胃鉍鎂對(duì)阿司匹林致胃黏膜損傷的保護(hù)作用

周怡等

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)胃鉍鎂顆粒對(duì)服用常規(guī)劑量阿司匹林患者胃黏膜的保護(hù)作用。 方法 選擇包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科2013年4～9月住院及首次服用常規(guī)劑量阿司匹林的96例患者為研究對(duì)象，將其分為對(duì)照組（50例）及觀察組（46例），每組各脫落2例。對(duì)照組服用阿司匹林100 mg/d，療程3個(gè)月；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，口服胃鉍鎂顆粒，1袋/次，3次/d，療程3個(gè)月。用藥1、3個(gè)月后復(fù)查三大常規(guī)、糞便隱血試驗(yàn)、血肝腎功能，用藥3個(gè)月后復(fù)查胃鏡。比較兩組服藥后上消化道癥狀及胃黏膜損傷發(fā)生率。 結(jié)果 對(duì)照組上消化道癥狀及胃黏膜損傷發(fā)生率分別為35.4%、39.6%，觀察組上述指標(biāo)分別為18.2%、25.0%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 胃鉍鎂顆粒對(duì)服用常規(guī)劑量阿司匹林造成的胃黏膜損傷具有保護(hù)作用。

[關(guān)鍵詞] 胃鉍鎂顆粒；阿司匹林；上消化道癥狀；胃黏膜損傷；非甾體類抗炎藥

[中圖分類號(hào)] R285.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）02（b）-0115-04

[Abstract] Objective To evaluate protective effect of Compound Bismuth and Magnesium Granules on gastric mucosal injury induced by regular doses of Aspirin. Methods 96 hospitalized patients who were treated with regular doses of Aspirin for the first time， in Cardiology Department in the Second Affiliated Hospital of Baotou Medical College from April to September 2013， were divided into control group （50 cases） and observation group （46 cases）， 2 cases fell off from each group. All patients were given Aspirin 100 mg/d for 3 months； the observation group was added Compound Bismuth and Magnesium Granules， 1 bag/time， 3 times/d for 3 months. After treated for one month and three months， all patients were given reexamination of the three conventional， fecal occult blood test， liver and kidney function， and the gastroscopy after treated for three months. After treatment， the incidence of upper gastrointestinal symptoms and gastric mucosal injury incidence were compared between the two groups. Results The incidence of gastrointestinal symptoms and gastric mucosal injury incidence of the control group were 35.4%， 39.6%， respectively； the two indicators of the observation group were 18.2%， 25.0%， respectively. The two results between the two groups had statistically significant differences （P < 0.05）. Conclusion Compound Bismuth and Magnesium Granules can protect the gastric mucosa against injury by regular doses of Aspirin.

[Key words] Compound Bismuth and Magnesium Granules； Aspirin； Upper gastrointestinal symptoms； Gastric mucosal injury； NSAIDs

阿司匹林因可防止血栓形成和減少心血管事件，所以在心血管疾病患者尤其是老年患者中應(yīng)用廣泛。目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的阿司匹林長(zhǎng)期預(yù)防劑量為75～100 mg/d[1]。而長(zhǎng)期服用常規(guī)劑量的阿司匹林能增加胃黏膜損害，引起糜爛、潰瘍，甚至消化道出血。因此在臨床使用中，阻止非甾體類抗炎藥（NSAID）引起的胃黏膜損害顯得非常重要。本研究旨在對(duì)服用常規(guī)劑量阿司匹林的患者進(jìn)行研究，觀察胃鉍鎂顆粒對(duì)阿司匹林所致胃黏膜損傷的保護(hù)作用。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年4～9月包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院、首次服用常規(guī)劑量阿司匹林的患者96例，將其分為對(duì)照組（50例）及觀察組（46例）。服藥3個(gè)月后隨訪，對(duì)照組脫落2例，48例完成隨訪；觀察組脫落2例，44例完成隨訪。對(duì)照組48例，其中男28例，女20例，年齡42～70歲，平均（68.05±9.30）歲；觀察組44例，其中男26例，女18例，年齡41～70歲，平均（68.51±7.40）歲。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。所有患者均經(jīng)胃鏡檢查無(wú)明顯胃黏膜糜爛、潰瘍及惡性病變。本研究所有患者均簽訂書面知情同意書。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

①年齡41～70歲，男女不限。②因預(yù)防或治療心腦血管疾病而需要長(zhǎng)期服用小劑量（100 mg/d）腸溶阿司匹林或小劑量腸溶阿司匹林與其他抗凝藥聯(lián)合服用的患者。③所有患者均經(jīng)胃鏡檢查無(wú)明顯胃黏膜糜爛、潰瘍及惡性病變。④簽訂書面知情同意書，并遵守研究方案。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①入選前內(nèi)鏡檢查有糜爛、出血、潰瘍、穿孔及癌變等疾病。②入選前2周內(nèi)或研究期間服用其他NSAID、抑酸劑等藥物。③研究期間停用阿司匹林或劑量改變。④既往有上消化道手術(shù)史、懷疑或證實(shí)有惡性腫瘤者（報(bào)警癥狀或體征）。⑤合并有嚴(yán)重心、肺、肝、腎、血液及內(nèi)分泌等疾病或其他可能引起胃腸道損害疾病的患者。⑥妊娠或哺乳期婦女。⑦對(duì)研究藥物有過(guò)敏史的患者。

1.4 方法

對(duì)照組每日服用阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號(hào)：BJ10108）100 mg；觀察組在對(duì)照組服用阿司匹林劑量的基礎(chǔ)上，口服胃鉍鎂顆粒[弘美制藥（中國(guó)）有限公司，批號(hào)：20130402]，1袋（3 g）/次，3次/d。療程均為3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

詳細(xì)詢問(wèn)每例患者消化道癥狀、煙酒嗜好、飲食習(xí)慣、有無(wú)胃癌家族史及合并疾病史，并在用藥前檢查三大常規(guī)、糞便隱血試驗(yàn)、血肝腎功能、胃鏡。用藥1、3個(gè)月后復(fù)查三大常規(guī)、糞便隱血試驗(yàn)、血肝腎功能，用藥3個(gè)月后復(fù)查胃鏡。胃鏡檢查及診斷方法參照第7版《內(nèi)科學(xué)》[2]、《消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范》[3]。用藥3個(gè)月后，對(duì)各組患者上消化道癥狀及胃黏膜損傷發(fā)生率進(jìn)行比較。服用小劑量阿司匹林致上消化道癥狀主要表現(xiàn)為上消化道出血、腹痛及腹脹等。糞隱血試驗(yàn)陽(yáng)性或嘔吐物隱血陽(yáng)性，伴有血紅蛋白下降者，確認(rèn)為上消化道出血。內(nèi)鏡下胃黏膜損傷程度分為糜爛、潰瘍。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

消化道癥狀及胃鏡下黏膜損傷比較：對(duì)照組17例出現(xiàn)消化道癥狀，其中14例以胃痛胃脹為主要表現(xiàn)，黑便3例。觀察組8例發(fā)生消化道癥狀，其中1例發(fā)生消化道出血；觀察組患者上消化道癥狀及胃黏膜損傷的發(fā)生率均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

3 討論

阿司匹林又名乙酰水楊酸，是常用的歷史悠久的NSAID，可以廣泛應(yīng)用于心血管疾病，并且還具有解熱鎮(zhèn)痛、抗感染等作用[4]，其作用與抑制環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase，COX-2）的活性及抑制血栓素A2（TXA2）有關(guān)[5]，隨著臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)的發(fā)生率逐漸增高。小劑量阿司匹林相關(guān)性胃黏膜損害多為胃黏膜糜爛和潰瘍，調(diào)查顯示，內(nèi)鏡下消化性潰瘍的發(fā)生率為5%～15%，前3個(gè)月的發(fā)病危險(xiǎn)性最大，主要發(fā)生在高?；颊遊6]。

張錫迎等[7]對(duì)因預(yù)防缺血性心腦血管疾病而服用阿司匹林50～100 mg/d（服藥時(shí)間為0.5～6年）的老年人行胃鏡檢查，結(jié)果顯示其均有不同程度的黏膜紅斑、黏膜下出血點(diǎn)，部分淺表糜爛，嚴(yán)重者發(fā)生潰瘍，胃黏膜損傷評(píng)分高于對(duì)照組。表明長(zhǎng)期低劑量阿司匹林對(duì)胃、十二指腸黏膜有一定的損傷作用。而關(guān)于阿司匹林對(duì)胃黏膜損傷的機(jī)制主要包括兩方面[7-9]：一方面，NSAIDs通過(guò)抑制COX而起作用，COX是花生四烯酸合成前列腺素的關(guān)鍵限速酶，有結(jié)構(gòu)型COX-1、誘生型COX-2兩種異構(gòu)體，COX-1催化生理性前列腺素合成而參與機(jī)體生理功能調(diào)節(jié)；COX-2主要促進(jìn)炎癥部位前列腺素合成。傳統(tǒng)NSAID如阿司匹林旨在抑制COX-2而減輕炎性反應(yīng)，但特異性差，同時(shí)抑制COX-1，導(dǎo)致胃腸黏膜生理性前列腺素E合成不足，進(jìn)而引起胃黏膜血供減少。另一方面，NSAIDs對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞有直接的局部刺激作用，上皮細(xì)胞通透性增加，中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)被激活，促進(jìn)上皮糜爛、潰瘍形成。后者是酸性NSAIDs的特性，其中阿司匹林最具代表性。

在消化科因上消化道出血就診的患者中，服用阿司匹林導(dǎo)致的黏膜損傷的比例不低，隨著質(zhì)子泵抑制劑的進(jìn)一步研究及其長(zhǎng)期大量使用，發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑會(huì)產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)[10]，并可能會(huì)影響阿司匹林等抗凝藥物的作用。一項(xiàng)回顧性研究[11]納入發(fā)生首次心肌梗死（MI）、接受阿司匹林治療且生存超過(guò)30 d的患者（使用氯吡格雷的患者被除外），隨訪1年。結(jié)果表明發(fā)生首次MI后，在應(yīng)用阿司匹林抗血小板治療時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用PPI會(huì)增加心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。可能機(jī)制在于PPI通過(guò)抑制H+-K+-ATP酶的活性，阻斷胃酸分泌，升高胃內(nèi)pH值，從而保護(hù)胃黏膜；阿司匹林在高pH環(huán)境中生物活性和效力會(huì)下降，抗血小板功能減弱。但也有研究顯示，阿司匹林選用腸溶制劑并在必要時(shí)加服質(zhì)子泵抑制劑（埃索美拉唑等）或H2受體拮抗劑（如雷尼替丁等），可明顯減少胃腸刺激癥狀、出血等不良反應(yīng)，且阿司匹林的療效不受影響[12]。所以仍要慎重選擇質(zhì)子泵抑制劑及H2受體拮抗劑，尤其對(duì)于高?；颊?。

胃鉍鎂顆粒作為一種黏膜保護(hù)劑，無(wú)需考慮其影響抗凝藥物的療效。在臨床上治療胃炎、潰瘍等已有研究證實(shí)。胃鉍鎂顆粒屬中西復(fù)方制劑，處方組成包括西藥（鋁酸鉍、重質(zhì)碳酸鎂、碳酸氫鈉）以及中藥（甘草浸膏粉、弗郎鼠李皮、茴香粉、蘆薈、石菖蒲）。胃鉍鎂顆粒能夠保護(hù)黏膜、抗酸、殺滅幽門螺桿菌（Hp）、改善胃腸動(dòng)力，其中，鋁酸鉍可在潰瘍表面形成保護(hù)膜，抵御胃酸、胃蛋白酶等對(duì)黏膜的損傷，并具有殺滅Hp的作用；碳酸氫鈉、重質(zhì)碳酸鎂可中和胃酸，有明顯的抗酸作用；甘草的甘草酸、黃酮等成分有抗?jié)?、保護(hù)潰瘍面、解除平滑肌痙攣、抗感染、調(diào)節(jié)免疫功能等作用，能夠抑酸、降低胃蛋白酶活性以及增加黏液、前列腺素E2（PGE2）、黏膜血流、己糖胺，提高機(jī)體功能，可抑制活性氧自由基、對(duì)抗氧化應(yīng)激引起的胃黏膜損傷，抑制H.pylori活性[13-15]；弗郎鼠李皮可促進(jìn)組織修復(fù)；茴香有減輕胃腸脹氣、鎮(zhèn)痛、滅菌的作用[16]；蘆薈多糖通過(guò)提高乳癌相關(guān)肽PS2來(lái)升高氨基己糖及磷脂含量進(jìn)而提高胃黏膜疏水性，加強(qiáng)黏液凝膠層穩(wěn)定性，從而防止?jié)兊漠a(chǎn)生和復(fù)發(fā)，這可能是其促進(jìn)潰瘍愈合的主要作用機(jī)制之一，并具有抑制乙酰膽堿、抑制胃酸及胃蛋白酶、抗氧化損傷、免疫調(diào)節(jié)的作用，此外由于蘆薈多糖具有黏性，可附著于潰瘍表面形成一層保護(hù)膜，防止和減少胃酸對(duì)黏膜刺激[17-23]；石菖蒲能促進(jìn)消化液的分泌、抑制離體家兔腸管自發(fā)性收縮，拮抗乙酰膽堿、磷酸組織胺及氯化鋇引起的腸管痙攣，增強(qiáng)大鼠在體腸管蠕動(dòng)及小鼠腸道推進(jìn)功能，以總揮發(fā)油的作用最強(qiáng)，去油煎劑最弱[24-26]。除石菖蒲外，甘草[14]、茴香[27]、蘆薈[28]、弗郎鼠李皮都能夠增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)，五味中藥共同作用可促進(jìn)消化、改善胃腸動(dòng)力。

資料顯示，胃黏膜的防御因素包括上皮屏障、黏液-碳酸氫鹽屏障、黏膜血流、堿潮、細(xì)胞更新、表皮生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)抑素、氨基己糖、前列腺素、一氧化氮等[29-33]，這些防御保護(hù)因素可抵御胃酸、胃蛋白酶等因子的攻擊作用，在胃黏膜損傷的防御及修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮著非常重要的作用。牟方宏等[34]研究發(fā)現(xiàn)，胃鉍鎂顆?？墒刮葛つさ陌被禾?、一氧化氮（NO）、胃蛋白酶原（PG）含量增高，而對(duì)胃黏膜的損傷積分、腫瘤壞子因子α（TNF-α）、白介素（IL）-1、2、8含量有降低作用，因此胃鉍鎂顆粒可以增加胃黏液的合成和分泌，維持黏液屏障的結(jié)構(gòu)和功能，增加胃黏膜血流，是一種具有多種作用的胃黏膜保護(hù)劑，對(duì)阿司匹林所致的大鼠急性胃黏膜損傷有明顯預(yù)防保護(hù)作用。

本臨床研究顯示，服用阿司匹林的對(duì)照組3個(gè)月后消化道癥狀和胃黏膜損傷發(fā)生率分別為35.4%、39.6%；觀察組同時(shí)給予胃鉍鎂顆粒治療，上述指標(biāo)分別為18.2%、25.0%，較大程度地降低了消化道癥狀和胃黏膜損傷發(fā)生率，說(shuō)明胃鉍鎂顆粒對(duì)阿司匹林所致胃黏膜損傷具有較好的保護(hù)作用。

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（收稿日期：2014-11-07 本文編輯：衛(wèi) 軻）