喉癌患者凝血、纖溶指標(biāo)及血小板參數(shù)與術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系研究

赫莉 韓海平 馮志星 張慧平 要兆旭 連蕾 楊雪

喉癌患者凝血、纖溶指標(biāo)及血小板參數(shù)與術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系研究

赫莉 韓海平 馮志星 張慧平 要兆旭 連蕾 楊雪

目的 分析凝血、纖溶指標(biāo)及血小板參數(shù)在喉癌患者中的表達(dá)水平，探討凝血、纖溶系統(tǒng)與喉癌復(fù)發(fā)的關(guān)系。方法 收集105例有完整病例資料及回訪結(jié)果的喉癌患者，同期住院的60例喉部良性疾病患者，比較入院后次日晨起檢測(cè)的凝血五項(xiàng)及血常規(guī)結(jié)果，分析凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體(D-dimer)，以及血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血小板壓積(PCT)、血小板分布寬度(PDW)、血小板分布體積(MPV)等指標(biāo)的差異，探討各項(xiàng)指標(biāo)與喉癌術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系。結(jié)果 Fib、D-二聚體檢測(cè)值在喉癌患者中明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。Fib、D-二聚體、PLT在Ⅲ、Ⅳ期喉癌患者中明顯高于Ⅰ、Ⅱ期(P＜0.05)。APTT在轉(zhuǎn)移組中明顯縮短于未轉(zhuǎn)移組，F(xiàn)ib、D-二聚體、PLT在轉(zhuǎn)移組中明顯高于未轉(zhuǎn)移組(P＜0.05)。Fib、D-二聚體、PLT在喉癌復(fù)發(fā)組中明顯高于未復(fù)發(fā)組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 喉癌患者血液呈高凝狀態(tài)，且存在繼發(fā)纖溶亢進(jìn)和血小板計(jì)數(shù)增多，這種改變與喉癌術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

喉腫瘤;纖維蛋白原;D-二聚體;血小板計(jì)數(shù);復(fù)發(fā)

喉癌是來源于喉黏膜上皮組織的惡性腫瘤，為頭頸部常見的惡性腫瘤，喉癌術(shù)后復(fù)發(fā)是引起患者死亡、治療失敗的主要原因。對(duì)于喉癌的復(fù)發(fā)的機(jī)制尚不清楚，本研究回顧2009年3月至2012年3月住院的105例喉癌患者及同期住院的60例喉部良性疾病患者病例資料，收集凝血五項(xiàng)及血常規(guī)結(jié)果，分析其中凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體(D-dimer)，以及血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血小板壓積(PCT)、血小板分布寬度(PDW)、血小板分布體積(MPV)等相關(guān)指標(biāo)的變化，旨在探討喉癌術(shù)后復(fù)發(fā)與凝血、纖溶系統(tǒng)及血小板相關(guān)參數(shù)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集邯鄲市中心醫(yī)院2009年3月至2012年3月耳鼻喉科住院確診為喉癌的105例患者(喉癌組)，所有病例資料及術(shù)后電話回訪記錄完整。其中男100例，女5例;年齡46～78歲，平均年齡(59.4±2.8)歲。根據(jù)1997年國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)(UICC)制定的分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期30例，Ⅱ期35例，Ⅲ期21例，Ⅳ期19例。轉(zhuǎn)移34例，無轉(zhuǎn)移71例。喉癌組中，術(shù)后3年內(nèi)隨訪復(fù)發(fā)25例，未復(fù)發(fā)80例。對(duì)照組隨機(jī)選取60例耳鼻喉科住院的喉部良性病變患者，男55例，女5例;年齡40～80歲，平均年齡(55.0±2.2)歲。2組患者性別、年齡一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 喉癌組:年齡40～80歲，術(shù)前或術(shù)后病理證實(shí)為喉鱗狀細(xì)胞癌，初次發(fā)現(xiàn)喉癌，入院前未經(jīng)任何手術(shù)、放化療及抗腫瘤藥物等的相關(guān)治療，排除感染、肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病等影響血液凝血及血小板指標(biāo)的急慢性疾病，未口服影響凝血、血小板指標(biāo)的藥物。所有病例均經(jīng)手術(shù)治療，術(shù)后定期電話回訪3年。喉癌術(shù)后復(fù)發(fā)組病例均經(jīng)臨床及病理結(jié)果證實(shí)。

1.2.2 對(duì)照組:年齡40～80歲，術(shù)前或術(shù)后診斷為喉部良性病變，病理排除為喉部惡性腫瘤的患者，不合并有感染、肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病等影響血液凝血及血小板指標(biāo)的急慢性疾病，未口服影響凝血、血小板指標(biāo)的藥物。

1.3 方法 收集入院次日晨起檢測(cè)的凝血五項(xiàng)、血常規(guī)結(jié)果。統(tǒng)計(jì)指標(biāo):凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)、D-dimer、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血小板壓積(PCT)、血小板分布寬度(PDW)、血小板分布體積(MPV)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用非配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較 喉癌組與對(duì)照組比較，F(xiàn)ib、D-dimer增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2組 PT、APTT、PLT、PCT、PDW 和 MPV 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較±s

表1 2組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較±s

組別 D-dimer(g/L) Fib(g/L) PT(s) APTT(s) PLT(×109/L) PCT(%) PDW(fl) MPV(fl)5±92 0.14±0.11 10.5±2.6 9.4±2.1對(duì)照組(n=60) 0.15±0.07 2.21±0.43 9.93±1.78 27.64±3.23 199±90 0.23±0.21 11.1±1.7 9.6±2.4 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05喉癌組(n=105) 0.43±0.12 3.41±1.04 9.12±2.13 25.43±3.27 24

2.2 喉癌不同臨床分期患者各項(xiàng)指標(biāo)比較 喉癌組中，臨床分期Ⅲ、Ⅳ期組與Ⅰ、Ⅱ期組比較，D-dimer、Fib、PLT增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 喉癌不同臨床分期患者各項(xiàng)指標(biāo)比較±s

表2 喉癌不同臨床分期患者各項(xiàng)指標(biāo)比較±s

分期 D-dimer(g/L) Fib(g/L) PT(s) APTT(s) PLT(×109/L) PCT(%) PDW(fl) MPV(fl)Ⅰ、Ⅱ期(n=65) 0.23±0.12 2.34±0.24 9.23±2.24 23.27±1.98 213±80 0.21±0.02 13.2±3.2 10.7±1.9Ⅲ、Ⅳ期(n=40) 0.71±0.09 4.32±1.42 10.12±2.03 21.53±2.53 356±102 0.22±0.04 12.5±3.3 10.1±2.7 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 喉癌患者轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組各項(xiàng)指標(biāo)比較 喉癌患者中，轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組比較，D-dimer、Fib、PLT增高，APTT縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 喉癌患者轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組各項(xiàng)指標(biāo)比較±s

表3 喉癌患者轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組各項(xiàng)指標(biāo)比較±s

組別 D-dimer(g/L) Fib(g/L) PT(s) APTT(s) PLT(×109/L) PCT(%) PDW(fl) MPV(fl)未轉(zhuǎn)移組(n=71) 0.21±0.28 2.34±0.21 9.84±1.65 27.43±3.56 202±89 0.24±0.08 11.2±3.5 10.7±1.3轉(zhuǎn)移組(n=34) 0.49±0.25 5.36±1.12 9.35±1.35 22.43±2.99 375±90 0.21±0.10 12.2±4.5 9.9±0.9 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 喉癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組各項(xiàng)指標(biāo)比較

喉癌組中，復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組比較，F(xiàn)ib、D-dimer、PLT增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 喉癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組各項(xiàng)指標(biāo)比較±s

表4 喉癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組各項(xiàng)指標(biāo)比較±s

組別 D-dimer(g/L) Fib(g/L) PT(s) APTT(s) PLT(×109/L) PCT(%) PDW(fl) MPV(fl)未復(fù)發(fā)組(n=80) 0.25±0.25 2.35±0.84 9.75±1.36 24.36±2.77 230±83.3 0.23±0.33 13.7±4.3 10.4±0.6復(fù)發(fā)組(n=25) 0.49±0.19 5.12±1.04 8.67±1.22 23.54±3.30 387±76.4 0.23±0.23 11.3±5.2 8.7±0.7 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

3 討論

近年來，惡性腫瘤發(fā)病率逐年上漲，其發(fā)生、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)機(jī)制尚不清楚。惡性腫瘤患者呈高凝狀態(tài)這一現(xiàn)象逐漸受到關(guān)注。這種高凝狀態(tài)產(chǎn)生的可能機(jī)制:(1)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生組織因子、癌促凝物質(zhì)等促凝活性蛋白，激活絲氨酸蛋白酶(因子Ⅹa、因子Ⅸ、因子Ⅺ、凝血酶)，從而激活凝血系統(tǒng)［1］;(2)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤纖溶酶原激活物抑制劑-1，抑制纖溶酶原向纖溶酶轉(zhuǎn)化，使得纖溶系統(tǒng)失衡導(dǎo)致高凝狀態(tài)［2］;(3)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生二磷酸腺苷、細(xì)胞自溶酶、白介素-6等物質(zhì)激活血小板，促進(jìn)內(nèi)皮粘附、聚體和釋放［3］;(4)抗凝血酶Ⅲ與激活的絲氨酸蛋白酶結(jié)合，導(dǎo)致含量降低，從而使得抗凝系統(tǒng)活性下降，這種繼發(fā)改變進(jìn)一步加重血液高凝狀態(tài)［4］。

血液中Fib及D-dimer含量是反映機(jī)體存在高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的特異性指標(biāo)。其中Fib為凝血因子I，是肝臟合成的一種蛋白，其水平高低與凝血酶活性相關(guān)，是參與止血及血栓形成的重要成分，F(xiàn)ib升高可導(dǎo)致血液黏稠度增大，促使血栓形成，引起血栓性疾病發(fā)生，所以Fib升高被認(rèn)為是血栓前狀態(tài)的一種表現(xiàn)。同時(shí)，F(xiàn)ib是腫瘤血管形成的支架，有助于癌栓形成以及癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［5］。Fib在肺癌、宮頸癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤中均有升高，且Fib與惡性腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)。本研究中亦發(fā)現(xiàn)Fib含量在喉癌組中高于對(duì)照組，在Ⅲ期、Ⅳ期喉癌中高于Ⅰ期、Ⅱ期，在轉(zhuǎn)移組中高于未轉(zhuǎn)移組，在喉癌復(fù)發(fā)組高于未復(fù)發(fā)組，說明喉癌患者處于高凝的血栓前狀態(tài)，隨著病情發(fā)展及轉(zhuǎn)移發(fā)生，這種高凝狀態(tài)逐漸加重，且血液高凝的患者術(shù)后更易腫瘤復(fù)發(fā)。

D-dimer是Fib降解產(chǎn)物，是纖溶酶作用于交聯(lián)纖維蛋白的特異性分子標(biāo)志物，當(dāng)凝血酶生成增多，繼發(fā)纖溶亢進(jìn)時(shí)，D-dimer含量增高，所以D-dimer可作為血液高凝狀態(tài)及繼發(fā)纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物，D-dimer增高反映機(jī)體處于血栓前狀態(tài)或機(jī)體存在血栓形成［6］。由于D-dimer是直接反映凝血酶結(jié)合纖溶酶生成的理想指標(biāo)，所以可作為凝血功能紊亂的早期靈敏指標(biāo)。在腫瘤環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞釋放各種促凝物質(zhì)，直接或間接激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致凝血酶產(chǎn)生，纖維蛋白形成，高凝狀態(tài)及血栓形成后又進(jìn)一步繼發(fā)纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，從而導(dǎo)致D-dimer升高。本研究中，同樣發(fā)現(xiàn)D-dimer含量在喉癌患者中明顯高于對(duì)照組，在Ⅲ期、Ⅳ期患者中明顯高于Ⅰ期、Ⅱ期，在轉(zhuǎn)移組中明顯高于未轉(zhuǎn)移組，在喉癌復(fù)發(fā)組高于未復(fù)發(fā)組。這種繼發(fā)纖溶亢進(jìn)從另一側(cè)面說明喉癌患者血液處于高凝狀態(tài)，且隨病情逐漸加重，高凝狀態(tài)程度逐漸加重，繼發(fā)纖溶亢進(jìn)程度逐漸增加，喉癌術(shù)后復(fù)發(fā)的幾率也隨之上升。

有研究報(bào)道，30% ～60% 惡性腫瘤合并PLT增多，甚至伴隨血栓性疾病，尤其在腫瘤晚期相當(dāng)普遍［7］。惡性腫瘤導(dǎo)致血小板增多可能是由于腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6增多，白細(xì)胞介素-6誘導(dǎo)促血小板生成素、巨核細(xì)胞生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，刺激多能干細(xì)胞，促使巨核細(xì)胞集落刺激因子生成，從而形成巨核細(xì)胞集落，造成血小板生成增多。血小板增多進(jìn)一步參與腫瘤的發(fā)展、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。血小板參與腫瘤侵潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的機(jī)制可能為［7，8］:(1)PLT 與腫瘤細(xì)胞結(jié)合形成 PLT 腫瘤細(xì)胞聚集體，在這種聚集體中，PLT像包膜一樣將腫瘤細(xì)胞掩蔽起來，使其能夠逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊;(2)PLT腫瘤細(xì)胞聚集體隨血液轉(zhuǎn)移，并在轉(zhuǎn)移部位形成癌栓，分泌各種因子刺激腫瘤細(xì)胞分化、增殖、浸潤(rùn)生長(zhǎng);(3)PLT聚集導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞收縮，有利于腫瘤向血管外移行;(4)PLT還參與腫瘤周圍組織的降解。PLT本身隨著臨床分期升高，可釋放更多的血小板衍生生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，這些因子都是強(qiáng)有力的促有絲分裂劑，促進(jìn)腫瘤在轉(zhuǎn)移灶部位的克隆和生長(zhǎng)。因此，晚期癌癥患者PLT增多的伴發(fā)率明顯高于早期患者。血小板增多與腫瘤進(jìn)展及預(yù)后有著密切的關(guān)系，在臨床實(shí)踐中值得重視。本研究中，喉癌復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組比較，PLT顯著增高，喉癌組與對(duì)照組比較時(shí)，PLT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，在不同臨床分期組和轉(zhuǎn)移未轉(zhuǎn)移組間比較時(shí)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明在對(duì)照組及喉癌組中臨床分期較早時(shí)，PLT無明顯變化，隨著喉癌侵潤(rùn)發(fā)展及轉(zhuǎn)移，PLT才呈現(xiàn)逐漸增加態(tài)勢(shì)，且PLT增高預(yù)示著喉癌術(shù)后復(fù)發(fā)幾率升高，預(yù)后不良，這與其他惡性腫瘤的發(fā)展趨勢(shì)是相同的。

綜上所述，通過分析凝血、纖溶及血小板參數(shù)等指標(biāo)在喉癌患者中的表達(dá)，我們發(fā)現(xiàn)喉癌患者存在血液高凝狀態(tài)、繼發(fā)纖溶亢進(jìn)以及血小板計(jì)數(shù)增多，這種改變不僅與喉癌的侵潤(rùn)、轉(zhuǎn)移相關(guān)，同時(shí)與喉癌復(fù)發(fā)關(guān)系密切，這些指標(biāo)的檢測(cè)在臨床中簡(jiǎn)單實(shí)用，可以作為檢測(cè)喉癌病情進(jìn)展、評(píng)估預(yù)后的便捷方法。

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A

1002-7386(2015)21-3271-03

10．3969/j．issn．1002-7386．2015．21．024

056001 河北省邯鄲市中心醫(yī)院耳鼻咽喉科(赫莉、韓海平、馮志星、要兆旭、連蕾、楊雪);河北省人民醫(yī)院耳鼻咽喉科(張慧平)

2015-04-27)