兩種胰島素聯(lián)合口服降糖藥物在老年2型糖尿病中的安全性及有效性

李 菲

河北鋼鐵集團宣化鋼鐵公司職工醫(yī)院內(nèi)二科，河北張家口075100

兩種胰島素聯(lián)合口服降糖藥物在老年2型糖尿病中的安全性及有效性

李 菲

河北鋼鐵集團宣化鋼鐵公司職工醫(yī)院內(nèi)二科，河北張家口075100

目的探討兩種胰島素聯(lián)合口服降糖藥物在老年2型糖尿病患者中的安全性及有效性。方法選取2011年8月～2013年8月河北鋼鐵集團宣化鋼鐵公司職工醫(yī)院收治的76例老年2型糖尿病患者，依據(jù)隨機數(shù)字表法將這些患者分為兩組，觀察組(38例)和對照組(38例)。觀察組患者給予地特胰島素聯(lián)合口服降糖藥物治療，對照組患者給予甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物治療。結(jié)果治療后觀察組患者的體重指數(shù)［(20.8±2.0)kg/m2］明顯低于對照組［(23.7±2.1)kg/m2］(P＜0.05)，但兩組患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、胰島素劑量、低血糖發(fā)生率、治療達(dá)標(biāo)率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)。結(jié)論兩種胰島素聯(lián)合口服降糖藥物在老年2型糖尿病中均安全有效，地特胰島素在減輕患者體重方面效果更佳。

胰島素;老年2型糖尿病;安全性;有效性

近年來，隨著社會的飛速發(fā)展和人民生活水平的不斷提高，我國2型糖尿病的患病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，且具有較低的控制率［1］。在糖尿病的控制中，一個極為重要的手段就是胰島素治療［2］。依據(jù)2010年中國糖尿病防治指南，起始治療設(shè)定為基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥，現(xiàn)階段較為常用的基礎(chǔ)胰島素是地特胰島素及甘精胰島素等長效胰島素類似物［3］。本研究對76例老年2型糖尿病患者的臨床資料進行了統(tǒng)計分析，探討了兩種胰島素聯(lián)合口服降糖藥物在老年2型糖尿病患者中的安全性及有效性，現(xiàn)報道如下:

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年8月～2013年8月河北鋼鐵集團宣化鋼鐵公司職工醫(yī)院收治的76例老年2型糖尿病患者，所有患者均符合世界衛(wèi)生組織糖尿病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］;將接受過降糖治療、近期有急性糖尿病并發(fā)癥、嚴(yán)重肝腎等疾病的患者排除在外［5］。依據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為兩組，觀察組(38例)和對照組(38例)。兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法首先給予所有患者糖尿病飲食教育及運動治療，然后給予觀察組患者地特胰島素聯(lián)合口服降糖藥物治療，在22∶00時給予本組患者皮下注射地特胰島素(諾和諾德公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號:0808207)，起始劑量為0.2 U/kg，同時讓患者餐前口服500 mg二甲雙胍+餐時嚼服50 mg拜糖平，每天3次;給予對照組患者甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物治療，在22∶00時給予本組患者皮下注射甘精胰島素(賽諾菲安萬特公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20050050)，起始劑量為0.2 U/kg，同時讓患者餐前口服500 mg二甲雙胍+餐時嚼服50 mg拜糖平，每天3次。分別在22∶00、03∶00、三餐前后對兩組患者的血糖進行監(jiān)測，定期對藥物劑量進行有效調(diào)整，每2～3天1次，依據(jù)空腹及03∶00時的血糖對地特胰島素和甘精胰島素的劑量進行調(diào)整，依據(jù)餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 h PG)對二甲雙胍和拜糖平的劑量進行調(diào)整。治療目標(biāo)為空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)和2 h PG分別在4.4～7.0 mmol/L和4.4～10.0 mmol/L，血糖達(dá)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)為糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)在7%及以下［6］。

1.2.2 檢測方法運用羅氏血糖儀對兩組患者的血糖進行檢測，運用葡萄糖氧化酶法對其靜脈血糖進行檢測，運用化學(xué)發(fā)光法對其胰島素釋放進行檢測，運用低壓液相色譜法對其HbA1c進行檢測［7］。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后將兩組患者的靜脈血抽取出來，對其FPG、2 h PG、HbA1c及空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)等進行測定，同時對兩組患者的身高、體重進行認(rèn)真的測量，然后將其體重指數(shù)(BMI)計算出來。詳細(xì)記錄患者胰島素劑量及低血糖發(fā)生次數(shù)。低血糖發(fā)生標(biāo)準(zhǔn)為血糖在3.9 mmol/L及以下;重度低血糖發(fā)生標(biāo)準(zhǔn)為血糖在2.8 mmol/L及以下。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

運用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 21.0對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后FPG、2 h PG、HbA1c、FINS及BMI水平比較

兩組患者治療前FPG、2 h PG、HbA1c、FINS及BMI之間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后觀察組患者BMI明顯低于對照組(P＜0.05)，但兩組患者的FPG、2 h PG、HbA1c、FINS比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后FPG、2 h PG、HbA1c、FINS及BMI水平比較(±s)

注:與本組治療前比較，#P＜0.05;與對照組比較，*P＜0.05;FPG:空腹血糖;2 h PG:餐后2 h血糖;HbA1c:糖化血紅蛋白;FINS:空腹胰島素;BMI:體重指數(shù)

組別F P G ( m m o l / L ) 2 h P G ( m m o l / L ) H b A1c( % ) F I N S ( m U / L ) B M I ( k g / m2)觀察組( n = 3 8 )治療前治療后對照組( n = 3 8 )治療前治療后8 . 3 ± 1 . 0 6 . 2 ± 0 . 3#1 5 . 3 ± 1 . 2 7 . 6 ± 0 . 5#8 . 7 ± 0 . 5 6 . 8 ± 0 . 3#1 4 . 6 ± 4 . 7 1 1 . 5 ± 3 . 3#2 5 . 7 ± 2 . 4 2 0 . 8 ± 2 . 0#*8 . 4 ± 1 . 5 6 . 3 ± 0 . 4#1 5 . 1 ± 1 . 5 7 . 9 ± 0 . 4#8 . 6 ± 0 . 6 6 . 9 ± 0 . 4#1 4 . 3 ± 4 . 8 1 3 . 1 ± 3 . 7#2 5 . 5 ± 2 . 7 2 3 . 7 ± 2 . 1#

2.2 兩組胰島素劑量、低血糖發(fā)生情況及治療達(dá)標(biāo)情況比較

兩組患者胰島素劑量、低血糖發(fā)生率、治療達(dá)標(biāo)率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)。見表3。

3 討論

3.1 老年2型糖尿病的治療概述

2010年中國糖尿病防治指南對胰島素的起始治療中應(yīng)注意的問題進行了相關(guān)規(guī)定:如果2型糖尿病患者遵醫(yī)囑對生活方式進行了積極的改善，同時口服了降糖藥，但是仍然沒有有效控制血糖，那么這時就可以給予患者胰島素聯(lián)合口服降糖藥物治療。依據(jù)患者的實際病情可在起始治療時運用基礎(chǔ)胰島素。注射中小低精蛋白胰島素聯(lián)合口服降糖藥以對胰島素分泌不足進行有效的補充是傳統(tǒng)的臨床降糖方案，對于大部分患者來說，運用該方法能夠?qū)ρ沁M行有效的控制，但是也會存在作用時間在1 d內(nèi)峰值極為顯著且極易引發(fā)夜間低血糖等現(xiàn)象，從而無法有效控制血糖。地特胰島素及甘精胰島素等長效胰島素類似物能夠有效延長作用時間到1 d，同時模擬生理性胰島素較為平穩(wěn)的分泌，且曲線沒有顯著峰值，能夠?qū)ρ沁M行較為平穩(wěn)的控制［8-10］。

3.2 甘精胰島素在老年2型糖尿病治療中的作用機制

甘精胰島素屬于一種長效胰島素類似物，其產(chǎn)生途徑為運用大腸桿菌作為生產(chǎn)有機體，通過DNA重組技術(shù)進行研制。其等電點在分子結(jié)構(gòu)變化的情況下會偏移向酸性，從原來的5.4升高到6.7，要想在生理pH條件下發(fā)生溶解變得更為困難。此外，甘精胰島素增加了六聚體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，注射之后會有細(xì)小的微沉淀物形成于皮下，能夠為藥物的緩慢、持續(xù)釋放提供良好的前提條件，使其和生理的人胰島素更為接近，進而對患者的空腹血糖進行更好的控制。在具有相同的夜間低血糖或癥狀性低血糖發(fā)生概率的情況下，運用甘精胰島素治療的患者的HbA1c水平顯著低于中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH)(P＜0.05)。多聚體會在高濃度胰島素的作用下形成，從而改變胰島素制劑的三維空間構(gòu)象，造成抗原性的產(chǎn)生，進而引發(fā)過敏反應(yīng)。如果患者對胰島素制劑過敏，則應(yīng)該嘗試對其應(yīng)用胰島素類似物，但是仍然有一些患者對胰島素類似物過敏，且胰島素類似物可能由于將氨基酸的種類或順序改變而增強抗原性，因此，在對高敏患者應(yīng)用藥物之前應(yīng)該對其進行有效的皮試，以皮試結(jié)果為依據(jù)，必要的情況下可以給予患者胰島素脫敏治療。Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)等是胰島素過敏反應(yīng)的主要機制，局部過敏反應(yīng)會在胰島素類似物引發(fā)的過敏反應(yīng)的作用下產(chǎn)生，一些全身過敏反應(yīng)也會在胰島素類似物引發(fā)的過敏反應(yīng)的作用下產(chǎn)生，其和人胰島素引發(fā)的過敏反應(yīng)發(fā)生率之間的差異不顯著(P＞0.05)。相關(guān)醫(yī)學(xué)學(xué)者曾經(jīng)報道了長效胰島素類似物甘精胰島素引發(fā)的變態(tài)反應(yīng)［11-12］。已有相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明，聯(lián)合應(yīng)用甘精胰島素和口服降糖藥的2型糖尿病患者和聯(lián)合應(yīng)用NPH和口服降糖藥的2型糖尿病患者的血糖控制相同，但是甘精胰島素的低血糖風(fēng)險顯著低于NPH(P＜0.05)［13］。

3.3 地特胰島素在老年2型糖尿病治療中的作用機制

地特胰島素屬于一種新型長效胰島素類似物，其形成途徑為將胰島素分子B鏈30位的蘇氨酸去除，在B鏈29位和1個14碳脂肪酸(肉豆蔻酸)側(cè)鏈有機結(jié)合。將其向皮下注射后對作用時間進行有效延遲的途徑為自身的聚合能力及可逆性結(jié)合蛋白。進入血液循環(huán)后繼續(xù)保持和白蛋白可逆性結(jié)合的地特胰島素高達(dá)總數(shù)的98%，在一定程度上起到了進一步延遲的作用。在血液循環(huán)過程中，游離的地特胰島素單位濃度在毛細(xì)血管之間、組織間液內(nèi)部均始終保持較低的水平，即使在進入毛細(xì)血管腔之后，仍然始終保持較低的水平。因此，藥物的吸收率幾乎不會受到注射部位血流速度的影響。此外，血液中始終沒有和白蛋白結(jié)合的2%地特胰島素單體能夠從毛細(xì)血管透過向靶組織抵達(dá)，濃度平衡極易在血漿-末梢組織間液之間形成，因此血漿濃度很少會影響到靶組織中地特胰島素的濃度，這些特點使地特胰島素具有平穩(wěn)而持久的作用。

一項多中心、前瞻性、觀察性研究結(jié)果表明，如果患者經(jīng)甘精胰島素或NPH治療無效，則改用地特胰島素治療，14周后發(fā)現(xiàn)地特胰島素更好地控制了患者的空腹血糖［14］。在糖尿病患者體內(nèi)，長效胰島素類似物發(fā)揮作用的峰值并不顯著，能夠?qū)⒆陨硭幮С掷m(xù)發(fā)揮出來，時長達(dá)24 h，因此機體在利用葡萄糖的過程中能夠保持相對穩(wěn)定的狀態(tài)。多項研究提示，地特胰島素所造成的血糖波動更?。?5-17］。在某種胰島素的藥效動力學(xué)的評價中，高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)發(fā)揮著極為重要的作用，一項和1型糖尿病患者相關(guān)的臨床研究結(jié)果表明，在比較地特胰島素、甘精胰島素和NPH三種藥物的藥代動力學(xué)特點及藥效的過程中將正葡萄糖鉗夾試驗充分利用起來，結(jié)果表明，在12 h及24 h葡萄糖輸注率和胰島素水平曲線下面積及最大濃度的變異系數(shù)方面，和甘精胰島素、NPH相比，地特胰島素顯著降低(P＜0.05);在平均體重增加方面，和甘精胰島素、NPH相比，地特胰島素顯著降低(P＜0.05);但是在空腹血糖、低血糖發(fā)生風(fēng)險等方面，地特胰島素和甘精胰島素、NPH之間的差異均不顯著(P＞0.05)。同時，在地特胰島素的治療中，患者的體重增加程度和其BMI呈反比例關(guān)系，即BMI越高，體重增加越少，BMI越低，體重增加越多。而運用NPH治療則不會發(fā)生上述效應(yīng)，從這里可以看出，和甘精胰島素、NPH相比，地特胰島素更能促進肥胖患者體重增加幅度的顯著降低，同時隨著BMI的增加而降低，隨著BMI的減少而增加。

胰島素類似物和胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)受體親和力會隨著其分子結(jié)構(gòu)的改變而改變，而白血病、卵巢癌等多種疾病的發(fā)生發(fā)展又受到高IGF-1活性的直接而深刻的影響。Kurtzhals等［16］醫(yī)學(xué)學(xué)者通過體外研究比較了在代謝作用、促有絲分裂能力、與胰島素受體親和力以及與IGF-1受體親和力四個方面賴脯胰島素、門冬胰島素、地特胰島素、甘精胰島素及對照胰島素類似物的差異，結(jié)果表明地特胰島素與IGF-1的受體親和力是人胰島素的1/6，其具有更弱的促進生長作用的能力，安全性更高?，F(xiàn)階段，臨床還沒有相關(guān)醫(yī)學(xué)報道對胰島素類似物致癌的情況進行相關(guān)分析，因此其安全性還需要相關(guān)醫(yī)學(xué)學(xué)者進行進一步的深入研究。此外，地特胰島素屬于一種可溶性中性制劑，皮下注射之后的狀態(tài)仍然是溶液，患者具有較少的不適感，這就在一定程度上促進了患者依從性的增加。

3.4 兩種胰島素聯(lián)合口服降糖藥物在老年2型糖尿病中的安全性及有效性

國內(nèi)外多項臨床研究顯示，對2型糖尿病患者治療的達(dá)標(biāo)率能夠在地特胰島素及甘精胰島素等長效胰島素類似物聯(lián)合口服降糖藥的作用下顯著提升，且患者具有顯著較低的夜間低血糖發(fā)生率［11-16］。地特胰島素在14C脂肪酸側(cè)鏈中存在，能夠有效增強分子間的凝聚作用，同時能夠可逆性結(jié)合血漿白蛋白，從而促進作用時間的極大延長，且沒有顯著的峰值，能夠更為平穩(wěn)地降糖［12］。本研究結(jié)果表明，治療前兩組患者FPG、2 h PG、HbA1c、FINS及BMI之間的差異均不顯著(P＞0.05)，治療后觀察組患者的BMI比對照組明顯降低(P＜0.05)，但兩組患者FPG、2 h PG、HbA1c、FINS之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);兩組患者胰島素劑量之間的差異不顯著(P＞0.05)，低血糖發(fā)生率、治療達(dá)標(biāo)率之間的差異也均不顯著(P＞0.05)，和國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報道結(jié)果一致［13-15］，說明在2型糖尿病的治療中，地特胰島素及甘精胰島素等長效胰島素類似物聯(lián)合口服降糖藥是一種極為有效的途徑，其中地特胰島素較甘精胰島素在減輕患者體重方面具有優(yōu)勢。

3.5 地特胰島素較甘精胰島素更能有效控制2型糖尿病患者體重的機制

與甘精胰島素相比，地特胰島素更能對2型糖尿病患者的體重進行有效的控制，其機制是:①地特胰島素的吸收變異度較低，能夠可逆性地結(jié)合血漿白蛋白，對外周組織胰島素的比例進行了有效的限制;②地特胰島素具有較好的脂溶性，能夠從血腦屏障中有效透過，在下丘腦處對食欲的抑制作用能夠充分發(fā)揮出來［13-18］。從這里可以看出，地特胰島素聯(lián)合口服降糖藥物在減少患者體重增加中較甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物具有較大的優(yōu)勢，能夠?qū)?型糖尿病進行更好的治療。

總之，兩種胰島素聯(lián)合口服降糖藥物在老年2型糖尿病中均安全有效，地特胰島素在減輕患者體重方面效果更佳，值得臨床推廣。

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Safety and efficacy of two kinds of insulin combined with oral hypoglycemic drugs in treatment of elderly patients with type 2 diabetes

LI FeiThe Second Department of Internal Medicine，Workers’Hospital of Xuanhua Iron and Steel Company of Hebei Iron and Steel Group，Hebei Province，Zhangjiakou075100，China

Objective To investigate the safety and efficacy of two kinds of insulin and oral hypoglycemic drugs in the treatment of elderly patients with type 2 diabetes.Methods Seventy six cases of elderly patients with type 2 diabetes in Workers’Hospital of Xuanhua Iron and Steel Company of Hebei Iron and Steel Group from August 2011 to August 2013 were selected，the patients were divided into two groups according to a random number table，namely the observation group(38 cases)and control group(38 cases).The observation group was given detemir combination with oral antidiabetic drug therapy，while the control group was given insulin glargine combined with oral hypoglycemic medications.Results The BMI of the observation group［(20.8±2.0)kg/m2］was significantly lower than that of the control group［(23.7±2.1)kg/m2］(P＜0.05)，but the differences of FPG，2 h PG，HbA1c，F(xiàn)INS，insulin dose，incidence of hypoglycemia，treatment compliance rates between the two groups were not statistically significant(all P＞0.05).Conclusion Two kinds of insulin combined with oral hypoglycemic drugs are safe and effective in the treatment of elderly patients with type 2 diabetes，the effect of detemir insulin on reducing the patients’body weight is better.

Insulin；Elderly patients with type 2 diabetes；Safety；Efficacy

R587

A

1673-7210(2015)02(c)-0095-04

2014-11-11本文編輯:張瑜杰)