基于腸道黏液屏障探討“厚腸理論”的生物學(xué)內(nèi)涵及其在潰瘍性結(jié)腸炎診治中的應(yīng)用

邢韻淇 李軍祥 張文基 韓海嘯 孫中美 袁亞利 毛堂友

北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院消化科，北京 100078

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因尚不明確、以結(jié)直腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥改變?yōu)樘攸c(diǎn)的慢性非特異性腸道炎癥疾病，其病變大多局限于大腸黏膜與黏膜下層，主要表現(xiàn)為腹瀉、黏液膿血便、腹痛等臨床癥狀[1]。近年來UC 的發(fā)病率逐漸增加，但西醫(yī)尚無確切有效的治療方法[2-3]。腸道黏液屏障是腸上皮細(xì)胞表面覆蓋的一層凝膠樣黏液，可作為腸道內(nèi)防御外源性病原侵襲的第一道防線，避免細(xì)菌與腸上皮細(xì)胞接觸，誘導(dǎo)機(jī)體的免疫反應(yīng)[4]。大量研究表明，腸道黏液屏障損傷后，不能及時有效清除腸黏膜表面細(xì)菌，導(dǎo)致其滲透到黏液內(nèi)層與腸上皮細(xì)胞直接接觸誘發(fā)免疫應(yīng)答，進(jìn)而加劇腸道炎癥反應(yīng)，促進(jìn)UC 的發(fā)生、發(fā)展[5-6]。因此，修復(fù)腸道黏液屏障是治療UC 的重要策略。

“厚腸”一詞最早見于《名醫(yī)別錄》中關(guān)于黃連的論述：“主治五臟冷熱，久下泄?jié)荨⒛撗?，止消渴、大驚，除水，利骨，調(diào)胃，厚腸，益膽，治口瘡?！贝撕蠖啻纬霈F(xiàn)于本草類醫(yī)籍中，用于論述中藥的主治功效[7]。由此可知，“厚腸”屬于中醫(yī)治法的范疇，其多關(guān)聯(lián)于腸澼、泄瀉、下利、滯下等腸道疾病，因此深入挖掘“厚腸理論”，闡釋其生物學(xué)內(nèi)涵，對于治療腸道疾病具有重要的理論意義。筆者通過回顧中醫(yī)古籍，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)“厚腸理論”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“重塑腸道黏液屏障”的內(nèi)涵有著異曲同工之妙，現(xiàn)就從腸道黏液屏障這一角度出發(fā)，闡述“厚腸理論”的生物學(xué)內(nèi)涵，旨在為腸道疾病，尤其是UC 的診治提供新的思路。

1 “厚腸理論”溯源與延伸

1.1 何為“厚腸”？

“厚”字與“薄”相對，《詩·小雅·正月》曰：“謂天蓋高，不敢不局；謂地蓋厚，不敢不蹐?！薄墩f文解字》曰：“山陵之厚也?！奔幢馄轿锷舷聝擅嬷g的距離大，指“厚度”。除與“薄”相對，也可有“增益、豐足”之意?！昂衲c”一詞最早見于《名醫(yī)別錄》，其中記載黃連“主治五臟冷熱，久下泄?jié)荨⒛撗{(diào)胃，厚腸，益膽，治口瘡”。明代李時珍《本草綱目》在關(guān)于石斛的記載中也提到：“傷中，除痹下氣，補(bǔ)五臟虛勞羸瘦，強(qiáng)陰益精。久服，厚腸胃?！痹鹾霉拧稖罕静荨分袑駱愕拿枋鲆灿蓄愃朴涊d：“治中風(fēng)、傷寒頭痛，溫中益氣，消痰下氣，厚腸胃，去腹脹滿?！庇纱丝芍?，“厚腸”在中醫(yī)本草方藥類古籍中，常作為一種治則治法，通過增強(qiáng)胃腸道傳導(dǎo)運(yùn)化功能，可緩解腹瀉或大便溏薄這類疾病。

1.2 古籍中具有“厚腸”功效的中藥拾粹

表1 匯聚了古籍中具有“厚腸”功效的中藥。通過總結(jié)，筆者發(fā)現(xiàn)，寒性藥物如黃連、石斛，熱性藥物如吳茱萸，溫性藥物如烏藥、厚樸，平性藥物如茯苓、白石脂，均具有“厚腸”的功效，且這里的“腸”，常與“胃”相提并論，即“厚腸”與“厚腸胃”的含義類似，可理解為“益腸”“健脾益氣”等，同時，其多關(guān)聯(lián)于腸澼、泄瀉、下利、滯下等腸道疾病。

表1 具有“厚腸”功效的中藥拾粹及其論述

1.3 古籍中以“厚腸”命名的方劑拾粹

在上述中藥藥效的基礎(chǔ)上，筆者翻閱中醫(yī)古籍文獻(xiàn)，進(jìn)一步總結(jié)了以“厚腸”命名的方劑，并總結(jié)其臨床作用，見表2。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其組成藥物涵蓋寒熱溫涼等四氣，以及酸苦甘辛咸等五味，不過其共同點(diǎn)均涉及“血痢”“腸虛”“泄瀉”“下痢赤白”等，均為腸道疾病，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的UC 具有重疊的地方，提示這些方劑/中藥將可能成為治療UC 的有效方法。

表2 以“厚腸”命名的方劑拾粹及論述

1.4 “厚腸理論”的建立與發(fā)展

基于以上分析得知，“厚腸”具有“益腸”“實(shí)腸”“健腸胃”等含義，已作為傳統(tǒng)中醫(yī)理論的一種治療原則，逐漸運(yùn)用于內(nèi)科諸多疾病。但是，到了清代，不少醫(yī)家針對“厚腸”的內(nèi)涵，尤其是針對“黃連何以厚腸”的問題提出了不同見解，如鄒潤安在《本經(jīng)疏證》中明確指出，黃連“厚腸”，不能渾稱為“厚腸胃”，兩者具有不同的內(nèi)涵，隨后對腸胃的生理病理進(jìn)行描述，指出“夫腸胃中皆有脂膜一道包裹其內(nèi)，所以護(hù)導(dǎo)滓穢使下行者”（生理情況），“若有濕熱混于其間，則脂膜消熔隨滓穢而下，古人謂之腸澼，后人目為刮腸痢，亦曰腸垢”（病理情況），同時指出調(diào)胃的原因在于“胃體廣大容垢納污，雖有所留，亦未必剝及脂膜，故但和其中之所有，邊際自不受傷”，厚腸在于“腸勢曲折盤旋之處，更為濕氣留聚，濕阻熱益生，熱阻脂膜益消，去其所阻，則消鑠之源絕而薄者厚矣”。

綜上所述，腸道表面存在一種“脂膜”或“脂膏”，具有“護(hù)導(dǎo)滓穢使下行”的作用。但是若濕熱內(nèi)生，導(dǎo)致“脂膜益消”或“脂膜漸薄”，則腸道變“薄”，那么如何治療呢？清熱利濕，去其根源，使“消鑠之源絕”，從而達(dá)到“薄者厚矣”，這是闡釋“厚腸”內(nèi)涵的突破性進(jìn)展，也使“厚腸理論”有了生理學(xué)依據(jù)。但是，“脂膜”或“脂膏”到底是什么呢？其具有什么樣的生物學(xué)內(nèi)涵？需要進(jìn)一步研究，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“腸道黏液屏障”或許是解開此關(guān)鍵問題的鑰匙。

2 腸道黏液屏障

2.1 腸道黏液屏障是機(jī)體防御病原侵襲的第一道防線

腸道黏液屏障是覆蓋在腸上皮細(xì)胞表面的凝膠型網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，主要由黏蛋白等構(gòu)成[8]。結(jié)腸黏液屏障具有雙層結(jié)構(gòu)，外層是多種腸道微生物生長與繁殖的場所，可為共生菌的新陳代謝提供能量；而內(nèi)層結(jié)構(gòu)則非常致密，牢固地附著在腸上皮細(xì)胞的表面，有效阻擋腸腔內(nèi)大分子有害物質(zhì)與腸道各部位的腸上皮細(xì)胞接觸，阻止炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展[9-10]。而對于能透過黏液凝膠層的小分子損傷因子，則可在局部形成“黏液狀帽”，有效控制損傷進(jìn)一步加劇并為損傷后的黏膜修復(fù)提供良好的環(huán)境[11-12]。由此可見，腸道黏液屏障是機(jī)體防御外源性病原侵襲的第一道防線，在抗感染和免疫防御方面起著重要作用。

2.2 腸道黏液屏障受損是UC 發(fā)病的關(guān)鍵因素

腸道黏液屏障功能受損是UC 患病的始動和持續(xù)因素[13]。大量研究發(fā)現(xiàn)，活動期UC 患者結(jié)腸黏蛋白表達(dá)顯著降低，黏液層厚度明顯變薄，提示腸道黏液屏障功能嚴(yán)重受損[14-15]。這在動物實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)，黏蛋白2-/-敲除小鼠不能產(chǎn)生保護(hù)性黏蛋白形成黏液屏障，導(dǎo)致腸上皮細(xì)菌黏附較健康小鼠明顯增多，細(xì)菌與腸上皮完全接觸，從而增加對腸道炎癥的易感性[16]?；瘜W(xué)性結(jié)腸炎動物模型中也觀察到類似現(xiàn)象，葡聚糖硫酸鈉既可以降低黏液厚度，又可以增加黏液的通透性，使細(xì)菌快速滲透到上皮細(xì)胞，從而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[17]。由此可見，完整黏液屏障的恢復(fù)是阻止炎癥發(fā)生、維持腸道健康的可能性因素[18]。

3 重塑黏液屏障功能與“厚腸理論”的內(nèi)涵相吻合

“厚腸理論”的核心在于使“薄”了的腸道變“厚”。但是對于“薄”的對象，鮮有人進(jìn)行闡釋，往往籠統(tǒng)地說是腸道的功能，意即腸道功能變得薄弱，《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“大腸、小腸皆屬于胃?！笔苟鄶?shù)醫(yī)家對“厚腸”理解較為模糊，稱其是“益腸、實(shí)腸”之意，并腸與脾胃相聯(lián)系，使“厚腸”與“健脾和胃”合為一用。直至清代對“厚腸”的理解才逐漸精確，不能將“厚腸”與“厚腸胃”相混淆。鄒潤安等醫(yī)家在闡釋黃連何以厚腸時，才明確提出，“薄”的對象為腸道固有存在之“脂膜”或“脂膏”，具有“護(hù)導(dǎo)滓穢使下行”的功效，而當(dāng)處于病理情況下，如濕熱內(nèi)生時，或者寒濕蘊(yùn)結(jié)，或瘀血阻滯，或素體正氣不足等，均可導(dǎo)致“脂膜益消”，從而發(fā)生“腸垢”“刮腸痢”“腸澼”“泄瀉”等疾病。但是，對于“脂膜”或“脂膏”的具體含義并未闡明。

由此，腸道黏液層是“脂膜”或“脂膏”的主要表現(xiàn)形式之一?！爸ぁ被颉爸唷钡淖儽?，與腸道黏液層的變薄，具有異曲同工之妙。在治療上，針對相應(yīng)病機(jī)導(dǎo)致的脂膜漸薄，使用相應(yīng)的治療方法，比如濕熱者清熱利濕，寒濕者溫陽除濕，瘀血者活血化瘀，正氣不足者健脾和胃，最終使“消鑠之源絕而薄者厚矣”，因此，重塑黏液屏障功能與“厚腸理論”的生物學(xué)內(nèi)涵相吻合。

4 “厚腸理論”在UC 診治中的應(yīng)用

根據(jù)UC 黏液膿血便的臨床表現(xiàn)及反復(fù)發(fā)作、遷延難愈的病情特點(diǎn)，可將其歸屬于中醫(yī)“久痢”“休息痢”“腸澼”等范疇?！额惏Y治栽·痢證》言“癥由胃腑濕蒸熱壅，致氣血凝結(jié)，夾糟粕積滯，進(jìn)入大小腑，傾刮脂液，化膿血下注”，指出此病因濕熱或暑濕之邪內(nèi)侵腸道，濕熱蒸蘊(yùn)，氣血與之搏結(jié)于腸之脂膜，化為膿血而成，或感受濕邪后，濕從寒化，寒濕傷中，胃腸不和，氣血壅滯而成。由此可見，邪蘊(yùn)腸腑、氣血失和、壅滯于腸、脂絡(luò)受傷或脂膏不固是UC 發(fā)病的主要病機(jī)，這與腸道黏液屏障受損是UC 發(fā)病的關(guān)鍵病機(jī)具有異曲同工之妙，因此，“厚腸”或“重塑腸道黏液屏障”成為治療UC 的主要目標(biāo)，由此形成的“厚腸理論”成為UC 治療的重要指導(dǎo)原則。

“厚腸理論”旨在通過中醫(yī)藥重塑UC 患者的腸道黏液屏障，修復(fù)腸黏膜損傷，從根本上改善患者的臨床癥狀，從而達(dá)到治療目的，這在現(xiàn)代中醫(yī)臨床中已得到廣泛應(yīng)用，并取得了顯著的療效[19-20]。清腸溫中方是本團(tuán)隊李軍祥教授治療UC 的經(jīng)驗(yàn)方，其已被證實(shí)可以減輕UC 患者的腸道炎癥[21]，其機(jī)制與增加UC小鼠杯狀細(xì)胞數(shù)量，上調(diào)黏蛋白表達(dá)水平，恢復(fù)腸道黏液屏障功能有關(guān)[22]。黃連解毒湯是具有抗感染、保護(hù)胃腸黏膜特性的中藥名方，研究顯示其能夠增加UC結(jié)腸黏膜黏蛋白的分泌從而保護(hù)腸黏膜[23]。芍藥湯是治療濕熱痢疾的常用方，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其可通過上調(diào)黏蛋白及腸三葉因子3 的水平對UC 小鼠發(fā)揮保護(hù)作用[24]。小檗堿是黃連的有效成分，已被證明可通過顯著增加結(jié)腸黏蛋白的產(chǎn)生基因的轉(zhuǎn)錄和黏蛋白的分泌，改善黏液屏障功能[25]。由上可知，基于“厚腸理論”的中藥復(fù)方及有效成分已在UC 診治中得到了廣泛應(yīng)用。

5 小結(jié)

“厚腸”作為一種中醫(yī)治法，多次出現(xiàn)于本草類醫(yī)籍及方書中，但自古以來多數(shù)醫(yī)家對“厚腸”理解較為模糊，稱其是“益腸、實(shí)腸”之意，并且腸與脾胃相聯(lián)系，使“厚腸”與“厚腸胃”混淆一用。直至清代醫(yī)家對“厚腸”的理解才逐漸精確，認(rèn)為腸道固有存在的“脂膜”或“脂膏”等變薄是“腸垢”“刮腸痢”“腸澼”的主要病機(jī)，因此“厚腸”的主要對象是“脂膜”或“脂膏”，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重塑腸道黏液屏障功能相吻合。因此，深入挖掘“厚腸理論”的生物學(xué)內(nèi)涵，將為進(jìn)一步提高中醫(yī)藥治療UC 的臨床效果提供重要理論依據(jù)。