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    度骨化醇臨床應(yīng)用進展

    2015-03-12 00:24:40繆葉佳吳建國1南京軍區(qū)南京總醫(yī)院保健辦江蘇南京1000南京醫(yī)科大學醫(yī)學科技信息研究中心江蘇南京1009
    中國醫(yī)藥導報 2015年2期
    關(guān)鍵詞:高鈣血癥骨化繼發(fā)性

    繆葉佳 吳建國1.南京軍區(qū)南京總醫(yī)院保健辦,江蘇南京 1000;.南京醫(yī)科大學醫(yī)學科技信息研究中心,江蘇南京 1009

    度骨化醇臨床應(yīng)用進展

    繆葉佳1,2吳建國2
    1.南京軍區(qū)南京總醫(yī)院保健辦,江蘇南京 210002;2.南京醫(yī)科大學醫(yī)學科技信息研究中心,江蘇南京 210029

    繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)是慢性腎臟疾病最常見的并發(fā)癥之一。度骨化醇是一種選擇性維生素D受體激動劑,在肝臟中代謝,對骨骼和腸道的影響較小。度骨化醇主要作用于甲狀旁腺,能夠有效地抑制全段甲狀旁腺激素(iPTH)的分泌,較小程度增加血鈣和血磷濃度。度骨化醇被FDA批準用于降低進行性慢性腎透析的SHPT患者的iPTH水平。與骨化三醇相比,高鈣血癥和高磷血癥的發(fā)生率低,更加安全有效,是骨化三醇和阿法骨化醇的升級換代產(chǎn)品。

    度骨化醇;臨床藥理學;甲狀旁腺激素;臨床應(yīng)用

    慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease,CKD)又稱慢性腎功能不全或慢性腎衰竭,是威脅全球人類健康的一類重大疾病,中國人群慢性腎病發(fā)病率為11%~12%,并呈逐年上升趨勢[1]。慢性腎功能衰竭早起,鈣磷代謝發(fā)生紊亂,繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism,SHPT)是CKD常見并發(fā)癥之一[2-4]。SHPT不僅會引起骨痛、骨折等嚴重的骨病,加重鈣磷代謝異常,而且會引起軟組織及血管鈣化、尿毒癥小動脈鈣化病及心血管疾病等[5]?;钚跃S生素D對大多數(shù)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者具有較好的療效[6-7]。骨化三醇[1α,25-(OH)2D2]和阿法骨化醇是最早使用的維生素D,通過抑制PTH過度分泌,增高血清鈣來治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進,但1α,25-(OH)2D2作用于小腸,促進小腸的鈣磷吸收,可能導致高鈣血癥和高磷血癥的不良事件,這兩類不良事件可能引起異位鈣化和心血管鈣化,從而導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進治療無效并且心血管風險增加[8-9]。

    維生素D類似物的出現(xiàn)使選擇性作用于全段甲狀旁腺抑制激素(intact parathyroid hormone,iPTH)分泌,同時不增加腸道鈣吸收成為可能。度骨化醇(1-羥基維生素D2,圖1)是一種維生素D2類似物,它和阿法骨化醇的結(jié)構(gòu)類似,都需要在體內(nèi)激活后才具有活性[10]。度骨化醇由美國GENZYME CORP開發(fā)并于2000年被美國FDA批準上市,有注射劑及軟膠囊兩種劑型;目前在美國有COBREK PHARMA、SANDOZ INC等多家仿制藥企業(yè)進行了ANDA的申請并獲批。用于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥治療,目前國內(nèi)尚無任何的申報批準信息。度骨化醇有效地調(diào)制CKD患者的血清iPTH水平,骨更新和成纖維細胞生長因子-23,是阿法骨化醇和1α,25-(OH)2D2的升級換代產(chǎn)品[11]。其同系物新品種帕立骨化醇制劑于2013年獲批進口,為國家藥監(jiān)總局的國家藥審中心“2013年度藥品審評報告”中重點介紹品種。美國IMS數(shù)據(jù)顯示,度骨化醇和帕立骨化醇銷售額基本持平,約2億美元/年,上述兩個藥物都是治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的一線用藥。

    1 維生素D類似物作用機制

    人體內(nèi)維D水平取決于2方面:①太陽中紫外線照射,將皮膚中的7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)變成維生素D3;②飲食攝取維生素D2或D3[12]。維生素D2、D3在靶點組織完全活化前,必須在肝臟和腎臟中代謝激活。激活過程的第一步就是通過肝酶(CYP27,維生素D-25-羥化酶)在C-25的側(cè)鏈上引入一個羥基。反應(yīng)產(chǎn)物分別是25-(OH)D2和25-(OH)D3。在腎臟組織線粒體中,這些代謝物發(fā)生進一步羥基化。通過腎臟25-羥基維生素D-1-α-羥化酶的催化,生成維生素D2的主要生物活性形式1α,25-(OH)2D2和維生素D3的主要生物活性形式1α,25-(OH)2D3[13-14](圖2)。

    隨著腎功能下降,腎衰竭患者的1α,25-(OH)2D3水平下降,導致全身鈣的水平下降和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進[15]。1α,25-(OH)2D3和1α,25-(OH)2D2調(diào)節(jié)血液中的鈣濃度到基本身體功能的水平。特別地,具有生物活性的維生素D代謝物能夠控制飲食中鈣的腸吸收、腎臟聯(lián)合甲狀旁腺素對鈣的腎小管重吸收、骨骼中鈣的轉(zhuǎn)化。他們直接作用于骨細胞(造骨細胞)刺激骨生長,直接作用于甲狀旁腺抑制甲狀旁腺素(PTH)的合成和分泌。這些功能通過生物活性代謝物和不同靶組織中特殊的受體蛋白的反應(yīng)來調(diào)節(jié)[16]。尿毒癥的患者生物活性維生素D代謝物的不足(由于25-羥基維生素D-1-α-羥化酶活性缺少或不足)導致二次甲狀旁腺功能亢進,進一步造成腎衰竭患者的代謝性骨病的發(fā)展。

    2 度骨化醇藥物代謝動力學

    靜脈注射或口服后,度骨化醇被肝臟中的CYP27激活,形成1α,25-(OH)2D2(主要代謝物)和1α,24-羥基維生素D2(次要代謝物)。度骨化醇的激活不需要腎臟的參與。度骨化醇單次靜脈給藥5 mg,(8.0± 1.9)h后,1α,25-(OH)2D2的血中濃度達到峰值[14]。單次口服5 mg度骨化醇膠囊的1α,25-(OH)2D2的生物利用度是單次靜脈給藥5 mg度骨化醇注射劑的42%。8 d內(nèi)1α,25-(OH)2D2達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,每兩天口服度骨化醇時,穩(wěn)態(tài)血藥濃度在峰值和谷值間以大約2.5倍值波動,1α,25-(OH)2D2的平均消除半衰期約為(34±14)h。腎病末期患者和健康志愿者口服單劑量的平均消除半衰期是相似的。每48小時口服度骨化醇的劑量從5 mg增加至15 mg,平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度則由20 pg/mL上升至45 pg/mL。腎病患者在3~4 h的血液透析后,血漿中1α,25-(OH)2D2的濃度增加(39±7)%,血液透析引起1α,25-(OH)2D2平均濃度暫時升高,可能是容積收縮的緣故。血液透析構(gòu)成中,1α,25-(OH)2D2不會從血液中轉(zhuǎn)移[17]。

    3 度骨化醇的臨床應(yīng)用

    3.1 慢性腎病和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥

    度骨化醇注射液的安全性和有效性通過兩項開放標簽、無對照、多中心的臨床試驗(試驗C和試驗D)來評價[14]。共計70例在CKD 5期血透的慢性腎炎患者。試驗C中的患者年齡23~73歲,平均54歲;50%為男性;61%為非裔美國人,25%為高加索人,14%為西班牙人;都進行過平均65個月的血液透析。試驗D中的患者年齡28~76歲,平均51歲;48%為男性;100%為非裔美國人;都進行過平均61個月的血液透析。這70例患者在經(jīng)過8周的平衡期后,均接受12周的度骨化醇注射液治療。度骨化醇注射液的初始劑量為每次透析(3次/周)結(jié)束后給藥4 mg,每周12 mg。調(diào)整度骨化醇注射液的劑量使得iPTH的水平達到150~300pg/mL的目標范圍。如果iPTH水平保持在300pg/mL之上,并且比基線水平高50%,那么治療8周后,每次透析后劑量增加2 mg。每周的最大劑量不超過18 mg。當試驗過程的任何時候iPTH低于150 pg/mL,立即停用度骨化醇注射液,并在下周以一個更低的劑量重新開始給藥。結(jié)果顯示,70例接受度骨化醇注射液治療的患者中有52例患者的iPTH低于300 pg/mL,有41例患者至少有3次檢查時,血漿iPTH水平≤300 pg/mL,有36例患者至少有1次檢查時,血漿iPTH水平≤150 pg/mL。試驗C的平均周劑量范圍為8.9~12.5 mg,試驗D的平均周劑量范圍為9.1~11.6 mg。兩項試驗中,在8周平衡期(對照)中未服用任何維生素D衍生物,患者的iPTH水平逐漸地,顯著地增加了62.9%。與此相反,在12周開放標簽的治療期中,經(jīng)過度骨化醇注射液治療的70例患者中,有超過92%的患者的平均iPTH水平有臨床的顯著降低。

    Dheerendra等[18]對口服度骨化醇治療4期CKD患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的安全性和有效性進行了評價。35例4期CKD患者的基線iPTH>150 pg/mL,并且在前8周內(nèi)沒有服用任何維生素D類似物。之后18周內(nèi)口服度骨化醇。初始劑量1.5 μg/d,如果iPTH沒有降低至少30%,則按每天1 μg逐步增加劑量。如果出現(xiàn)低iPTH(<70 pg/mL),高鈣血癥(>10.7 mg/dL),或者嚴重的高磷血癥(>8.0 mg/dL),則停止服用度骨化醇,當這些異常癥狀消失后,再以低劑量重新開始。乙酸鈣是唯一使用的磷酸鹽結(jié)合劑。平均iPTH從(381.7±31.3)pg/mL降低至(237.9±25.7)pg/mL(P<0.001),降低了(35.4±4.4)%。分別有83%和72%的患者,iPTH水平降低30%和50%。平均血漿鈣、磷和鈣-磷復合物水平與相應(yīng)的基線值沒有顯著差異。分別有4l、2、9例患者有高鈣血癥、嚴重的高磷血癥和高CaxP(>55)。他們中的大多數(shù)在試驗中都是重新以低劑量再次治療。研究中總結(jié)說,度骨化醇能有效控制4期CKD患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進,并且高鈣血癥、高磷血癥發(fā)病率也處于可接受風險范圍內(nèi)。

    Fraz?o等[19]在一項雙盲,對照試驗中,對138例中度至重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的透析患者服用度骨化醇的有效性和安全性進行評價。其中99例患者完成了該試驗。具有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的血液透析患者經(jīng)過8周的平衡期,16周的開放標簽的度骨化醇的質(zhì)量,和8周的隨機雙盲的度骨化醇或安慰劑的治療。每次血液透析后口服度骨化醇,使得iPTH的水平達到150~300 pg/mL的目標范圍。第1周時,iPTH基線水平(897±52)pg/mL下降(20.0±3.4)%,到第16周時,iPTH基線水平下降(55.0±2.9)%。在安慰劑治療時,iPTH水平回到基線值,但在度骨化醇治療時,能持續(xù)抑制iPTH水平。80%患者的iPTH水平降低了70%,達到了83%的患者的目標水平。根據(jù)初始iPTH水平(<600、600~1200、>1200 pg/mL對患者進行分組。低iPTH水平組的患者呈現(xiàn)快速iPTH抑制,高iPTH水平組的患者需要更高的劑量和更長的治療時間。在開放標簽的治療中,血鈣水平是(9.2±0.8)~(9.7±1.1)mg/dL,血磷水平是(5.4±1.1)~(5.9±1.6)mg/dL。在雙盲治療中,度骨化醇治療組的血鈣水平略高于安慰劑組,但兩組間的血磷水平?jīng)]有差異。在雙盲治療中,度骨化醇治療組有3.26%的血鈣值超過11.2 mg/dL,安慰劑組有0.46%的血鈣值超過11.2 mg/dL,而高鈣血癥的血鈣平均值為11.6 mg/dL。試驗結(jié)果表明,間歇性口服度骨化醇能有效抑制具有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的血透析患者的iPTH水平,輕度的高鈣血癥和高磷血癥也處于可接受范圍內(nèi)。

    Maung等[20]在一項開放標簽試驗中,對繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的透析患者(血iPTH范圍266~3644 pg/mL)靜脈注射度骨化醇的安全性和有效性進行評價。經(jīng)過8周平衡期后,分別使用口服和靜脈注射的方式使用度骨化醇治療12周??诜委熀挽o注治療的iPTH都得到了抑制,其中口服療法有89%的患者的iPTH水平下降值低于50%,靜注療法有78%的患者的iPTH水平下降值低于50%。根據(jù)初始iPTH水平(<750 pg/mL和≥750 pg/mL)對患者進行分組,低iPTH水平組的患者呈現(xiàn)快速iPTH抑制,高iPTH水平組的患者需要更高的劑量和更長的治療時間??诜煼ê挽o注療法的最高血鈣濃度的均值分別是(9.82±0.14)mg/dL和(9.67±0.11)mg/dL??诜煼ê挽o注療法的最高血磷濃度的均值分別是(5.82± 0.21)mg/dL和(5.60±0.21)mg/dL。在5~12周的治療期內(nèi),口服療法血磷濃度增量百分比高于靜注療法??梢娍诜裙腔己挽o注度骨化醇都能夠有效地抑制iPTH水平,但是口服度骨化醇更易發(fā)生高鈣血癥和高磷血癥,因此,對于有高鈣及高磷傾向的患者,應(yīng)選擇靜脈給藥的方式。Tan等[21]對CKD患者的一項研究顯示,24例中重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者應(yīng)用度骨化醇治療后,其中21例患者的PTH顯著下降,平均血鈣水平從8.8 mg/dL升至9.5 mg/dL,在12周的治療過程中,40%的患者至少發(fā)生1次血鈣升高,75%的患者至少發(fā)生1次血磷升高。對給藥方式的研究發(fā)現(xiàn),口服度骨化醇比靜脈注射更容易發(fā)生高鈣血癥及高磷血癥。

    Coburn等[22]報道,對慢性腎病導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的患者,度骨化醇可以安全地抑制iPTH。研究指出,1α,25-(OH)2D2也能達到同樣結(jié)果,但人們對其較低的治療指數(shù)和可能的副作用(包括高鈣血癥)有些顧慮。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗中,評估了度骨化醇是否為1α,25-(OH)2D2的適宜替代物。他們隨機將55例3或4期慢性腎病且iPTH水平超過85 ng/L的患者分為或口服度骨化醇或安慰劑,至24周時,研究組的平均血漿iPTH顯著下降46%,而安慰劑組沒有變化,血漿鈣、磷或尿鈣水平?jīng)]有明顯的組間差異,高鈣血癥、高磷血癥和高鈣尿癥的發(fā)病率也沒差異。還有,副作用發(fā)病率、腎小球濾過率也沒不同,根據(jù)這些結(jié)果,研究者總結(jié)說,度骨化醇降低研究參與者的iPTH極為有效,但還是呼吁行骨活檢的更長期試驗,以明確度骨化醇的效應(yīng)和長期作用。

    Parisi等[23]報道對1α,25-(OH)2D2治療無效的甲狀旁腺切除后維持性血透并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的患者,經(jīng)過16周度骨化醇治療,對礦物質(zhì)代謝和骨礦物質(zhì)密度的作用。iPTH的水平,骨特異性堿性磷酸酶,血清Ⅰ型膠原端肽C均高于正常基線水平,在經(jīng)過度骨化醇治療后,都分別下降了92%,63%和53%。身體各方面的骨密度都有所增加,總骨架(6.5%),腰椎(6.9%)和全股骨(4.3%)。患者表現(xiàn)為無高鈣血癥,磷水平保持3.3~6.2 mg/dL。

    3.2 其他

    Choi等[24]研究了度骨化醇在預防大鼠心肌肥厚中的作用。雄性DSS大鼠在6周齡時開始連續(xù)6周喂食高鹽飲食。在高鹽飲食的前3 d開始,每周3次(周一、周三、周五),連續(xù)6周給大鼠腹腔注射度骨化醇150 ng。病理及超聲心動圖結(jié)果表明,與高鹽飲食大鼠對照組相比,高鹽飲食大鼠給藥度骨化醇后,心肌肥厚顯著減少,心臟功能改善。此外,度骨化醇治療后,血漿腦鈉肽(BNP)水平和組織心房利鈉因子(ANF)mRNA水平顯著下降。度骨化醇也能顯著降低蛋白激酶C-α(PKC-α)水平,表明蛋白激酶C介導的心肌肥大與維生素D缺乏癥相關(guān)??梢?,度骨化醇可以降低大鼠高鹽飲食誘發(fā)的心肌肥厚及心功能不全。

    維生素D受體激動劑能有效地用于治療糖尿病的并發(fā)癥,包括心血管疾病和糖尿病腎?。?5-27]。最近的研究使用1型和2型糖尿病大鼠,證實了維生素D受體激動劑的治療能夠減少蛋白尿,腎小球硬化[28-30]。這些作用是介導的,一部分是由腎素和NF-κB信號途徑的抑制,從而導致腎中的抗感染和抗纖維化作用。與此相反,缺乏VDR的小鼠更易患糖尿病性腎損傷。小鼠的飲食誘導肥胖和胰島素抵抗的原因與蛋白尿,腎小球系膜擴張,細胞外基質(zhì)蛋白的積累,和氧化應(yīng)激的活化,促炎癥細胞因子、促纖維化生長因子、以及固醇調(diào)節(jié)結(jié)合蛋白固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(SREBP-1)和SREBP-2有關(guān)。Wang等[31]證實了飲食誘導的肥胖(DIO)小鼠經(jīng)過維生素D受體激動劑度骨化醇治療后,能夠降低蛋白尿,足細胞損傷,系膜擴張,細胞外基質(zhì)蛋白的積累。同時,維生素D受體激動劑也降低巨噬細胞的浸潤,氧化應(yīng)激,促炎癥細胞因子和促纖維化生長因子。此外,維生素D受體激動劑還可以防止腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),包括血管緊張素Ⅱ1型受體和鹽皮質(zhì)激素受體的激活?;罨木S生素D受體通過降低SREBP-1和SREBP-2的表達和靶酶介導的脂肪酸和膽固醇合成,以及法尼酯X受體表達的增加,能有效地降低腎臟中中性脂質(zhì)(三酰甘油和膽固醇)的積累和脂肪分化相關(guān)蛋白的表達。因此,這項研究表明度骨化醇對預防DIO誘導型腎病和在腎脂質(zhì)代謝中可能介導的DIO相關(guān)的改變的潛在的代謝途徑,肝纖維化、炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用。

    4 小結(jié)

    1α,25-(OH)2D2雖然有效降低甲狀旁腺素水平,但1α,25-(OH)2D2作用于小腸,促進小腸的鈣磷吸收,可能導致高鈣血癥、高磷血癥以及鈣磷乘積升高的危險性增加,進而引起異位鈣化和心血管鈣化,增加心血管發(fā)病的風險。度骨化醇是一種選擇性維生素D受體激動劑,主要作用于甲狀旁腺,與甲狀旁腺VDR的親和力更高,對骨骼和腸道的影響較小。較之1α,25-(OH)2D2,靜脈應(yīng)用度骨化醇較少發(fā)生持續(xù)性高血鈣和高血磷,抑制甲狀旁腺素亦更快更持久。維生素D類似物的側(cè)鏈改變后與維生素D結(jié)合蛋白的親和力下降,所以維生素D類似物清除更快,更易到達靶細胞。此外,度骨化醇比1α,25-(OH)2D2帶來更多生存獲益、降低住院率和縮短住院時間。度骨化醇用于降低進行性慢性腎透析的患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的iPTH水平,具有良好的療效和較低的副作用,有廣泛的臨床應(yīng)用前途。

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    Progress in clinical application of Doxercalciferol

    MIAO Yejia1,2WU Jianguo2
    1.Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command,Jiangsu Province,Nanjing 210002,China;2.Information Research Center in Medical Science and Technology,Nanjing Medical University,Jiangsu Province,Nanjing 210029, China

    Secondary hyperparathyroidism(SHPT)is a common complication of chronic kidney disease.Doxercalciferol,which is a selective vitamin D receptor activator is activated in the liver,and has little effect on bone and intestine. Doxercalciferol acts on parathyroid gland,suppress intact parathyroid hormone(iPTH)effectively with minimal increases in serum calcium and phosphorus(P)levels.Doxercalciferol has recently been approved by FDA for the reduction of iPTH in haemodialysis patients suffering from SHPT.It demonstrated a lower propensity to cause hypercalcemia and hypercalciuria than calcitriol,and is an alternative to calcitriol.

    Doxercalciferol;Clinical pharmacology;Parathyroid hormone;Clinical application

    R581.2

    A

    1673-7210(2015)01(b)-0164-05

    2014-10-14本文編輯:任 念)

    吳建國,男,教授,南京醫(yī)科大學醫(yī)學科技信息研究中心主任,主要從事衛(wèi)生事業(yè)管理相關(guān)工作。

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