布地奈德聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入治療哮喘療效的Meta分析

謝 凡，胡 克

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，武漢430060）

哮喘作為全球關(guān)注的公眾健康問題和兒童最常見的慢性呼吸道疾病，其患病率正以驚人的速度上升。目前全球哮喘患病率為1%～18%，估計(jì)全世界有3億哮喘患者[1]。吸入性糖皮質(zhì)激素在哮喘治療中占據(jù)了主導(dǎo)地位，其他治療哮喘藥物包括β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥、茶堿類藥、抗菌藥物等。然而各類藥物的療效各有優(yōu)缺點(diǎn)，因此如何正確合理應(yīng)用合適的藥物及療法對(duì)患者的療效和預(yù)后非常重要。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合β2受體激動(dòng)劑霧化吸入治療哮喘已在臨床上廣泛使用，且取得了良好效果。其中布地奈德聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入治療哮喘急性發(fā)作已被眾多臨床研究陸續(xù)證實(shí)具有良好的療效，且不良反應(yīng)較少。為此，本文作者系統(tǒng)檢索了國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)，并對(duì)布地奈德聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入治療哮喘急性發(fā)作療效進(jìn)行了系統(tǒng)性分析，希望為其治療哮喘的臨床應(yīng)用提供更為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 于2014年1月23日至2014年2月23日以“沙丁胺醇、布地奈德、哮喘”為關(guān)鍵詞分別通過萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索中文文獻(xiàn)，以“salbutamol、budesonide、asthma”為關(guān)鍵詞通過Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索英文文獻(xiàn)，篩選有關(guān)布地奈德聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入治療哮喘急性發(fā)作的隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)。同時(shí)通過納入文章的參考文獻(xiàn)手工檢索可能遺漏的文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）文獻(xiàn)必須是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）具有嚴(yán)格的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效判斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）試驗(yàn)前進(jìn)行可比性分析；（4）試驗(yàn)組的干預(yù)措施為“布地奈德聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入”，并且設(shè)立了有別于試驗(yàn)組的對(duì)照組：包括常規(guī)治療組、布地奈德組或沙丁胺醇組；（5）評(píng)價(jià)指標(biāo)為總有效率或住院率；（6）各文獻(xiàn)研究方法相似；（7）文中數(shù)據(jù)完整，前后無矛盾，各組觀察數(shù)據(jù)明確。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）文獻(xiàn)未設(shè)立隨機(jī)對(duì)照；（2）分組有誤，或分組不嚴(yán)格；（3）試驗(yàn)前未進(jìn)行可比性分析；（4）未指出診斷標(biāo)準(zhǔn)或療效標(biāo)準(zhǔn)；（5）評(píng)價(jià)指標(biāo)不包含總有效率或住院率及統(tǒng)計(jì)方法不當(dāng)；（6）重復(fù)發(fā)表的文章。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊(cè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括“隨機(jī)方法、隱蔽分組、盲法、不完整資料偏倚、結(jié)果報(bào)告完整性、其他潛在影響真實(shí)性因素”7個(gè)指標(biāo)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。

1.5 文獻(xiàn)處理 將納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)分為3組，第1組為“常規(guī)＋布＋沙vs.常規(guī)”，即對(duì)照組應(yīng)用抗感染、支氣管擴(kuò)張藥物、吸氧等常規(guī)治療（常規(guī)治療組），而試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合霧化吸入布地奈德及沙丁胺醇（聯(lián)合治療組）；第2組為“常規(guī)＋布＋沙vs.常規(guī)＋布”，即對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上霧化吸入布地奈德（布地奈德組），而試驗(yàn)組為聯(lián)合治療組；第3組“常規(guī)＋布＋沙vs.常規(guī)＋沙”，即對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上霧化吸入沙丁胺醇（沙丁胺醇組），而試驗(yàn)組為聯(lián)合治療組。以總有效率或住院率為研究指標(biāo)。利用RevMan4.3統(tǒng)計(jì)軟件繪制漏斗圖分析是否存在發(fā)表性偏移。剔除少于或等于30例患者的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。采用固定效應(yīng)模型、隨機(jī)效應(yīng)模式并改變效應(yīng)量對(duì)總有效率、住院率的合并結(jié)果進(jìn)行敏感性分析來判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 利用RevMan4.3專用軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)、選擇效應(yīng)指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)模型。采用Q檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選擇相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）、比值比（OR）及95%CI為效應(yīng)指標(biāo)。經(jīng)Q檢驗(yàn)若差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.10或P≤0.10且I2＜50%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.10且I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。整合結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 以“布地奈德、沙丁胺醇、哮喘”為關(guān)鍵詞檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，以“salbutamol、budesonide、asthma”為關(guān)鍵詞檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)，分別得到341、2 574、147、279篇文獻(xiàn)，最后根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)得到51篇文獻(xiàn)。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊(cè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，7個(gè)指標(biāo)均充分說明該研究文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

圖1 第1組總有效率的合并結(jié)果漏斗圖

2.2 Meta分析結(jié)果 總有效率共47篇文獻(xiàn)，涉及的有3篇文獻(xiàn)同時(shí)包括2種分組，因此共50個(gè)分組。前面的51篇文獻(xiàn)包括了住院率的5篇文獻(xiàn)，同時(shí)Chen AH這一篇涉及2個(gè)方面。3組研究分別有29、4、17項(xiàng)研究。（1）各項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)，第1組：df＝28，P＝0.38；第2組：df＝3，P＝0.21；第3組：df＝16，P＝0.14，故均采用固定效應(yīng)模式。（2）合并效應(yīng)量的估計(jì)結(jié)果，第1組：RR＝1.27，95%CI：1.23～1.32；第2組：RR＝1.31，95%CI：1.16～1.49；第3組：RR＝1.23，95%CI：1.17～1.28，3組研究的合并效應(yīng)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（3）整體效果檢驗(yàn)，第1組：Z＝13.30，P＜0.01；第2組：Z＝4.17，P＜0.01；第3組：Z＝8.86，P＜0.01，表明聯(lián)合治療組與常規(guī)治療組、布地奈德組、沙丁胺醇組的療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（4）在森林圖中，3組合并RR95%CI橫線（圖中菱形）均落在無效豎線的右側(cè)，故認(rèn)為與常規(guī)治療組、沙丁胺醇組、布地奈德組相比，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合霧化吸入布地奈德及沙丁胺醇具有更好的療效。僅第3組中有5篇英文文獻(xiàn)以住院率為指標(biāo)。（1）各項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)，df＝4，P＝0.06，故均采用隨機(jī)效應(yīng)模式。（2）合并效應(yīng)量的估計(jì)結(jié)果，RR＝0.34，95%CI；0.13～0.90，其95%CI＜1，表明研究的合并效應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（3）整體效果檢驗(yàn)：Z＝2.17，P＝0.03，表明實(shí)驗(yàn)組與沙丁胺醇組的療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（4）在森林圖中，合并RR95%CI橫線（圖中菱形）落在無效豎線的左側(cè)，故認(rèn)為與沙丁胺醇組相比，聯(lián)合治療組住院率更低。

圖2 第2組總有效率的合并結(jié)果漏斗圖

圖3 第3組總有效率的合并結(jié)果漏斗圖

2.3 發(fā)表偏移 發(fā)表偏移結(jié)果見圖1～4，3組總有效率的合并結(jié)果指標(biāo)的漏斗圖存在一定程度的不對(duì)稱，說明存在一定的發(fā)表偏移。

表1 剔除前后各組合并結(jié)果分析（總有效率）

表2 剔除前后合并結(jié)果分析（住院率）

表3 采用不同效應(yīng)模式及效應(yīng)量的合并結(jié)果比較表

圖4 第3組住院率的合并結(jié)果漏斗圖

2.4 敏感性分析 以總有效率為指標(biāo)時(shí)，剔除小于或等于30例患者的文獻(xiàn)前后，各組的異質(zhì)性檢驗(yàn)及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析指標(biāo)無本質(zhì)性改變，得出的95%CI差別均很小，具體數(shù)值見表1。以住院率為指標(biāo)，剔除小于或等于30例患者的文獻(xiàn)后，異質(zhì)性檢驗(yàn)分析指標(biāo)產(chǎn)生本質(zhì)改變，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析指標(biāo)由有意義變成無意義，得出的95%CI有一定差別（表2）?？紤]由于相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量及研究樣本數(shù)有限，影響結(jié)果穩(wěn)定性及可靠性，使用Rev-Man4.3軟件對(duì)納入研究分別采用固定效應(yīng)模式和隨機(jī)效應(yīng)模式，采用不同的效應(yīng)量進(jìn)行分析。各組的總有效率合并RR、OR得出的95%CI差別均十分微小，具體數(shù)值見表3。表明合并結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性均較高。

3 討論

哮喘是一種以慢性氣道炎癥疾病為特征的氣道高反應(yīng)性疾病，表現(xiàn)為廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作性喘息、氣急、胸悶和咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療后緩解[2-3]。隨著病程遷延和氣道炎癥進(jìn)展，大部分患者會(huì)發(fā)生氣道重塑，氣道重塑可導(dǎo)致不可逆性氣流受限，從而使哮喘癥狀難以控制[4]。目前哮喘的治療包括了藥物治療、中醫(yī)治療、抗IgE單克隆抗體、抗腫瘤壞死因子、支氣管熱塑型療法等有效途徑[5]。藥物治療主要包括糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、炎癥介質(zhì)阻釋劑、炎癥細(xì)胞穩(wěn)定劑、抗菌藥物、β2受體激動(dòng)劑、M受體阻斷劑、選擇性磷脂酶抑制劑、抗CD4因子治療、抗感染細(xì)胞因子、抗膽堿藥、茶堿類藥等[3，6-7]。

作為最有效的控制氣道炎癥藥物，糖皮質(zhì)激素可以通過吸入、口服、靜脈輸入等應(yīng)用[2]。吸入性糖皮質(zhì)激素是治療哮喘的一線藥物，不僅能控制哮喘發(fā)作，而且可以防止氣道重建，可用于任何發(fā)病階段；口服糖皮質(zhì)激素則適用于小氣道患者、吸入激素療效不佳的哮喘兒童及重癥哮喘發(fā)作吸入治療不能控制者，常配合口服治療；靜脈用藥主要適用于重癥哮喘發(fā)作及哮喘持續(xù)狀態(tài)[3]。吸入性治療不良反應(yīng)最小，其中布地奈德有抗炎、抗過敏的雙重作用，可抑制氣道炎性反應(yīng)痙攣，降低氣道高反應(yīng)性，降低氣道對(duì)過敏原刺激反應(yīng)，并有較強(qiáng)的局部抗非特異性炎癥作用，具有受體親和力強(qiáng)、水溶性高、霧化吸入可達(dá)全肺、肝內(nèi)首過代謝率高、藥物進(jìn)入血液循環(huán)少、全身不良反應(yīng)小等特點(diǎn)[8-10]。

β2受體激動(dòng)劑是通過激動(dòng)氣道平滑肌和肥大細(xì)胞等細(xì)胞表面的β2受體而舒張氣道平滑肌、減少肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒和介質(zhì)的釋放、降低微血管的通透性、增加氣道上皮纖毛的擺動(dòng)來緩解哮喘癥狀。其中沙丁胺醇是一種速效、短效藥，具有較強(qiáng)的松弛氣道平滑肌的作用，數(shù)分鐘起效，且能維持?jǐn)?shù)小時(shí)，是緩解輕、中度急性哮喘的首選藥物，也可用于運(yùn)動(dòng)型哮喘。但沙丁胺醇不宜長(zhǎng)期單獨(dú)使用，也不宜過量應(yīng)用，否則常出現(xiàn)骨骼肌震顫、低血鉀、心律紊亂等不良反應(yīng)[2]。

研究發(fā)現(xiàn)大量應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素超過800μg／d時(shí)，療效并不隨劑量的增加而直線增加，相反其不良反應(yīng)會(huì)明顯增加[11]，因此小劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素并配合其他藥物治療哮喘可作為理想的治療方法。近年來臨床上聯(lián)合應(yīng)用布地奈德和沙丁胺醇霧化吸入治療哮喘，特別是在控制哮喘急性發(fā)作中取得了較好療效。布地奈德混懸液吸入時(shí)形成微粒，絕大部分能進(jìn)入最細(xì)的支氣管甚至達(dá)到肺泡，可直接作用于靶器官、靶細(xì)胞、靶受體，同時(shí)能增加平滑肌β2受體數(shù)量，使沙丁胺醇更好地發(fā)揮作用。而沙丁胺醇不僅能擴(kuò)張支氣管增加布地奈德進(jìn)入氣道的量，而且可活化激素受體而對(duì)激素更敏感。因此兩藥吸入合用，可起到協(xié)同作用，增強(qiáng)療效、增加患者依從性、降低不良反應(yīng)[12-13]。

與布地奈德聯(lián)合以福莫特羅（長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑）相比，布地奈德聯(lián)合沙丁胺醇適用于急性發(fā)作的控制，但不推薦每天常規(guī)使用。而后者可用于治療持續(xù)未控制的哮喘，不僅可以提高肺功能，減輕癥狀，也可以減少急性發(fā)作及降低短效β2受體激動(dòng)劑的用量，但不宜用來緩解哮喘急性發(fā)作。所以，對(duì)于緩解哮喘急性發(fā)作，布地奈德聯(lián)合沙丁胺醇有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

本文應(yīng)用Meta分析對(duì)布地奈德聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入治療哮喘療效進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。以總有效率為指標(biāo)，在3組研究中可得出布地奈德聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入比常規(guī)治療、常規(guī)治療基礎(chǔ)上單獨(dú)霧化吸入布地奈德或沙丁胺醇均有更好的療效，且結(jié)果具有明顯差異，且研究的異質(zhì)性和穩(wěn)定性均可靠。國(guó)外文獻(xiàn)多以住院率為研究指標(biāo)，反應(yīng)療效的宏觀表現(xiàn)。因此本文還采用了住院率為研究指標(biāo)，在聯(lián)合治療與常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用沙丁胺醇相比時(shí)，聯(lián)合治療住院率更低，意味著有更好的療效，且結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但各研究的敏感性分析并不能得出結(jié)果有很好的穩(wěn)定性，考慮這部分文獻(xiàn)數(shù)量及樣本量有限導(dǎo)致。由于各研究采用的常規(guī)治療并未統(tǒng)一，療效標(biāo)準(zhǔn)也以患者咳嗽、喘憋、肺部哮鳴音等癥狀體征改變來衡量，且標(biāo)準(zhǔn)不盡一致。此外，資料的完整性和出版偏移也影響了Meta分析結(jié)果。因此，今后有必要開展高質(zhì)量大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，并對(duì)各影響因素、評(píng)價(jià)指標(biāo)做出客觀的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)應(yīng)用合理的隨機(jī)方案隱藏、采用盲法、科學(xué)統(tǒng)計(jì)隨訪情況，來進(jìn)一步研究布地奈德聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入在臨床治療哮喘的應(yīng)用價(jià)值，為臨床應(yīng)用提供更完善的證據(jù)。

單純吸入激素或吸入激素聯(lián)合長(zhǎng)效腎上腺β2受體激動(dòng)劑可使患者得到良好控制，但有部分哮喘患者停用激素后復(fù)發(fā)，且長(zhǎng)期使用大劑量糖皮質(zhì)激素，全身不良反應(yīng)明顯，金淑賢等[14]及都剛等[15]綜述了目前支氣管哮喘的藥物治療，涉及了幾種新型藥物，討論了其作用機(jī)制及優(yōu)勢(shì)。所以新型藥物的發(fā)展有助于進(jìn)一步改善目前的治療。

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