七味白術(shù)散治療小兒脾虛泄瀉臨床研究Meta分析*

王 倩,孫遠(yuǎn)嶺,李繼君

1上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 200127;2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心

小兒泄瀉相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的小兒腹瀉病，為多種病原、多種因素引起的以大便次數(shù)增多和大便性狀改變?yōu)樘攸c的一組疾病，對兒童健康的威脅較大，是兒科常見病、多發(fā)病、難治病，被列為世界性公共衛(wèi)生問題。腹瀉病一年四季均可發(fā)病，尤以夏秋兩季多發(fā)，年齡多在5歲以下，其中1歲以內(nèi)發(fā)病占半數(shù)。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計，全世界每年近400萬嬰兒死于腹瀉[1]，是嬰幼兒死亡的主因之一。因此世界衛(wèi)生組織(W H O)將腹瀉病的防治列為全球性戰(zhàn)略，在發(fā)展中國家，造成5歲以下兒童死亡原因中，腹瀉居第2位(15%)，僅次于急性上呼吸道感染(18%)[2-4]。中醫(yī)中藥在治療小兒泄瀉方面，歷史悠久，療效肯定，副作用小，顯示出了中醫(yī)特色。本研究擬運用E B M系統(tǒng)評價方法對七味白術(shù)散主方治療小兒脾虛泄瀉的隨機(jī)對照研究進(jìn)行Meta分析，評價其臨床有效性及安全性，以期為臨床實踐提供真實、有效的科學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 所有有關(guān)七味白術(shù)散（不分劑型）治療小兒脾虛泄瀉的隨機(jī)對照試驗R C T和臨床對照試驗C C T，無論是否采用盲法都將被納入。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 無對照、歷史性對照實驗，動物實驗、綜述、經(jīng)驗介紹、個案、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，非七味白術(shù)散治療小兒泄瀉的文獻(xiàn)及其他外治法如針灸、推拿、耳穴等治療的文獻(xiàn)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)臨床診斷為非細(xì)菌性腹瀉，診斷依據(jù)參照中華人民共和國衛(wèi)生部頒發(fā)的《中國腹瀉病診斷治療方案》：大便性狀有改變，呈稀便、水樣便；大便次數(shù)比平時增多；病程在2周以內(nèi)；除外細(xì)菌感染性腹瀉病。同時符合2008版韓新明主編《中醫(yī)兒科學(xué)》中脾虛瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)：大便稀溏，色淡不臭，夾有不消化食物，多于食后作瀉，時輕時重，食欲不振，面色萎黃，形體消瘦，舌淡苔白，脈緩弱或指紋淡。

1.4 干預(yù)措施 治療組以七味白術(shù)散為主方治療，無論是否加用西醫(yī)常規(guī)治療；對照組單獨使用西藥常規(guī)治療，包括補(bǔ)液、保護(hù)胃腸道黏膜、糾酸、抗感染等。

1.5 結(jié)局指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為每日大便次數(shù)、量、性狀；大便常規(guī)檢查：大便中紅細(xì)胞、白細(xì)胞或膿細(xì)胞數(shù)量，有無不消化食物纖維、脂肪滴等。次要觀察指標(biāo)為全身伴隨癥狀如飲食、口渴、腹脹程度、面色、精神、舌脈象（3歲以下患兒察指紋）等。

臨床療效評價指標(biāo)分為顯效、有效和無效3級，分級方法參照1998年中國腹瀉病治療診斷方案中關(guān)于腹瀉病的標(biāo)準(zhǔn)，即觀察治療后72 h糞便性狀及次數(shù)恢復(fù)情況，全身癥狀有無改善或惡化，并將顯效和有效二組合并，分為有效和無效兩類。

1.6 文獻(xiàn)檢索 利用計算機(jī)檢索Cochrane圖書館、MEDLINE文獻(xiàn)庫、CNKI、VIP、CBM，查找七味白術(shù)散治療小兒脾虛泄瀉的隨機(jī)對照試驗，檢索時限從1998年1月—2014年10月。采用主題詞、關(guān)鍵詞及作者相結(jié)合的檢索方法進(jìn)行檢索。檢索式：① 七味白術(shù)散O R加味七味白術(shù)散；② 小兒O R嬰幼兒O R兒童；③ 脾虛泄瀉O R脾虛腹瀉；④①A N D(②A N D③)

1.7 資料提取 由兩名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)，用事先制定好的資料提取表提取信息，內(nèi)容主要包括文題、出處、作者情況、試驗設(shè)計、研究對象、研究方法、干預(yù)措施、判效指標(biāo)、統(tǒng)計分析、結(jié)論推導(dǎo)等。兩名研究者交叉核對納入文獻(xiàn)的提取結(jié)果，如遇分歧討論解決。

1.8 文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 對納入資料按改良Jadad量表進(jìn)行評分，包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、隨訪的完成情況。其中1～3分者為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分者為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 4.2軟件，計數(shù)資料采用比值比（O R）表示，并報告95%C I，各納入結(jié)果間異質(zhì)性采用χ2檢驗，若無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型；若有異質(zhì)性（P＜0.10，I2＞50%），則分析原因，有臨床異質(zhì)性則進(jìn)行亞組分析，若僅存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 通過數(shù)據(jù)庫檢索共檢索出中文相關(guān)文獻(xiàn)210篇，閱讀題目及摘要進(jìn)行初篩后剩余87篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)9篇，二次篩選后剩余21篇，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)6篇，最終納入文獻(xiàn)共15篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的15個R C T均為單中心研究，研究地點均在中國。15篇文獻(xiàn)合計患兒人數(shù)為1820例，其中2篇文獻(xiàn)未提到男女性別比例；1篇納入文獻(xiàn)未注明具體年齡特征，其余文獻(xiàn)均注明有平均年齡與標(biāo)準(zhǔn)差，且平均年齡兩組間無顯著性差異，具有可比性；15篇納入的文獻(xiàn)中有4篇文獻(xiàn)未注明納入患兒的平均病程，其余11篇文獻(xiàn)均注明平均病程，且兩組間平均病程間無顯著性差異；除2篇文獻(xiàn)治療時間不明確外，其余均注明具體治療時間，其中7篇文獻(xiàn)的治療時間超過3天，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 納入15篇文獻(xiàn)中有3篇按隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，其余文獻(xiàn)僅描述隨機(jī)，但并未說明具體方法；沒有R C T s描述是否隱藏了隨機(jī)分配的方案；沒有研究采用了盲法；沒有研究描述隨訪情況。改良Jadad量表評分，3篇文獻(xiàn)為2分，其余12篇均為1分，綜合評價，認(rèn)為所納入文獻(xiàn)均為低質(zhì)量文獻(xiàn)見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

2.4 單用七味白術(shù)散治療小兒脾虛泄瀉的Meta-分析 共納入8篇符合要求文獻(xiàn)，治療有效人數(shù)治療組和對照組分別為681/721，384/499。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05，I2=30.2%），均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [O R=4.79，95%C I（3.25，7.04）]，結(jié)果表明單用七味白術(shù)散治療小兒脾虛泄瀉與單純西藥治療相比可提高臨床總有效率，七味白術(shù)散的治療效果優(yōu)于西藥常規(guī)治療，見圖1。

圖1 單用七味白術(shù)散治療小兒脾虛泄瀉的Meta-分析結(jié)果

2.5 以七味白術(shù)散合并西醫(yī)常規(guī)治療小兒脾虛泄瀉的Meta-分析 共納入7篇符合要求文獻(xiàn)，治療有效人數(shù)治療組和對照組分別為290/305，220/295。各研究間結(jié)果顯示，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[O R=6.67,95%C I（3.72,11.95）]，表明以七味白術(shù)散合并西醫(yī)常規(guī)治療小兒脾虛泄瀉與單純西藥治療相比，可提高臨床總有效率，以七味白術(shù)散合并西醫(yī)常規(guī)治療效果優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療，見圖2。

圖2 以七味白術(shù)散合并西醫(yī)常規(guī)治療小兒脾虛泄瀉的Meta-分析結(jié)果

2.6 發(fā)表偏倚評價 單用七味白術(shù)散治療小兒脾虛泄瀉的8項研究進(jìn)行漏斗圖分析。結(jié)果顯示其散點分布左右不對稱，提示存在發(fā)表編輯的可能性較大，見圖3。

圖3 漏斗圖

3 討論

小兒泄瀉之外因以濕邪最為重要，內(nèi)因之中以脾虛最為關(guān)鍵，小兒“脾常不足”“胃小且弱”，運化功能尚未健全，若后天調(diào)護(hù)失宜或久病遷延不愈，均可導(dǎo)致脾胃更加虛弱，不能正常受納腐熟水谷和運化精微，以致水反為濕，谷反為滯，濕滯內(nèi)停，清濁不分，混雜而下，而成泄瀉［20-29］。七味白術(shù)散為“兒科之圣”錢乙所創(chuàng)，主治“脾胃之虛，津液內(nèi)耗，嘔吐泄瀉頻作，煩渴多飲”，為治療小兒泄瀉的良方?；诖苏J(rèn)識，故對以七味白術(shù)散為主方治療小兒脾虛泄瀉R C T的臨床有效性進(jìn)行Meta分析。

本研究最終納入15項研究（包括1820例患兒）。Meta分析結(jié)果顯示，七味白術(shù)散治療小兒脾虛泄瀉，比常規(guī)西藥治療具有更高的臨床治愈率。但由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，質(zhì)量偏低，該結(jié)果仍應(yīng)謹(jǐn)慎看待。

本研究由于納入研究病例數(shù)較少，質(zhì)量偏低，目前尚不能得到完全可靠的陽性結(jié)論。納入研究的局限性包括：1）地區(qū)局限性。所有納入研究試驗地點均在中國，其他國家和地區(qū)的應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究；2）所有納入研究均未提及治療組和對照組之間的基線細(xì)節(jié)，僅籠統(tǒng)說明兩組具有一致性；3）臨床隨機(jī)對照試驗未能較好地遵循隨機(jī)、對照、盲法的原則；4）診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)缺乏統(tǒng)一、嚴(yán)格、客觀的指標(biāo)；5）對隨訪和不良反應(yīng)的觀察重視不夠，沒有研究描述退出/失訪情況，未行意向性分析；6）統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用欠規(guī)范。

建議今后相關(guān)的隨機(jī)對照試驗應(yīng)注意以下幾方面：1）納入研究應(yīng)依據(jù)國際最新指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一診斷與療效評價指標(biāo)，并明確中醫(yī)辨證分型，制定嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)；2）治療組與對照組的基線資料應(yīng)被完整描述；3）對患者的隨訪應(yīng)引起足夠重視，以便觀察不良反應(yīng)的發(fā)生情況；4）進(jìn)一步規(guī)范統(tǒng)計學(xué)方法的應(yīng)用。

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