托吡酯干預(yù)奧氮平所致體質(zhì)量增高的Meta分析＊

甄莉麗，趙幸福，彭光海，鄒曉君，易 峰

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫精神衛(wèi)生中心精神科，江蘇無(wú)錫214151）

目前，奧氮平在各類精神障礙患者中被廣泛使用，而奧氮平在治療過(guò)程中容易引起體質(zhì)量增高的問(wèn)題也受到精神科臨床醫(yī)生及精神障礙患者的廣泛關(guān)注[1]。有研究應(yīng)用二甲雙胍、瑞波西汀、西布曲明等藥物或行為干預(yù)的手段來(lái)干預(yù)奧氮平引起的體質(zhì)量增高[2]，但多數(shù)干預(yù)手段缺乏確切療效。目前有多項(xiàng)研究應(yīng)用托吡酯能夠干預(yù)奧氮平所致的體質(zhì)量增高。然而研究結(jié)果并不一致，同時(shí)研究的樣本量也不夠大，故本研究收集了應(yīng)用托吡酯減輕奧氮平所致體質(zhì)量增高的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以探討托吡酯減輕奧氮平所致體質(zhì)量增高的療效，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：托吡酯干預(yù)奧氮平所致體質(zhì)量增高的RCT文獻(xiàn)；納入文獻(xiàn)限定為以中文或英文發(fā)表的RCT文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）回顧性分析文獻(xiàn)；（2）文獻(xiàn)提供數(shù)據(jù)不能直接或經(jīng)計(jì)算后用于統(tǒng)計(jì)分析；（3）聯(lián)用其他干預(yù)手段同時(shí)對(duì)體質(zhì)量進(jìn)行干預(yù)的文獻(xiàn)；（4）同一組研究數(shù)據(jù)重復(fù)應(yīng)用于多篇文獻(xiàn)，排除數(shù)據(jù)報(bào)道不全的文獻(xiàn)；（5）數(shù)據(jù)不完整或文獻(xiàn)報(bào)道質(zhì)量較差的RCT文獻(xiàn)。

1.1.2 觀察對(duì)象納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）以人為研究對(duì)象；（2）年齡18～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有其他嚴(yán)重性精神障礙者及嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害者；（2）有嚴(yán)重軀體疾病的患者；（3）聯(lián)用其他抗精神病藥物或明顯影響體質(zhì)量的藥物；（4）已知的乙醇和藥物等精神活性物質(zhì)濫用者；（5）患者有自殺意念或自殺行為；（6）受試者為哺乳期婦女。

1.1.3 干預(yù)措施納入標(biāo)準(zhǔn) 研究組以托吡酯聯(lián)用奧氮平，對(duì)照組以安慰劑聯(lián)用奧氮平或單獨(dú)使用奧氮平，托吡酯使用劑量范圍100～200mg／d，奧氮平使用劑量范圍10～20mg／d；治療療程為12周以上。

1.1.4 研究指標(biāo) 主要測(cè)量指標(biāo)：體質(zhì)量（body mass），計(jì)量單位為千克（kg）。

1.2 文獻(xiàn)檢索和數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、EMbase、Cochrane圖書館、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)以及中國(guó)學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)等。檢索文獻(xiàn)年限為1998年1月至2013年12月。中文檢索詞：托吡酯、奧氮平、再普樂(lè)、歐蘭寧、悉敏、體質(zhì)量、體重；英文檢索詞：topiramate、olanzapine、body mass、body weight。手工檢索部分雜志，包括《中華精神科雜志》、《中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志》、《中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志》、《神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生》、《臨床精神病學(xué)》，時(shí)間限定1998年1月至2013年12月，并在被檢索研究文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)中追蹤查閱相關(guān)文獻(xiàn)。按照Cochrane Reviewer′s Handbook 5.1系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入RCT文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[3]：（1）是否采用正確、充分的隨機(jī)方法；（2）是否采用正確、充分的隱蔽分組；（3）是否采用正確、充分的盲法；（4）是否采用正確的處理失訪方法，是否采用意向治療分析。對(duì)納入的RCT文獻(xiàn)采用Jadad質(zhì)量記分法評(píng)分。由2名研究者單獨(dú)完成RCT文獻(xiàn)的檢索、篩選，總結(jié)納入研究特征，對(duì)相關(guān)的資料、數(shù)據(jù)進(jìn)行提取并交叉核對(duì)，以及質(zhì)量評(píng)價(jià)。如2名研究者有不同意見(jiàn)，則通過(guò)討論或請(qǐng)其他專家、研究者協(xié)助解決。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Revman5.1軟件，對(duì)納入的各研究采用χ2檢驗(yàn)給予異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P≥0.10，I2≤50%時(shí)，顯示納入各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，Meta分析采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0.10，I2＞50%時(shí)，顯示納入各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析以平均差（MD）、95%可信區(qū)間（CI）描述計(jì)量資料。以MD、SE（MD）為橫、縱坐標(biāo)繪制漏斗圖評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚；當(dāng)Meta分析合并效應(yīng)值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，則同時(shí)以失安全數(shù)（Nfs）評(píng)估發(fā)表偏倚，Nfs采用的計(jì)算公式如下：當(dāng)P＝0.05時(shí)，Nfs 0.05＝（∑Z／1.64）2-k，其中k為納入文獻(xiàn)的個(gè)數(shù)，Z為各獨(dú)立研究的正態(tài)離均差。整合結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢測(cè)結(jié)果 對(duì)檢索文獻(xiàn)進(jìn)行初檢，檢出RCT文獻(xiàn)160篇（數(shù)據(jù)庫(kù)文章有重復(fù)），其中Pubmed 73篇、EMbase 56篇、Cochrane圖書館1篇、中國(guó)知網(wǎng)108篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)8篇及維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)22篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、排除不能提供有效數(shù)據(jù)文獻(xiàn)及非RCT文獻(xiàn)146篇，排除同時(shí)聯(lián)合其他干預(yù)患者體質(zhì)量手段文獻(xiàn)3篇，最終納入11篇研究托吡酯干預(yù)奧氮平所致體質(zhì)量增高的RCT文獻(xiàn)[4-14]，共包括了549名受試者。所有文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照研究，納入文獻(xiàn)未描述具體隨機(jī)方法文獻(xiàn)1篇[5]，未采用盲法的文獻(xiàn)2篇[8，13]，所有文獻(xiàn)均報(bào)道了脫落情況，但未能描述分配隱藏情況，有8篇文獻(xiàn)[4，6-7，9-12，14]質(zhì)量較高，Jadad質(zhì)量評(píng)分大于或等于5分，見(jiàn)表1。

2.2 托吡酯干預(yù)奧氮平所致體質(zhì)量增高M(jìn)eta分析結(jié)果 納入各研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Q＝20.15，P＝0.03，I2＝50%），Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示森林圖中菱形圖案位于垂直線左側(cè)，與垂直線不相交，MD值為-3.68（95%CI：-5.16～-2.19），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝4.86，P＜0.01），在干預(yù)結(jié)束時(shí)研究組體質(zhì)量低于對(duì)照組，見(jiàn)圖1。

表1 11篇托吡酯干預(yù)奧氮平所致體質(zhì)量增高的RCT文獻(xiàn)信息一覽表

續(xù)表1 11篇托吡酯干預(yù)奧氮平所致體質(zhì)量增高的RCT文獻(xiàn)信息一覽表

圖1 托吡酯干預(yù)奧氮平所致體質(zhì)量增高的Meta分析森林圖

2.3 發(fā)表偏倚 繪制漏斗圖顯示，納入的各研究散點(diǎn)分布在垂直線周圍，并大體圍繞垂直線對(duì)稱分布；計(jì)算失安全數(shù)為Nfs0.05＝986.24，即至少需要新納入987個(gè)結(jié)果為陰性的RCT文獻(xiàn)，方能使Meta分析的合并效應(yīng)量發(fā)生逆轉(zhuǎn)，即結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明納入Meta分析的各研究無(wú)明顯的發(fā)表偏倚。

2.4 敏感性分析

2.4.1 剔除未采用盲法的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析 納入的文獻(xiàn)中有2篇文獻(xiàn)[9，15]未采用盲法，剔除此2篇文獻(xiàn)后，異質(zhì)性檢驗(yàn)示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Q＝6.03，P＝0.64，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并MD值為-3.76（95%CI：-4.76～-2.77），Z＝7.39，P＜0.01，在干預(yù)結(jié)束時(shí)研究組的體質(zhì)量低于對(duì)照組，與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致。

2.4.2 剔除未具體描述隨機(jī)方法的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析 納入的文獻(xiàn)中有1篇文獻(xiàn)未采用盲法[5]。剔除此文獻(xiàn)后，異質(zhì)性檢驗(yàn)示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Q＝19.03，P＝0.02，I2＝53%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并MD值為-2.73（95%CI：-3.47～-1.99），Z＝7.22，P＜0.01，在干預(yù)結(jié)束時(shí)研究組的體質(zhì)量低于對(duì)照組，與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致。

3 討論

奧氮平在精神科相關(guān)疾病治療中應(yīng)用廣泛，但其導(dǎo)致的體質(zhì)量增高問(wèn)題越發(fā)突出，其所引起的肥胖及代謝紊亂已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題[15]。目前研究認(rèn)為，奧氮平致體質(zhì)量增加可能與其對(duì)5-HT、H1、α1受體具有拮抗作用，繼而胰島素敏感性降低、催乳素水平升高及瘦素抵抗等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生變化和調(diào)節(jié)進(jìn)食有關(guān)的神經(jīng)肽Y（NPY）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）等肽類物質(zhì)受到影響有關(guān)[16]。體質(zhì)量增加是導(dǎo)致患者對(duì)藥物治療的依從性下降的一個(gè)重要因素，防治精神病患者體質(zhì)量增加在臨床上非常重要。托吡酯作為抗癲癇新藥，除了用于抗癲癇治療外，近年來(lái)也廣泛用于精神分裂癥、雙相情感障礙、神經(jīng)癥、人格障礙等精神疾病的治療[17]。本研究為總結(jié)出真實(shí)、可靠的減輕奧氮平所致體質(zhì)量增高的方法，對(duì)托吡酯干預(yù)奧氮平所致體質(zhì)量增高的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析。

本研究共納入11篇托吡酯干預(yù)奧氮平所致體質(zhì)量增高的RCT文獻(xiàn)，Meta分析顯示，合并效應(yīng)量MD值為-3.68（95%CI：-5.16～-2.19），說(shuō)明在干預(yù)結(jié)束時(shí)研究組體質(zhì)量明顯低于對(duì)照組（Z＝4.86，P＜0.01）。在對(duì)各獨(dú)立研究進(jìn)行Meta分析合并效應(yīng)量之前，對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行了Jadad質(zhì)量評(píng)分，評(píng)分結(jié)果均在3～5分之間，納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量中等。本研究對(duì)納入研究進(jìn)行的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在中度的異質(zhì)性（P＝0.03，I2＝50%）。在采用排除未采用盲法的研究進(jìn)行敏感性分析，其結(jié)果與基礎(chǔ)分析一致，表明Meta分析所得結(jié)論的穩(wěn)健性良好。本研究結(jié)果表明，托吡酯能夠有效減輕奧氮平所致的體質(zhì)量增高（P＜0.01），且方法簡(jiǎn)便易行，易于被患者接受，可在臨床中推廣使用。

托吡酯能夠減輕奧氮平所致體質(zhì)量增高的機(jī)制目前尚不明確，可能由以下機(jī)制產(chǎn)生作用：（1）NPY的食欲促進(jìn)作用與NPY受體密切相關(guān)，托吡酯對(duì)下丘腦的NPY mRNA表達(dá)具提高作用及抑制NPY的Y1、Y5受體表達(dá)而使體質(zhì)量下降[18]；（2）托吡酯能夠提高下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素水平，繼而通過(guò)影響CRH系統(tǒng)，降低食物的攝入量并增加能量消耗，從而降低體質(zhì)量[19]；（3）托吡酯可通過(guò)拮抗紅藻氨酸鹽／α-氨基羥甲基惡唑丙酸谷氨酸受體，直接阻斷鈣離子通道，從而抑制胃腸的蠕動(dòng)，引起食欲下降，攝入量減少[20]；（4）托吡酯可增加白脂肪組織、褐色脂肪組織，降低體內(nèi)瘦素、胰島素及皮質(zhì)醇水平，增加肌肉解偶聯(lián)蛋白-2、-3的mRNA轉(zhuǎn)錄，減少脂肪組織內(nèi)的瘦素mRNA轉(zhuǎn)錄，從而使體內(nèi)能量以熱能方式消耗，繼而體質(zhì)量下降[21]。

本研究也存在著一定的局限性：（1）采用Meta分析漏斗圖及計(jì)算失安全數(shù)對(duì)納入研究發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)的結(jié)果雖然顯示納入研究的各獨(dú)立研究均無(wú)明顯的發(fā)表偏倚，但本研究納入文獻(xiàn)均為公開(kāi)發(fā)表的RCT文獻(xiàn)，缺乏未公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)、研究數(shù)據(jù)和會(huì)議交流等灰色文獻(xiàn)，可能會(huì)遺漏托吡酯降低奧氮平所致體質(zhì)量增加的RCT文獻(xiàn)（特別為陰性結(jié)果結(jié)論的RCT文獻(xiàn)）而易產(chǎn)生發(fā)表偏倚；（2）本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，各研究的樣本量較小，缺乏多中心隨機(jī)對(duì)照研究，也影響了本研究結(jié)果的論證強(qiáng)度；（3）本研究納入的11篇文獻(xiàn)未能均為高質(zhì)量隨機(jī)、盲法對(duì)照研究，其中2篇研究文獻(xiàn)[8，13]雖然進(jìn)行了隨機(jī)分組，但未采用盲法設(shè)計(jì)，在排除此2篇文章后，納入研究的異質(zhì)性明顯減小，因此本研究的異質(zhì)性可能與是否采用盲法設(shè)計(jì)有關(guān)；（4）本研究納入的RCT文獻(xiàn)多為短期隨訪，因此無(wú)法得出托吡酯干預(yù)對(duì)奧氮平所致體質(zhì)量增高的長(zhǎng)期干預(yù)效果及停止干預(yù)后療效能否保持的結(jié)論。

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