優(yōu)選奧硝唑薄膜衣片制粒工藝研究

徐娟 徐鵬 王倩

（南京圣和藥業(yè)股份有限公司，江蘇南京210036）

優(yōu)選奧硝唑薄膜衣片制粒工藝研究

徐娟 徐鵬 王倩

（南京圣和藥業(yè)股份有限公司，江蘇南京210036）

為了改善奧硝唑薄膜衣片的溶出度和片面外觀，對(duì)其制粒工藝進(jìn)行了研究。采用L9（34）正交試驗(yàn)，選擇了可壓性淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉3個(gè)因素，以奧硝唑薄膜衣片的顆粒性狀、顆粒水分、片面外觀、崩解時(shí)間、溶出度檢測(cè)和含量檢測(cè)為考察指標(biāo)，對(duì)其制粒工藝進(jìn)行了優(yōu)化。試驗(yàn)結(jié)果證明，優(yōu)選的奧硝唑薄膜衣片制粒工藝合理、重現(xiàn)性好、穩(wěn)定性強(qiáng)，能用于奧硝唑薄膜衣片的生產(chǎn)。

正交試驗(yàn)；奧硝唑薄膜衣片；制粒工藝

0 引言

奧硝唑薄膜衣片是《中國(guó)藥典》2010版第二增補(bǔ)本收載的品種，用于治療由厭氧菌引起的多種疾病，由男女泌尿生殖道毛滴蟲、賈第氏鞭毛蟲感染引起的疾病，腸、肝阿米巴蟲病，由腸、肝變形蟲感染引起的疾病，以及用于預(yù)防和治療各科手術(shù)后的厭氧菌感染。該品種為薄膜衣片，即原料藥奧硝唑與可壓性淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等輔料混合制粒，顆粒干燥后加入適量硬脂酸鎂混勻壓片，包薄膜衣而成。

本次工藝研究對(duì)象為奧硝唑薄膜衣片。由于薄膜衣片存在溶出度檢測(cè)不易合格、可壓性差、片面易出現(xiàn)麻面等問題，加大了制劑生產(chǎn)的控制難度，故采用正交試驗(yàn)法對(duì)其制粒工藝進(jìn)行優(yōu)選，為該制劑的順利生產(chǎn)提供依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 設(shè)備

HLSG-50混合制粒機(jī)、YK型搖擺式顆粒機(jī)、KZL-180快速整粒機(jī)、CT-C-Ⅱ型熱風(fēng)循環(huán)烘箱、SYH三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)、ZP37A旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)、BG型高效包衣機(jī)。

1.2 原輔料

原料：奧硝唑；輔料：可壓性淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、OY-C-7000A（歐巴代）白色包衣粉、95％乙醇等。原輔料由我公司供應(yīng)部購進(jìn)，經(jīng)公司實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，符合《中國(guó)藥典》規(guī)定。

2 工藝考察

2.1 因素水平的確定

以奧硝唑薄膜衣片的崩解時(shí)間和含量檢測(cè)為考察指標(biāo)，選擇可壓性淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉3個(gè)因素，每個(gè)因素選3個(gè)水平，確定各種輔料的比例在片劑中的最佳用量。在固定片重和主藥成分含量的情況下，通過調(diào)節(jié)羧甲基淀粉鈉的用量來調(diào)節(jié)片重，以保證樣品的片面外觀整潔光亮，崩解速度快，溶出度符合藥典要求。

采用L9（34）正交試驗(yàn)表進(jìn)行制粒工藝的優(yōu)化篩選，其因素水平表如表1所示。

2.2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果

根據(jù)L9（34）正交試驗(yàn)表安排試驗(yàn)，以溶出度為考察指標(biāo)，試驗(yàn)安排及結(jié)果如表2所示，溶出度方差分析如表3所示。

表1 因素水平表

表2 正交試驗(yàn)安排與結(jié)果

表3 溶出度方差分析

2.3 結(jié)果分析

由上述方差分析結(jié)果可知，對(duì)溶出度影響最大的因素為十二烷基硫酸鈉，影響制粒工藝的因素主次順序?yàn)镃＞A＞B，制粒最佳工藝為A2B3C3，即可壓性淀粉3％、羧甲基淀粉鈉5％、十二烷基硫酸鈉0.8％。

2.4 最佳工藝條件驗(yàn)證

2.4.1 最佳制粒工藝

以10 000片奧硝唑薄膜衣片為例，設(shè)計(jì)每片含量0.5 g、片重0.53 g。

制粒：將可壓性淀粉150 g、羧甲基淀粉鈉150 g、十二烷基硫酸鈉40 g輔料等量遞增法混勻后，與奧硝唑5 kg置于HLSG-50混合制粒機(jī)混合5 min，加入8％的淀粉漿溶液（晾至室溫，用量為干粉的10％～15％），攪拌切碎成顆粒，濕混3 min，制成軟材出料；過YK型搖擺式顆粒機(jī)14目篩網(wǎng)制粒。

干燥：采用CT-C-Ⅱ型熱風(fēng)循環(huán)烘箱干燥，溫度50～60 ℃、時(shí)間3～4 h。

整粒：KZL-180快速整粒機(jī)14目整粒。

混合：外加羧甲基淀粉鈉100 g與硬脂酸鎂50 g混合，過80目篩，采用SYH三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合，混合轉(zhuǎn)速8 r/min、混合時(shí)間20 min。

2.4.1.1 顆粒合格標(biāo)準(zhǔn)

顆粒外觀：粒度均一；顆粒性狀：應(yīng)為白色或類白色顆粒；顆粒水分：≤3.0％。

含量測(cè)定：以設(shè)計(jì)每片含量0.5 g為例，含奧硝唑應(yīng)為標(biāo)示量的93.0％～107.0％。

2.4.1.2 檢測(cè)結(jié)果對(duì)比

連續(xù)試驗(yàn)3次，以每次10 000片進(jìn)行檢測(cè)，確認(rèn)其重現(xiàn)性。顆粒質(zhì)量檢測(cè)對(duì)比如表4所示。

2.4.2.2 檢測(cè)結(jié)果對(duì)比

連續(xù)試驗(yàn)3次，以每次10 000片進(jìn)行檢測(cè)，以確認(rèn)其重現(xiàn)性。素片質(zhì)量檢測(cè)對(duì)比如表5所示。

經(jīng)過檢測(cè)對(duì)比得出：素片性狀、崩解時(shí)間、素片含量測(cè)定等檢測(cè)項(xiàng)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

2.4.3 包衣工藝

將素片投入包衣鍋中，進(jìn)風(fēng)溫度：60～95 ℃；出風(fēng)溫度：30～50 ℃；包衣鍋轉(zhuǎn)速：6 r/min。將素片預(yù)熱15～30 min后，噴以處方量的10％的乙醇包衣液（OY-C-7000A歐巴代、白色包衣粉）500 g，加

表4 顆粒質(zhì)量檢測(cè)對(duì)比

經(jīng)過檢測(cè)對(duì)比得出：顆粒性狀、顆粒水分、顆粒含量測(cè)定等檢測(cè)項(xiàng)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

2.4.2 壓片工藝

工藝條件：

（1）沖模為橢圓異形Φ11 mm；

（2）硬度4.0 kg；

（3）重量差異±4.0％；

（4）壓片機(jī)轉(zhuǎn)速：26 r/min。

2.4.2.1 素片合格標(biāo)準(zhǔn)

素片性狀：應(yīng)為白色或類白色片；崩解時(shí)限：不得超過20 min。

含量測(cè)定：以設(shè)計(jì)每片含量0.5 g為例，含奧硝唑應(yīng)為標(biāo)示量的93.0％～107.0％。入95％的乙醇4.5 kg，攪拌45 min，壓縮空氣壓力≥0.4 MPa；待包衣片干燥后，晾片20～30 min收料。

2.4.3.1 薄膜衣片合格標(biāo)準(zhǔn)

外觀性狀：片面光潔、邊角圓整；

除去包衣后應(yīng)顯白色或類白色；

溶出度：限度為標(biāo)示量的80％；

有關(guān)物質(zhì)：各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積（≤1.0％）；

含量：含奧硝唑應(yīng)為標(biāo)示量的93.0％～107.0％。

2.4.3.2 檢測(cè)結(jié)果對(duì)比

連續(xù)試驗(yàn)3次，以每次10 000片進(jìn)行檢測(cè)，以確認(rèn)其重現(xiàn)性。薄膜衣片質(zhì)量檢測(cè)對(duì)比如表6所示。

表5 素片質(zhì)量檢測(cè)對(duì)比

經(jīng)過檢測(cè)對(duì)比得出：包衣片外觀形狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定等檢測(cè)項(xiàng)均符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

表6 薄膜衣片質(zhì)量檢測(cè)對(duì)比

3 結(jié)語

優(yōu)選的奧硝唑薄膜衣片最佳制粒工藝為：可壓性淀粉3％、羧甲基淀粉鈉5％、十二烷基硫酸鈉0.8％。經(jīng)過對(duì)試制的薄膜衣片進(jìn)行各項(xiàng)檢查得出，片面外觀光潔、邊角圓整，溶出度限度、有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定等檢測(cè)項(xiàng)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，表明該制粒工藝可用于奧硝唑薄膜衣片的實(shí)際生產(chǎn)。

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（2010版）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2013.

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[3] 原繼紅，張利平.藥用輔料羧甲基淀粉鈉用法新探[J].黑龍江醫(yī)藥，1998（4）.

[4] 李莉，熊守軍.羧甲司坦分散片的制備及其相關(guān)質(zhì)量評(píng)價(jià)[J].中國(guó)生化藥物雜志，2001（1）.

2015-11-02

徐娟（1984—），女，江蘇南京人，助理工程師，研究方向：制劑研發(fā)。

徐鵬（1987—），男，江蘇南京人，助理工程師，研究方向：質(zhì)量保證。

王倩（1986—），女，江蘇南京人，助理工程師，研究方向：質(zhì)量保證。