培美曲塞和紫杉醇分別聯(lián)合奧沙利鉑用于非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化學(xué)治療療效比較＊

太 祥，陳滿(mǎn)軍，洪文娟，洪志鵬

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科，昆明650032）

目前，肺癌是影響人類(lèi)生存的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年升高，成為惡性腫瘤中發(fā)病率第2、病死率第1的惡性腫瘤［1］。手術(shù)治療Ⅰ～Ⅲa期肺癌已成為綜合治療的基石。然而，如何減輕手術(shù)后患者在化學(xué)治療中的不良反應(yīng)，提高患者對(duì)化學(xué)治療藥物的耐受性和生活質(zhì)量，最大限度地使患者受益已經(jīng)成為臨床醫(yī)師在診療活動(dòng)中必須考慮的問(wèn)題。本研究以2010年1月至2011年12月在本科治療的86例非小細(xì)胞肺癌（nonsmall－cell lung cancer，NSCLC）患者為研究對(duì)象，對(duì)接受培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑（培美曲塞聯(lián)合組）與接受紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑（紫杉醇聯(lián)合組）進(jìn)行回顧性分析，旨在為臨床醫(yī)師對(duì)腫瘤術(shù)后患者選擇個(gè)體化化學(xué)治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2010年1月至2011年12月在本科治療的NSCLC患者86例為回顧性研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）的肺癌診療指南診斷為原發(fā)性NSCLC；根據(jù)美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)（AJCC）關(guān)于NSCLC的TNM分期法，腫瘤分期為Ⅰ～Ⅲa期；無(wú)手術(shù)禁忌，均行肺癌根治術(shù)；術(shù)后的病理學(xué)診斷為NSCLC；治療前體力狀況（PS）評(píng)分0～2分；均有化學(xué)治療適應(yīng)證，無(wú)化學(xué)治療禁忌或不愿化學(xué)治療的患者；患者對(duì)化學(xué)治療方案知情同意并簽署化學(xué)治療知情同意書(shū)；治療期間沒(méi)有接受其他化學(xué)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或哺乳期婦女，未控制及無(wú)自知力的腦轉(zhuǎn)移者，合并不可控制的感染者，合并失代償?shù)男姆胃文I功能者，合并有未治愈的第2個(gè)原發(fā)腫瘤者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1．2 方法 符合標(biāo)準(zhǔn)的86例患者納入回顧性分析，其中，培美曲塞聯(lián)合組46例，紫杉醇聯(lián)合組40例。進(jìn)行電話(huà)隨訪(fǎng)末次隨訪(fǎng)時(shí)間截至2014年4月30日。定期復(fù)查（術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，2年后每6個(gè)月復(fù)查1次），復(fù)查內(nèi)容包括：復(fù)查胸部CT、血常規(guī)、肝功能等。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）制定的毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。所有患者均能耐受不良反應(yīng)至治療結(jié)束，無(wú)1例發(fā)生嚴(yán)重不良事件而死亡。兩組患者基本資料的比較見(jiàn)表1。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17．0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。采用Kaplan－Meire方法進(jìn)行生存分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)比較兩組患者治療后的不良反應(yīng)。經(jīng)單因素分析選出有意義的變量作為自變量，并采用Cox模型進(jìn)行預(yù)后的多因素分析。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 主要研究終點(diǎn) 本研究86例患者在研究期限內(nèi)存活30例（34．9%），其中，培美曲塞聯(lián)合組17例，紫杉醇聯(lián)合組13例。培美曲塞聯(lián)合組和紫杉醇聯(lián)合組中位總生存期（OS）分別為36．0個(gè)月和33．0個(gè)月，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．648，P＝0．421）。兩組患者OS生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖1。

2．2 次要研究終點(diǎn)

2．2．1 無(wú)進(jìn)展生存期（PFS） 培美曲塞聯(lián)合組中位PFS為15．0個(gè)月；紫杉醇聯(lián)合組中位PFS為15．0個(gè)月。組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．758，P＝0．384）。兩組患者的PFS生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖2。

2．2．2 不良反應(yīng)比較 86例患者化學(xué)治療期間不良反應(yīng)，按NCI 3．0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，Ⅲ度以上白細(xì)胞減少發(fā)生率培美曲塞聯(lián)合組為34．8%（16例），紫杉醇聯(lián)合組為60．0%（24例），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5．469，P＝0．019）；Ⅲ度谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高發(fā)生率培美曲塞聯(lián)合組為12．2%（5例），紫杉醇聯(lián)合組為35．0%（14例），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝7．238，P＝0．007）；Ⅲ度以上谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高發(fā)生率培美曲塞聯(lián)合組為13．0%（6例），紫杉醇聯(lián)合組為32．5%（13例），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4．706，P＝0．030）；神經(jīng)毒性發(fā)生率培美曲塞聯(lián)合組為28．2%（13例），紫杉醇聯(lián)合組為65．0%（26 例），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝11．652，P＝0．001）；Ⅲ度以上消化道反應(yīng)發(fā)生率培美曲塞聯(lián)合組為47．8%（22例），紫杉醇聯(lián)合組為57．5%（23例），組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．803，P＝0．370）。

表1 培美曲塞聯(lián)合組和紫杉醇聯(lián)合組手術(shù)后NSCLC患者基本資料特征比較［n（%）］

表2 培美曲塞聯(lián)合組和紫杉醇聯(lián)合組患者預(yù)后單因素分析

表3 影響患者預(yù)后的多因素分析

2．3 預(yù)后因素分析

2．3．1 單因素分析 培美曲塞聯(lián)合組患者中病理類(lèi)型、腫瘤分期、化學(xué)治療前PS評(píng)分等3個(gè)因素對(duì)患者預(yù)后有影響，見(jiàn)表2。

2．3．2 Cox多因素分析 培美曲塞聯(lián)合組患者中將病理類(lèi)型、腫瘤分期、化學(xué)治療前PS評(píng)分等因素納入Cox多因素分析，得出化學(xué)治療前PS評(píng)分、腫瘤分期是影響預(yù)后生存的獨(dú)立因素，見(jiàn)表3。

圖1 培美曲塞聯(lián)合組和紫杉醇聯(lián)合組OS生存曲線(xiàn)

圖2 培美曲塞聯(lián)合組和紫杉醇聯(lián)合組PFS生存曲線(xiàn)

3 討 論

肺癌是影響人類(lèi)生存的惡性腫瘤之一，目前，對(duì)NSCLCⅠ～Ⅲ期患者治療主要是以手術(shù)治療加輔助化學(xué)治療為主的綜合治療［2］。Ⅱ期患者手術(shù)后輔助化學(xué)治療的獲益已經(jīng)有Ⅰ類(lèi)證據(jù)作為支撐［3－4］。而對(duì)Ⅲa期NSCLC應(yīng)該采取手術(shù)治療并行術(shù)后輔助化學(xué)治療，對(duì)肺癌術(shù)后輔助化學(xué)治療價(jià)值曾經(jīng)有爭(zhēng)議。國(guó)際肺癌輔助治療研究（IALT）的結(jié)果顯示：術(shù)后化學(xué)治療可以提高患者生存率［5］。Wisnivesky等［6］發(fā)現(xiàn)術(shù)后化學(xué)治療甚至在年齡大于80歲的患者都有獲益。2014年NCCN發(fā)布的肺癌診療指南中Ⅲa期手術(shù)后患者納入新輔助或輔助化學(xué)治療的范圍?；瘜W(xué)治療方案為含鉑兩藥方案為標(biāo)準(zhǔn)的一線(xiàn)治療方案；由于術(shù)后患者經(jīng)歷手術(shù)創(chuàng)傷，一般情況差，處于負(fù)氮平衡狀態(tài)，對(duì)化學(xué)治療藥物耐受性差。故選擇高效、低毒的個(gè)體化化學(xué)治療方案，減少化學(xué)治療不良反應(yīng)，提高患者耐受性和生活質(zhì)量，已經(jīng)成為臨床醫(yī)師在面對(duì)術(shù)后NSCLC患者化學(xué)治療時(shí)需要思考的問(wèn)題。

培美曲塞是一種高效、不良反應(yīng)低且患者易耐受的化學(xué)治療藥物。培美曲塞是一種多靶點(diǎn)抗代謝的細(xì)胞毒藥物，與多西紫杉醇等藥物比較，其不良反應(yīng)更輕，作為葉酸拮抗劑，可以抑制胸通過(guò)抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）、甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）、基咪唑羧酰胺核苷甲酰轉(zhuǎn)移酶（ALCARFT）的活性，使嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成減少，從而影響腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的合成，特別是使腫瘤細(xì)胞停滯于 S期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡［7－8］。Scagliotti等［9］在進(jìn)行了一線(xiàn)治療晚期NSCLC的臨床研究（JMDB）結(jié)果顯示：培美曲塞聯(lián)合順鉑組的療效與吉西他濱聯(lián)合順鉑組完全相當(dāng)（中位OS分別為10．3個(gè)月、10．3個(gè)月；中位PFS分別為4．8個(gè)月、5．1個(gè)月），劉延霞等［10］研究也得出相同的結(jié)果。Lilembaum等［11］進(jìn)行了卡鉑聯(lián)合培美曲塞聯(lián)合與培美曲塞單用的療效分析，研究結(jié)果顯示培美曲塞聯(lián)合卡鉑效果優(yōu)于培美曲塞單獨(dú)應(yīng)用（中位 OS分別為9．1個(gè)月、5．6個(gè)月，HR＝0．57，P＝0．001；中位PFS分別為5．9個(gè)月、3．0個(gè)月，HR＝0．46，P＜0．001）。在2014年NCCN的肺癌診療指南中培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)的化學(xué)治療方案作為一線(xiàn)新輔助和輔助化學(xué)治療的地位已經(jīng)得到承認(rèn)，但不建議用于鱗癌NSCLC患者。

本研究結(jié)果顯示手術(shù)后患者用培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療組和紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑組的 OS（χ2＝0．648，P＝0．421）、PFS（χ2＝0．758，P＝0．384）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案與紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)的經(jīng)典化學(xué)治療方案在延長(zhǎng)患者OS和PFS方面有相似的效果或僅有細(xì)微的差別。在不良反應(yīng)方面，Patel等［12］研究得出培美曲塞較紫杉醇的化學(xué)治療方案有更低的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑組較紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑組在白細(xì)胞減少、肝功能損傷、神經(jīng)毒性等方面發(fā)生率更低，而胃腸道毒性則與紫杉醇相當(dāng)，可以看出培美曲塞在減輕患者化學(xué)治療不良反應(yīng)方面更具優(yōu)勢(shì)。王強(qiáng)等［13］Meta分析研究也得出相似的結(jié)果。在韓國(guó)和臺(tái)灣相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗較培美曲塞有較高的經(jīng)濟(jì)效能比［14］，但是俄羅斯的相關(guān)研究顯示由于培美曲塞有更低的毒性，可以減少因毒性反應(yīng)帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，相反可以節(jié)約經(jīng)濟(jì)成本和提高患者生活質(zhì)量［15］。

Travis等［16］研究發(fā)現(xiàn)，特定的預(yù)后因素可以預(yù)測(cè)NSCLC患者的預(yù)后情況，其中腫瘤分期、PS評(píng)分、體質(zhì)量狀況成為影響預(yù)后的因素。本研究進(jìn)行的單因素分析中結(jié)果表明年齡大于或等于65歲的NSCLC患者中位OS為30．0個(gè)月，年齡小于65歲患者中位OS為36．0個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．426）。說(shuō)明老年患者與其他年齡組的患者比較可以從術(shù)后化學(xué)治療中得到相似的生存時(shí)間。另外，患者性別、胃腸道不良反應(yīng)、肝臟毒性反應(yīng)、治療的方案等因素對(duì)患者的預(yù)后生存也沒(méi)有影響。本研究經(jīng)單因素篩選后最終將病理類(lèi)型、化學(xué)治療前PS評(píng)分、腫瘤分期等因素納入Cox模型中分析后得出化學(xué)治療前PS評(píng)分、腫瘤分期是影響預(yù)后生存的獨(dú)立因素。說(shuō)明PS評(píng)分2分患者和腫瘤分期為Ⅲa期患者預(yù)后并不樂(lè)觀。

總之，手術(shù)治療作為Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者的治療基礎(chǔ)，術(shù)后輔助化學(xué)治療可以使患者明顯獲益，患者經(jīng)歷手術(shù)的創(chuàng)傷后一般情況差，處于負(fù)氮平衡狀態(tài)，選擇高效、安全、低毒的個(gè)體化化學(xué)治療方案顯得尤為重要。本研究發(fā)現(xiàn)培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑與紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑兩種化學(xué)治療方案對(duì)術(shù)后NSCLC患者有著相似的治療效果。但是，培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案的不良反應(yīng)更低，提高了患者對(duì)手術(shù)后化學(xué)治療的耐受性和患者的生活質(zhì)量。同時(shí)為臨床醫(yī)師選擇化學(xué)治療方案?jìng)€(gè)體化治療時(shí)提供了依據(jù)。由于本研究受回顧性分析條件限制，故仍有待更大樣本量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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