糖皮質(zhì)激素治療降低川崎病患兒冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

李華斌，羅菲菲，蔣 莉，胡 波

（成都市第五人民醫(yī)院兒科 611130）

川崎病是一種主要發(fā)生在兒童的急性、自限性的全身系統(tǒng)性血管炎癥[1]。川崎病在全球范圍內(nèi)均有發(fā)生，主要集中在包括我國在內(nèi)的亞洲地區(qū)[2]。川崎病對(duì)患兒最大的危害主要來自其嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥。如果不進(jìn)行積極治療，約25%的患兒在病程急性期可能并發(fā)冠狀動(dòng)脈瘤[3]，嚴(yán)重威脅患者生命和生活質(zhì)量[4]。川崎病治療包括阿司匹林聯(lián)合免疫球蛋白（IVIG）。但即便接受上述治療，仍有約20%的患兒對(duì)治療無反應(yīng)，臨床上稱之為“IVIG抵抗”[5-6]。糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)效抗炎作用。20世紀(jì)80年代，臨床醫(yī)生曾使用糖皮質(zhì)激素治療川崎病，因發(fā)現(xiàn)其有不良反應(yīng)而一度被棄用。20世紀(jì)90年代，研究者們?cè)俅螌?duì)糖皮質(zhì)激素在川崎病中的治療作用進(jìn)行探索。近年來，國際上也公布了一系列相關(guān)臨床研究結(jié)果。本文通過搜索最新的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）系統(tǒng)評(píng)價(jià)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG和阿司匹林治療策略在川崎病中的作用。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG和阿司匹林治療川崎病的RCT。

1.1.2 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）高質(zhì)量的前瞻性RCT；（2）研究納入人群為診斷為川崎病的兒童，且病程處于急性期；（3）納入研究均為比較糖皮質(zhì)激素聯(lián)合傳統(tǒng)治療策略（激素＋I(xiàn)VIG＋阿司匹林）和單用傳統(tǒng)治療方案（IVIG＋阿司匹林）；（4）研究的結(jié)局變量為兩組冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取 計(jì)算機(jī)檢索國內(nèi)外主要電子數(shù)據(jù)庫，包括PubMed、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，閱讀納入文獻(xiàn)全文和參考文獻(xiàn)，同時(shí)輔以手工檢索。由2名研究員對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行基本數(shù)據(jù)提取和研究質(zhì)量評(píng)估。

表1 納入研究的基本特征

圖1 薈萃分析森林圖

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan5.0進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)、選擇效應(yīng)指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)模型。采用Q檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選擇比值比（odds ratio，OR）及95%CI為效應(yīng)指標(biāo)。經(jīng)Q檢驗(yàn)若差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2＜50%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.10且I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。整合結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索出377篇文獻(xiàn)，按照既定的納入標(biāo)準(zhǔn)排除369篇，納入研究均為RCT[7-14]，最后得到文獻(xiàn)8篇，共770例川崎病患兒，其中激素＋I(xiàn)VIG＋阿司匹林組382例，IVIG＋阿司匹林組388例。納入研究中患兒平均年齡為2.6～5.4歲，女性患兒比例為31%～50%。病程均處于急性期。其中有4個(gè)研究納入人群為IVIG抵抗患兒[7，12-14]。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估提示均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。基本特征見表1。

2.2 Meta分析

2.2.1 發(fā)生率比較分析 激素＋I(xiàn)VIG＋阿司匹林組冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率為29例（7.6%），IVIG＋阿司匹林組冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率為74例（19.1%），總體研究顯示，糖皮質(zhì)激素能顯著降低發(fā)生川崎病冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)OR（95%CI）＝0.32（0.14～0.71），P＝0.005，見圖1。

2.2.2 安全性分析 納入文獻(xiàn)中有兩個(gè)臨床研究通過具體比較激素＋I(xiàn)VIG＋阿司匹林組和IVIG＋阿司匹林組藥物不良事件的發(fā)生率來評(píng)價(jià)糖皮質(zhì)激素的安全性[9，14]。OR（95%CI）＝1.24（0.33～4.67），P＝0.75，各單個(gè)研究以及合并研究結(jié)果均提示不良事件發(fā)生率在兩組之間沒有顯著差異，見圖1。

2.2.3 亞組分析

2.2.3.1 年齡層分析 不論納入平均年齡小于3歲患兒的研究或平均年齡大于3歲患兒的研究時(shí)，激素＋I(xiàn)VIG＋阿司匹林組都明顯低于IVIG＋阿司匹林組[平均年齡小于3歲：OR（95%CI）＝0.38（0.22～0.66），P＝0.000 6]和[平均年齡大于3歲：OR（95%CI）＝0.22（0.09～0.56），P＝0.001]。

2.2.3.2 是否為IVIG抵抗人群分析 當(dāng)納入非IVIG抵抗人群時(shí)[8-11]，糖皮質(zhì)激素能夠降低冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)，且降低該相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的統(tǒng)計(jì)值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR（95%CI）＝0.53（0.28～1.01），P＝0.05）]。而當(dāng)僅納入IVIG抵抗患兒時(shí)[7，12-14]，糖皮質(zhì)激素似乎能夠更大程度的降低發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)[OR（95%CI）＝0.19（0.09～0.39），P＜0.01]。

3 討論

冠狀動(dòng)脈病變是川崎病最具威脅的并發(fā)癥，其發(fā)生原因主要和動(dòng)脈炎有關(guān)，及時(shí)有效的抗炎治療是治療川崎病和防治相關(guān)并發(fā)癥的重要策略。糖皮質(zhì)激素一直以來被作為經(jīng)典抗炎藥物在臨床各科使用，卻一直存爭論。20世紀(jì)80年代初臨床醫(yī)生曾使用糖皮質(zhì)激素治療川崎病，但認(rèn)為糖皮質(zhì)激素影響冠狀動(dòng)脈病變修復(fù)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率高，故不主張單獨(dú)應(yīng)用。20世紀(jì)90年代，有研究結(jié)果提示糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用有效且無嚴(yán)重不良反應(yīng)[1]。

2006年，Inoue等[10]進(jìn)行皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG和阿司匹林和單用IVIG和阿司匹林對(duì)比的RCT。該研究共納入了178例患兒，在1個(gè)月內(nèi)的隨訪期內(nèi)，該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療組發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于IVIG＋阿司匹林組，且糖皮質(zhì)激素組的退熱時(shí)間明顯短于IVIG＋阿司匹林組。但美國學(xué)者Newburger等[11]在報(bào)道了另一全球多中心隨機(jī)對(duì)照研究（PHN研究）結(jié)果。該研究納入了199例川崎病患兒，5周隨訪結(jié)果并未顯示糖皮質(zhì)激素能夠降低冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。2012年，學(xué)者Kobayashi等[14]RCT納入了125例川崎病患兒，觀察期為4周，再次發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)激素在降低冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)中的有益作用。

本研究通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，Newburger等[11]和Inoue等[10]、Kobayashi等[14]研究結(jié)果不同的主要原因是，Newburger等[11]研究納入的患者中包含了已經(jīng)發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變的人群，且PHN研究開始使用皮質(zhì)激素治療的時(shí)間平均在發(fā)熱后的第6～8天，抗炎治療的時(shí)間相對(duì)較晚[11]。本研究觀察到在所有納入的研究當(dāng)中，凡抗炎治療相對(duì)較晚的研究，兩個(gè)治療組發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變的比例均沒有顯著差別[7-9，11，12]。這一觀察結(jié)果提示早期診斷和早期抗炎治療依然是治療川崎病和預(yù)防嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥的重要治療原則。

本文通過系統(tǒng)搜索相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的高質(zhì)量研究文獻(xiàn)進(jìn)行研究和系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG和阿司匹林治療能夠降低川崎病患兒冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)，且糖皮質(zhì)激素并不增加額外嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步的亞組分析顯示，皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG和阿司匹林治療在降低冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)可能與患兒的年齡無明顯關(guān)系，且IVIG抵抗的川崎病患兒可能是皮質(zhì)激素治療的最大獲益人群。本研究的結(jié)果提示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG和阿司匹林的治療策略能夠安全有效地降低川崎病患兒冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)用糖皮質(zhì)激素治療川崎病的最大獲益人群為IVIG抵抗的川崎病患兒。

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