(xì)胞會(huì)在關(guān)節(jié)腔內(nèi)分化成關(guān)節(jié)軟骨,修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷、治療骨性關(guān)節(jié)炎。

    Cartistem在2019年上半年售出670萬美元,這一收入,占擁有者M(jìn)edipost公司前六個(gè)月總銷售額的34.4%。該公司官網(wǎng)顯示,另外兩款分別治療早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良和阿爾茲海默病的干細(xì)胞藥物,也已啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。

    折戟在干細(xì)胞治療上的公司,也不在少數(shù)。畢竟,這是一個(gè)技術(shù)與療效決定生死的行業(yè)。

    2015年4月17日,美國Athersys公司宣布一項(xiàng)干細(xì)胞療法的II期臨床試驗(yàn)失敗。消息一發(fā)布,眾多投資者對(duì)Athersys的信心大減,公司股價(jià)隨之暴跌50%以上。

    這項(xiàng)名為MultiStem的干細(xì)胞療法,用于治療急性中風(fēng)。此前,該公司宣告治療腸炎的藥物臨床失敗;因此,MultiStem被視為公司翻身的機(jī)會(huì)。可II期臨床的失敗,不僅讓Athersys錯(cuò)失了證明自己的機(jī)會(huì),也波及到一家名為Chugai的日本公司。此前,Chugai與Athersys達(dá)成協(xié)議,以1000萬美元的預(yù)付款獲得試驗(yàn)MultiStem在日本的所有權(quán),雙方約定了近2億美元的相關(guān)里程碑獎(jiǎng)金。

    不過,盡管MultiStem曾給Athersys股價(jià)帶來毀滅性打擊,后者并未放棄開發(fā)。Athersys官網(wǎng)顯示,MultiStem目前主攻缺血性中風(fēng),正在日本、北美與歐洲進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

    全球追求技術(shù)升級(jí)的腳步從未停止。陳長汀告訴《財(cái)經(jīng)》記者,法國、美國的研究團(tuán)隊(duì),正在做異體免疫細(xì)胞,即從其他健康人體中取免疫細(xì)胞,進(jìn)行加工、擴(kuò)增后,輸入患者體內(nèi);新一代基因測(cè)序技術(shù)與CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù),也將在細(xì)胞療法中得到應(yīng)用。

    盡管商業(yè)化前景未卜,劉誠仍致力于細(xì)胞治療攻克實(shí)體癌癥的嘗試。他將細(xì)胞治療比作智能手機(jī),“改進(jìn)空間無限大,你可以加載無數(shù)個(gè)應(yīng)用程序”。拋開資本、上市、盈利不談,這正是科學(xué)與技術(shù),對(duì)未知、人類健康無限可能的探索。

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