乳腺癌易感基因1與β-微管蛋白Ⅲ在晚期非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其與鉑類療效的關(guān)系

黃若安

(海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心，北京 100048)

?

·臨床研究·

乳腺癌易感基因1與β-微管蛋白Ⅲ在晚期非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其與鉑類療效的關(guān)系

黃若安

(海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心，北京 100048)

目的 探討人類乳腺癌易感基因(BRCA1)與β-微管蛋白Ⅲ(TUBB3)在晚期非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)，以及兩種指標(biāo)與鉑類藥物治療效果的相關(guān)性。方法 選取海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心2012年1月至2014年1月收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者72例，采用免疫組化法檢測(cè)所有患者的TUBB3與BRCA1水平，并給予鉑類藥物開展化療治療，觀察兩種檢驗(yàn)指標(biāo)與臨床治療效果的相關(guān)性。結(jié)果 TUBB3高表達(dá)者34例，占47.2%，BRCA1高表達(dá)者25例，占34.7%。TUBB3不同表達(dá)水平的患者治療有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，BRCA1低表達(dá)患者的治療有效率(68.1%)高于高表達(dá)患者(28.0%)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 給予晚期非小細(xì)胞肺癌患者鉑類化療，其治療效果與TUBB3的表達(dá)無明顯關(guān)聯(lián)，但與BRCA1的表達(dá)存在相關(guān)性。

晚期非小細(xì)胞肺癌； 鉑類； 乳腺癌易感基因1； β-微管蛋白Ⅲ

肺癌是全球范圍內(nèi)的多發(fā)惡性腫瘤之一，也是引發(fā)患者死亡的最主要原因之一[1]。非小細(xì)胞肺癌是該疾病最為常見的類型，其發(fā)病人數(shù)約占全部肺癌患者的80%以上[2-4]。由于該病缺乏明顯的早期表現(xiàn)，且病程進(jìn)展十分迅速，多數(shù)患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)便已進(jìn)入中晚期，因此喪失了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，多以化療作為首選方案[5]。鉑類化療自20世紀(jì)90年代出現(xiàn)以來便受到臨床醫(yī)師的廣泛認(rèn)可，但由于耐藥性的原因，其治療效果仍存在較多的爭(zhēng)議[6]。大量學(xué)者表示，紫杉類耐藥與β-微管蛋白Ⅲ(TUBB3)的表達(dá)存在關(guān)聯(lián)[7]；此外，部分學(xué)者也表示，鉑類的耐藥狀況與人類乳腺癌易感基因1(BRCA1)的表達(dá)存在相關(guān)性。為進(jìn)一步改善臨床治療效果，本研究對(duì)采用鉑類化療的72例晚期非小細(xì)胞肺癌患者開展了BRCA1與TUBB3的臨床檢測(cè)，并將治療效果與指標(biāo)表達(dá)情況進(jìn)行比較。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2014年1月本院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者72例，其中男51例，女21例；年齡40～78歲，平均(62.8±11.2)歲；鱗癌37例，腺癌35例；根據(jù)肺癌TNM分期，其中ⅢB期34例，Ⅳ期38例。所有患者均經(jīng)病理活檢確診。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均采用化療方式開展臨床治療，選用培美曲塞(500 mg/m2，d1)聯(lián)合奈達(dá)鉑(75 mg/m2，d1)，或吉西他濱(1 250 mg/m2，d1、d8)聯(lián)合奈達(dá)鉑(75 mg/m2，d1)。每個(gè)治療周期包含21 d，持續(xù)治療6個(gè)周期。針對(duì)選用培美曲塞的患者在化療前后均給予地塞米松藥物，以避免嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.2.2 檢測(cè)方法 采用福州邁新生物技術(shù)公司提供的BRCA1與TUBB3單克隆抗體。首先將收集的標(biāo)本進(jìn)行切片處理，厚度為5 μm，切片后給予2 h烘烤完成標(biāo)本制作。應(yīng)用免疫組化法，常規(guī)開展水化、脫蠟、修復(fù)、一抗等措施，經(jīng)30 min低溫烘烤后保存于4 ℃環(huán)境中。培育一晚后再行二抗、顯色、封片等措施，最后應(yīng)用顯微鏡觀察TUBB3與BRCA1的表達(dá)。

1.2.3 標(biāo)準(zhǔn)判定 (1)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]：采用實(shí)體瘤相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)本組患者開展療效評(píng)定。①完全緩解，即治療后影像學(xué)檢查表現(xiàn)為病灶完全消失1個(gè)月以上；②部分緩解，即治療后檢查提示病灶組織體積縮小低于或等于50%，且持續(xù)表現(xiàn)時(shí)間在1個(gè)月以上；③穩(wěn)定，即治療后病灶組織體積縮小小于50%或增大；④進(jìn)展，即治療后病灶組織體積增大25%以上或存在新發(fā)病灶。治療有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/患者總例數(shù)×100%。(2)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：BRCA1檢測(cè)中如標(biāo)本細(xì)胞核中存在明顯的棕黃色顆粒即為陽(yáng)性；TUBB3檢測(cè)中如標(biāo)本細(xì)胞質(zhì)中存在明顯的棕黃色沉著即為陽(yáng)性。表達(dá)情況的判定以標(biāo)本的陽(yáng)性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)與陽(yáng)性染色強(qiáng)度為標(biāo)準(zhǔn)，其中陽(yáng)性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)中0分表示陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比在10%以下，1分表示百分比為10%～25%，2分表示百分比為26%～50%，3分表示百分比在50%以上；而陽(yáng)性染色強(qiáng)度中0分表示標(biāo)本無著色，1分表示淡黃色，2分表示黃色，3分表示棕黃色。以兩種標(biāo)準(zhǔn)積分情況相加來判定表達(dá)狀況，高表達(dá)者大于或等于4分，低表達(dá)者小于或等于3分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩指標(biāo)不同表達(dá)水平患者一般臨床資料比較 72例患者，TUBB3高表達(dá)者34例，占47.2%；BRCA1高表達(dá)者25例，占比34.7%。TUBB3及BRCA1的高表達(dá)與低表達(dá)組性別、年齡、腫瘤類型及TNM分期等一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩指標(biāo)不同表達(dá)水平患者一般臨床資料比較[n(%)]

表2 兩指標(biāo)不同表達(dá)水平患者的療效比較[n(%)]

注：與同組高表達(dá)患者比較，aP<0.05。

2.2 兩指標(biāo)不同表達(dá)水平患者的療效比較 不同TUBB3表達(dá)水平的患者治療有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；BRCA1低表達(dá)患者的治療有效率高于高表達(dá)患者，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

3 討 論

鉑類化療是當(dāng)前治療非小細(xì)胞肺癌的首選方式，該類化療藥物能夠有效地作用于病變DNA并對(duì)其正常復(fù)制產(chǎn)生抑制效果，進(jìn)而改善惡性腫瘤患者的疾病程度[9-11]。相關(guān)臨床研究顯示，BRCA1基因存在一定程度的抑癌作用，主要通過DNA修復(fù)來發(fā)揮效果[12]。有學(xué)者研究表明，BRCA1低表達(dá)患者鉑類化療后的療效優(yōu)于高表達(dá)患者，進(jìn)而提出BRCA1的表達(dá)狀況與化療效果密切相關(guān)[13]。另外，TUBB3與紫杉類化療效果的相關(guān)性研究較多，部分學(xué)者認(rèn)為該基因能夠提高抗微管類藥物的敏感程度，進(jìn)而表示該指標(biāo)的表達(dá)與鉑類耐藥性存在一定的關(guān)聯(lián)[14-16]。

本研究針對(duì)72例晚期非小細(xì)胞肺癌患者實(shí)施了鉑類化療方案，并分別開展TUBB3與BRCA1基因的相關(guān)檢測(cè)。結(jié)果顯示，經(jīng)鉑類化療后TUBB3高表達(dá)患者的治療有效率為52.9%，低表達(dá)患者為50.0%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而鉑類化療后BRCA1高表達(dá)患者的治療有效率為28.0%，低表達(dá)患者的有效率為68.1%，前者低于后者，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明TUBB3表達(dá)與鉑類化療效果并不存在明顯的相關(guān)性，在該類化療藥物治療下TUBB3的檢測(cè)對(duì)預(yù)后不具有預(yù)測(cè)價(jià)值；而BRCA1的表達(dá)與鉑類化療效果相關(guān)，低表達(dá)患者的療效更好。綜合療效觀察可明確判定以鉑類化療藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌，患者TUBB3的不同表達(dá)水平并不會(huì)明顯影響其臨床療效，但BRCA1與患者鉑類化療療效存在密切的相關(guān)性，針對(duì)BRCA1低表達(dá)患者宜采用該種化療方案，以提高預(yù)后效果。

綜上所述，采用鉑類化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌時(shí)，其治療效果與TUBB3的表達(dá)無明顯關(guān)系，但與BRCA1的表達(dá)存在相關(guān)性，可指導(dǎo)臨床醫(yī)師針對(duì)BRCA1低表達(dá)患者考慮鉑類化療，以提高治療效果。

[1]房麗，王玲玲，汪紅陽(yáng)，等．百合固金湯聯(lián)合同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察[J]．陜西中醫(yī)，2014，35(4)：467-469．

[2]馬璀璨．非小細(xì)胞肺癌術(shù)后CEA、CYFRA21-1和TNF聯(lián)合檢測(cè)的臨床意義[J]．牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，27(3)：28-30．

[3]徐世明，劉燕．晚期非小細(xì)胞肺癌NP方案同步放化療療效觀察[J]．醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)與臨床，2012，23(2)：9-10．

[4]崔娣，胡曉冬，夏清青．中藥聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效及對(duì)患者生存期的影響[J]．環(huán)球中醫(yī)藥，2014，7(3)：219-222．

[5]解明然，徐世斌，梅新宇，等．淋巴結(jié)清掃數(shù)目對(duì)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響[J]．中國(guó)腫瘤臨床，2014，41(7)：439-443．

[6]Kang S，Sun HY，Zhou RM，et al．DNA repair gene associated with clinical outcome of epithelial ovarian cancer treated with platinum-based chemotherapy[J]．Asian Pac J Cancer Prey，2013，14(2)：941-946．

[7]Zhang HL，Ruan L，Zheng LM，et al．Association between class Ⅲβ-tubulin expression and response to paclitaxel/vinorebine-based chemotherapy for non-small cell lung cancer:a meta-analysis[J]．Lung Cancer，2012，77(1)：9-15．

[8]尹梅，賴寒，羅朝朗，等．吉西他濱單藥治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J]．腫瘤藥學(xué)，2014，4(3)：197-200．

[9]孫洪禹．培美曲塞二鈉聯(lián)合鉑類二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察[J]．內(nèi)蒙古民族大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2013，20(6)：710-711．

[10]劉瓊，黃昌杰，黃文鋒，等．晚期非小細(xì)胞肺癌組織中LRP表達(dá)與鉑類耐藥性及預(yù)后的相關(guān)性研究[J]．中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)，2014，7(1)：1-4．

[11]賈艷妹．紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌的效果觀察[J]．中國(guó)醫(yī)藥指南，2014，12(4)：137-138．

[12]張莉，劉婷，張建清．多項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物的檢測(cè)與晚期非小細(xì)胞肺癌化療及預(yù)后的關(guān)系[J]．中華腫瘤雜志，2011，33(3)：212-216．

[13]單利，韓志剛，劉莉，等．晚期非小細(xì)胞肺癌ERCC1和BRCA1的表達(dá)及與順鉑耐藥性的臨床研究[J]．腫瘤，2009，29(6)：571-574．

[14]Kaira K，Takahashi T，Murakami H，et al．The role of βⅢ-tubulin in non-small cell lung cancer patients treated by taxane-based chemotherapy[J]．Int J Clin Oncol，2013，18(3)：371-379．

[15]崔海靖，竇珊珊，張秀霞，等．TUBB3mRNA表達(dá)對(duì)紫杉醇化療晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效的影響[J]．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，13(25)：4881-4884．

[16]劉海濤，陳余清，李殿明，等．RRM1、β-Tubb3、ERCC1表達(dá)在Ⅲb/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化治療中的研究[J]．蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，38(12)：1541-1544．

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.05.042

A

1672-9455(2015)05-0680-02

2014-11-10

2014-12-15)