遺傳性耳聾的基本概念*(1)

王秋菊縱亮

遺傳性耳聾的基本概念*(1)

王秋菊1縱亮1

1解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，解放軍耳鼻咽喉研究所(北京100853)

*國家重大科學(xué)研究計劃項目(2014CB943001)、國家自然基金重點國際合作項目(81120108009)、國家自然科學(xué)基金重點項目(81530032)及全軍“十二五”重點項目(BWS11J026)聯(lián)合資助

遺傳是親代的形態(tài)及生理特性、代謝類型及行為本能等遺傳性狀傳給子代的一種生命現(xiàn)象，其過程實質(zhì)上是遺傳物質(zhì)的傳遞。遺傳性疾病是指由于生殖細(xì)胞或受精卵的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變所引起的疾病，并按一定方式在上下代之間傳遞。聽覺在人類進(jìn)行社會活動和日常生活中具有不可替代的重要作用，正常人耳可聽到頻率為20～20 000 Hz、聲強(qiáng)為0 dB HL的聲音。聽覺功能障礙表現(xiàn)為不同程度的聽力損失，是導(dǎo)致言語交流障礙的常見疾病;耳聾是最常見的遺傳性疾病之一，研究發(fā)現(xiàn)，60%以上的耳聾是由遺傳因素引起的，在兒童中的比例更高。遺傳性聾(hereditary hearing loss，HHL)是指由來自父母的遺傳物質(zhì)傳遞給后代引起的聽力損失，父母一方或雙方可為與子代表型類似的耳聾患者，也可為聽力正常的致病基因攜帶者。隨著人類基因組計劃及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃的實施，人們對疾病的認(rèn)識在分子水平上得到了詮釋，也使得遺傳性聾的研究得到了快速的突破，有學(xué)者預(yù)測耳聾相關(guān)基因可達(dá)250～300個。為了解遺傳性聾的相關(guān)知識，首先介紹遺傳學(xué)的基本概念。

1　遺傳學(xué)基本概念及相關(guān)術(shù)語

1.1遺傳物質(zhì)的基本概念及相關(guān)術(shù)語遺傳物質(zhì)是親代與子代之間傳遞遺傳信息的物質(zhì)，父母的遺傳物質(zhì)通過生殖過程傳遞給孩子。除了某些病毒等的遺傳物質(zhì)是核糖核酸(ribonucleic acid，RNA)以外，人類和其他所有生物的遺傳物質(zhì)都是脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)，這種物質(zhì)是染色體的主要成分，它還存在于細(xì)胞核外的質(zhì)粒、線粒體等細(xì)胞器中。由于細(xì)胞里的DNA大部分在染色體上且含量穩(wěn)定，因此遺傳物質(zhì)的主要載體是染色體。

1.1.1染色體與基因遺傳與變異是生命活動的基本特征之一，通過生殖和發(fā)育的過程完成。染色體(chromosome)是遺傳物質(zhì)的主要載體，受精卵中的每一對染色體，一條來自父親，另一條來自母親，由受精卵發(fā)育形成的子代細(xì)胞中就具有了父母雙親的染色體或者說父母雙親的遺傳物質(zhì)。每一條染色體含有一個DNA分子，每個DNA分子中含有幾千或幾萬個以特定順序排列的脫氧核苷酸小片段，即遺傳基因(gene)，每個DNA分子含有多個基因。DNA分子的基本單位是脫氧核苷酸，根據(jù)含氮堿基的不同:腺嘌呤(adenine，A)、胸腺嘧啶(thymine，T)、胞嘧啶(cytosine，C)和鳥嘌呤(guanine，G)——而分為四種。四種脫氧核苷酸不僅在不同的基因中具有不同的排列順序，而且在每個基因中還有自己特定的排列順序。如果將生物的具體性狀用“信息”來表示，那么基因的脫氧核苷酸的堿基排列順序就代表遺傳信息，因此，不同的基因就含有不同的遺傳信息。生物的性狀遺傳主要是通過染色體上的基因傳遞給后代，實際上就是通過脫氧核苷酸的排列順序傳遞遺傳信息。

人類基因組總共有2.5～3萬個基因左右?；蛞话阌扇舾赏怙@子(exon)和內(nèi)含子(intron)組成，外顯子大多數(shù)是基因內(nèi)的編碼序列，而內(nèi)含子則是非編碼序列。在基因結(jié)構(gòu)中，非編碼的內(nèi)含子將編碼的外顯子序列間隔開來。作為染色體上具有遺傳效應(yīng)的DNA片段，基因也與染色體相同，在體細(xì)胞中成對存在(一個來自父親，一個來自母親)，在生殖細(xì)胞中只有其中的一個。在正常情況下，基因的遺傳作用控制著生物體的正常發(fā)育，同時也與環(huán)境交互作用產(chǎn)生相應(yīng)的性狀，因此也是決定生物性狀的最小片段。遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定只是相對的，在一定條件如自然因素等的作用下會發(fā)生變異;一旦這種變異在基因水平引起了DNA分子結(jié)構(gòu)的改變，引起了它所控制的蛋白質(zhì)中氨基酸順序的改變，導(dǎo)致了生物表型的變化，這就是基因突變(gene mutation)，也是異常性狀的主要由來。研究發(fā)現(xiàn)，基因突變包括單個堿基改變所引起的點突變，或多個堿基的缺失、重復(fù)、插入等多種形式。由于大多數(shù)基因突變對生物體都是有害的，因此，絕大多數(shù)人類遺傳性疾病系由遺傳基因突變造成的。

1.1.2相關(guān)術(shù)語染色體:細(xì)胞核中能夠自我復(fù)制的部分，包含承載遺傳信息的DNA分子。原核生物中只有一個呈環(huán)狀的染色體，而真核生物中一般包含多個染色體，每條染色體都由DNA和蛋白質(zhì)構(gòu)成。

脫氧核糖核酸(DNA) :編碼遺傳信息的大分子，同時也是組成基因的材料。DNA是一種雙鏈結(jié)構(gòu)，兩條鏈之間通過堿基對之間的氫鍵相互連接;相互配對的核苷酸之間有著嚴(yán)密的規(guī)則，因此我們能夠通過一條鏈的順序推斷出另一條鏈的順序。

核糖核酸(RNA) :從細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)部分分離出來的化學(xué)物質(zhì)。在蛋白質(zhì)合成和其他生化反應(yīng)中起著重要作用，RNA的結(jié)構(gòu)和DNA的結(jié)構(gòu)類似，都是由核苷酸按照一定順序排列成的長鏈。RNA可以分為信使RNA、轉(zhuǎn)運RNA、核糖體RNA以及其他類型的RNA。

基因(gene) :遺傳的基本結(jié)構(gòu)和功能單位?；蚴翘囟ㄈ旧w上特定位置的一段核苷酸片段，能夠編碼特定功能的蛋白質(zhì)。

蛋白質(zhì)(protein) :由一條或者多條肽鏈構(gòu)成的大分子。每條肽鏈上核苷酸的順序是由基因外顯子部分的堿基序列決定的。蛋白質(zhì)是細(xì)胞、組織和器官的重要組成部分，每種蛋白質(zhì)都具有特定的功能;酶、抗體和激素等都是蛋白質(zhì)。

核糖體(ribonsome) :細(xì)胞質(zhì)中含有rRNA和相關(guān)蛋白質(zhì)的細(xì)胞器，是蛋白質(zhì)合成場所。

DNA序列(sequence) : DNA片段、基因、染色體、基因組中的堿基排列順序。

DNA復(fù)制(replication) :以現(xiàn)有DNA的一條鏈為模板合成一條新的鏈。在人類和其他真核生物細(xì)胞中，DNA的復(fù)制在細(xì)胞核中進(jìn)行。

堿基(base) :指嘌呤和嘧啶的衍生物，是核酸、核苷、核苷酸的成分。RNA和DNA的主要堿基略有不同，其重要區(qū)別是:胸腺嘧啶(T)是DNA的主要嘧啶堿，在RNA中極少見;相反，尿嘧啶(uracil，U)是RNA的主要嘧啶堿，在DNA中則是稀有的。

嘧啶(pyrimidine) :一種含氮的雙環(huán)結(jié)構(gòu)，是核苷酸重要組成部分。分為胞嘧啶(C)，胸腺嘧啶(T)和尿嘧啶(U)三種。

嘌呤(purine) :一種含氮的單環(huán)結(jié)構(gòu)物，是核苷酸的重要組成部分，有腺嘌呤(A)和鳥嘌呤(G)兩種。

堿基對(base pair，bp) :兩個堿基(A和T，或者C和G)之間靠氫鍵結(jié)合在一起，形成一個堿基對。DNA的兩條鏈?zhǔn)强繅A基對之間的氫鍵連接在一起，形成雙螺旋結(jié)構(gòu)。

1.2遺傳性疾病的種類及相關(guān)術(shù)語根據(jù)控制性狀的基因數(shù)目，將遺傳性疾病分為單基因遺傳病、多基因遺傳病、染色體病。

1.2.1單基因病(single gene disorder)又稱孟德爾遺傳病(Mendelian diseases)，是由一對等位基因控制的疾病或病理性狀，人體中只要單個基因發(fā)生突變就足以發(fā)病的一類遺傳性疾病，它的傳遞方式遵循孟德爾分離定律。由于基因是位于染色體上，而染色體有常染色體和性染色體之分，基因也有顯性基因與隱性基因之別，位于不同染色體上的致病基因的遺傳方式是不同的，因此，單基因病中又可分出常染色體顯性遺傳病(如短指癥等)、常染色體隱性遺傳病(如白化病等)、X伴性顯性遺傳病(如抗維生素D缺乏病等)、X伴性隱性遺傳病(如色盲等)、Y伴性遺傳病(如耳廓長毛癥等)等幾類。目前已發(fā)現(xiàn)6 500余種單基因病，遺傳性聾中的非綜合征型聾屬于單基因病。

1.2.2多基因病(polygenic disorder)顧名思義，這類疾病系由多個基因位點共同決定的遺傳病，因而比單基因病的遺傳更為復(fù)雜。與單基因病不同的是這些基因沒有顯性和隱性的關(guān)系，每個基因只有微效累加的作用，因此，同樣的病不同的人由于可能涉及的致病基因數(shù)目上的不同，其病情嚴(yán)重程度、復(fù)發(fā)風(fēng)險均可有明顯的不同，且表現(xiàn)出家族聚集現(xiàn)象。值得注意的是多基因病除與遺傳有關(guān)外，環(huán)境因素影響也相當(dāng)大，故又稱多因子病。很多常見病，如:哮喘、精神分裂癥、消化性潰瘍、青少年型糖尿病、原發(fā)性高血壓、先天性心血管疾病、癲癇、畸形足等均為多基因病。

1.2.3染色體病(chromosomal disease)染色體病或染色體綜合征(chromosome syndrome)遺傳物質(zhì)的改變在染色體水平上可見，表現(xiàn)為數(shù)目或結(jié)構(gòu)上的改變。由于染色體病累及的基因數(shù)目較多，故癥狀通常很嚴(yán)重，累及多器官、多系統(tǒng)的畸變和功能改變(如: 21三體綜合征、性腺發(fā)育不良、貓叫綜合征等)。

1.2.4細(xì)胞質(zhì)遺傳病(cytoplasmic inheritance disorders)細(xì)胞質(zhì)遺傳物質(zhì)只存在于線粒體中，因而細(xì)胞質(zhì)遺傳病就是線粒體基因病。由于受精卵中的細(xì)胞質(zhì)主要來源于卵細(xì)胞，因而細(xì)胞質(zhì)遺傳病取決于母體，表現(xiàn)為“母病子女全病”的特點。

1.2.5染色體、等位基因、基因突變的術(shù)語描述

常染色體(autosome) :和性別決定無關(guān)的染色體。人是雙倍體動物，每個體細(xì)胞中都含有46條染色體，其中22對是常染色體，一對是性染色體(XX或者XY)。

性染色體(sex chromosome) :在人類細(xì)胞中是X或者Y染色體，性染色體決定了個體的性別。雌性細(xì)胞中含有兩個X染色體，而雄性細(xì)胞中含有1個X染色體和1個Y染色體。

染色體組型(karyotype) :描述一個生物體內(nèi)所有染色體的大小、形狀和數(shù)量信息的圖像。這種組型技術(shù)可用來尋找染色體歧變同特定疾病的關(guān)系，比如:染色體數(shù)目的異常增加、形狀發(fā)生異常變化等。

顯性基因(dominant gene) :是指等位基因(一對同源染色體相同位置上控制相對性狀的基因)中只要其中之一發(fā)生了突變即可導(dǎo)致疾病的基因。

隱性基因(recessive gene) :是指只有當(dāng)一對等位基因同時發(fā)生了突變才能致病的基因。

基因座位(gene locus) :每個基因在染色體上特定的位置。

等位基因(alleles) :在同源染色體上占據(jù)相同座位、控制著相對性狀(包括生物的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、生理特征)的一對基因。等位基因具有顯性和隱性之分，顯性性狀由顯性基因(A)控制，隱性性狀由隱性基因(a)控制。

純合子(homozygote，AA或aa) :若成對的等位基因中兩個成員完全相同，則該個體對此性狀來說為純合子。

雜合子(heterozygote，Aa) :若兩個等位基因各不相同，則該個體對該性狀來說是雜合子。

野生型基因(wild-type gene) :在自然群體中占多數(shù)的(因此常被視為正常的)等位基因，野生型等位基因產(chǎn)生有功能的蛋白質(zhì)。

突變型基因(mutant-type gene) :同一座位上的其他等位基因一般都直接或間接地由野生型基因通過突變產(chǎn)生，相對于野生型基因，突變型等位基因最常見的是喪失功能，絕大多數(shù)產(chǎn)生改變了的蛋白質(zhì)，極少數(shù)根本不產(chǎn)生蛋白質(zhì)。

2　HHL的臨床遺傳學(xué)特征

根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，HHL又可分為非綜合征型(70%)和綜合征型(30%)兩大類。

2.1非綜合征型HHL非綜合征型HHL臨床上僅有聽覺系統(tǒng)的癥狀，不伴隨其它器官和系統(tǒng)的異常，是近幾年逐漸被認(rèn)識的一種單基因病，發(fā)病率為1/800至1/1 000。研究表明，其遺傳方式主要有:①常染色體顯性遺傳，約占22%;②常染色體隱性遺傳，約占77%;③X-連鎖遺傳，約占1%;④Y-連鎖遺傳，中國報道;⑤線粒體突變母系遺傳，不足1%。每一種遺傳方式均有其特有的遺傳學(xué)特征。

2.1.1常染色體顯性、不完全顯性及延遲顯性遺傳

2.1.1.1常染色體完全顯性遺傳方式的特點致聾基因位于常染色體上，其性質(zhì)是顯性的，凡是致病基因在雜合狀態(tài)(Aa)時，表現(xiàn)出像純合子一樣的顯性性狀或遺傳病者，稱為完全顯性(complete dominance)。系譜分析表現(xiàn)為:①連續(xù)三代以上發(fā)病;②患者子女中約1/2發(fā)病;③男女發(fā)病機(jī)會均等。臨床上常見的情況是雜合子患者與正常人(aa)之間的婚配，后代中聽力損失患者與正常人的比例(幾率)應(yīng)為1: 1，即1/2子女發(fā)病;當(dāng)兩個雜合子聽力損失患者婚配時，其后代3/4的子女將發(fā)病，只有約1/4子女正常，這種情況相對少見(圖1)。

圖1　常染色體顯性遺傳--中國耳聾家系(Zhao YL，et al，2013)

2.1.1.2常染色體不完全顯性遺傳方式的特點雜合子(Aa)的表現(xiàn)型較顯性純合子輕，這種遺傳方式稱為不完全顯性(incomplete dominance)。在這種情況下，雜合子(Aa)中的顯性基因A和隱性基因a的作用都得到一定程度的表達(dá)，導(dǎo)致一個家系中聽力損失病的表現(xiàn)度有輕、中、重及極重度之分。

2.1.1.3常染色體延遲顯性的特點顯性遺傳病并非出生后即表現(xiàn)出來，而是到了較晚期才出現(xiàn)癥狀，這種情況稱為延遲顯性(delayed dominance)。延遲顯性在常染色體顯性遺傳性聽力損失中較為常見。大多數(shù)的常染色體顯性遺傳性聽力損失者的臨床表型是學(xué)會語言后漸進(jìn)性聽力損失，是延遲顯性的表現(xiàn)。

2.1.2常染色體隱性遺傳致聾基因位于常染色體上，其性質(zhì)是隱性的，在雜合狀態(tài)時不表現(xiàn)相應(yīng)性狀，只有當(dāng)隱性基因為純合子(aa)時方得以表現(xiàn)，稱為常染色體隱性遺傳(autosomal recessive inheritance，AR)。非綜合征型的遺傳性聽力損失患者中有77%為常染色體隱性遺傳。其典型的系譜圖遺傳方式的表現(xiàn)特點為:①患者的雙親表現(xiàn)正常，但均為致病基因的肯定攜帶者;②系譜圖中看不到連續(xù)遺傳現(xiàn)象，常為散發(fā)，甚至只見先證者;③同胞中約1/4個體發(fā)病，男女發(fā)病機(jī)會均等，患者大部分出現(xiàn)在同胞之間，其后代子女往往正常;④近親結(jié)婚的后代中發(fā)病概率顯著增高(圖2)。

圖2　常染色體隱性遺傳--中國耳聾家系(Zhang QJ，2015)

2.1.3 X-連鎖遺傳致聾基因位于X染色體上，根據(jù)其遺傳性質(zhì)又可分為顯性和隱性兩種。X連鎖隱性遺傳(X-linked recessive inheritance)的遺傳特點為:①男性患者遠(yuǎn)多于女性患者;②男性患者的雙親都無病，其致病基因來自攜帶者母親;③可見交叉遺傳現(xiàn)象，即“父傳女，母傳子”的遺傳現(xiàn)象;④由于男患者的子女都是正常的，所以代與代之間可見明顯的不連續(xù)，即隔代遺傳現(xiàn)象(圖3)。X連鎖顯性遺傳(X-linked dominant inheritance)的遺傳特點:①女性患者多于男性;②患者雙親之一必定是患者，女患者都是雜合子，她們的致病基因可傳給兒子和女兒，但男患者的致病基因只傳給女兒，因此，系譜中男患者的女兒全部發(fā)病;③可看到連續(xù)兩代以上都有患者。X-連鎖遺傳性聾表型多樣，語前或語后均可發(fā)病。

圖3　X-連鎖隱性遺傳——中國耳聾家系(Wang QJ，et al，2006)

2.1.4 Y-連鎖遺傳致病基因位于Y染色體上并隨之傳遞，故只有男性個體才表現(xiàn)性狀。這類致病基因只由父親傳給兒子，再由兒子傳給孫子，這種遺傳方式稱為Y連鎖遺傳(Y-linked inheritance)。由于這些基因控制的性狀只能在雄性個體中表現(xiàn)，這種現(xiàn)象又稱為限雄性遺傳。2004年，王秋菊等首次報道了一個擁有千年家族歷史的非綜合征型耳聾大家系，表現(xiàn)為耳聾性狀在家族男性垂直傳遞的Y連鎖遺傳方式，這也是目前唯一被證實的Y染色體連鎖孟德爾遺傳病，并由此命名了第一個位于Y染色體上的耳聾基因座位-DFNY1 (DeaFNess Y linked locus 1) (圖4)。

2.1.5線粒體母系遺傳是指由線粒體基因(核外遺傳物質(zhì))控制的遺傳現(xiàn)象，具有特殊的母系遺傳規(guī)律。線粒體DNA(mtDNA)有其獨特的遺傳特點:①母系遺傳，即mtDNA總是由母親傳遞給下一代的所有個體而不與父源的線粒體發(fā)生交換和重組。因此，線粒體相關(guān)性疾病表現(xiàn)為女性患者后代均有發(fā)病可能、男性患者后代正常的母系遺傳特點; ②mtDNA的基因沒有內(nèi)含子，各基因之間還可有部分重疊，任何突變都會累及到基因組中一個重要的功能區(qū)域;③由于mtDNA暴露在高濃度氧自由基的環(huán)境下，沒有組蛋白的保護(hù)且自我修復(fù)能力不足，因此突變率較核DNA高10倍左右。此外，線粒體翻譯系統(tǒng)的解碼機(jī)制也有其自身特點(圖5)。線粒體基因突變與氨基糖苷類藥物性聾相關(guān)，攜帶相應(yīng)突變的個體可能出現(xiàn)“一針致聾”的現(xiàn)象。

圖4　Y-連鎖遺傳-中國耳聾家系(Wang QJ，et al，2004)

圖5　線粒體突變母系遺傳-中國耳聾家系(Wang QJ，et al，2006)

2.1.6從性遺傳和限性遺傳

2.1.6.1從性遺傳(sex-influenced inheritance)

又稱性控遺傳，是指由常染色體上的基因控制性狀，在表現(xiàn)型上受個體性別影響的現(xiàn)象。從性遺傳在表型上受性別的影響而顯出男女性分布比例或表現(xiàn)程度的差別，但與性連鎖遺傳是截然不同的遺傳方式。差別在于性連鎖遺傳的基因位于性染色體上，而從性遺傳的基因位于常染色體上，符合常染色體的遺傳方式。從性遺傳的致病基因亦有顯性和隱性之別。

2.1.6.2限性遺傳(sex-limited inheritance)一種遺傳性狀或遺傳病的致病基因位于常染色體或性染色體上，其性質(zhì)可以是顯性或隱性，但由于性別的限制，只能在一種性別中出現(xiàn)表型，而在另一種性別中完全不能表現(xiàn)，但這些基因都可以向后傳遞，這種遺傳方式稱為限性遺傳。這種遺傳主要的特征表型出現(xiàn)在性別特異性器官上，由于另一性別不具備這種器官，因此，即使有致病基因也不會出現(xiàn)表型，但其致病基因可以向下傳遞。在遺傳性耳聾方面，由于聽覺系統(tǒng)不存在性別特異性，因此不可能存在限性遺傳方式。在進(jìn)行遺傳性耳聾遺傳方式分析時，可以不考慮這種遺傳方式。

2.1.7相關(guān)術(shù)語系譜分析(pedigree analysis) :將調(diào)查某個患者家族成員所得到的該病或性狀發(fā)生情況的資料，按一定格式繪制成圖解系譜。對某病或性狀遺傳方式的判斷是基于多個系譜綜合分析后得出的準(zhǔn)確結(jié)論。

同源染色體(homologous chromosome) :一對染色體，分別來自父本和母本，染色體上有著相同的線性基因序列。

外顯子(exons) :基因中有編碼蛋白質(zhì)功能的部分。

內(nèi)含子(introns) :基因中除了外顯子，剩余的DNA序列就構(gòu)成了內(nèi)含子，內(nèi)含子被轉(zhuǎn)錄成RNA，但是接著就被剪切掉，因此內(nèi)含子不編碼蛋白質(zhì)。

2.2綜合征型HHL 30%的遺傳性耳聾患者伴有其它系統(tǒng)病變，表現(xiàn)為聽力綜合征候群，常見的包括視覺系統(tǒng)病變、骨骼肌肉系統(tǒng)病變、神經(jīng)病變和神經(jīng)肌肉疾病、腎臟病癥、心臟病癥、皮膚及代謝疾病等等。迄今報道的綜合征型HHL已有400余種，遺傳方式亦包括常染色體顯性遺傳(DFNA)、常染色體隱性遺傳(DFNB)、X-連鎖遺傳(DFNX)和線粒體突變母系遺傳。由于臨床表型復(fù)雜多樣，該型耳聾的遺傳背景更為復(fù)雜，部分綜合征(Waardenburg綜合征、Usher綜合征等)還可分為若干型，從病因?qū)W角度現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)每個型實質(zhì)上是不同的疾病，其致病基因也存在差異。

此外，還有某些特殊類型的感音神經(jīng)性聾，以聽神經(jīng)譜系障礙為代表，具有其獨特的臨床表型和遺傳病因。

(待續(xù))

(2015-10-09收稿)

(本文編輯李翠娥)

·信息·

通訊作者:王秋菊(Email: wqcr@263.net或wqcr301@ sina.com)

【中圖分類號】R764.44

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1006-7299(2015) 06-0673-08

DOI:10.3969/j.issn.1006-7299.2015.06.029