EGFR-TKIs治療晚期非小細(xì)胞肺癌緩慢進(jìn)展后間插治療模式的臨床觀察

仲悅嬌，　劉　敏，　馬　蓉，　孫小峰，　吳平平，　周　青，　朱華云，　陳　嘉，　陳凌翔

臨床與基礎(chǔ)研究

EGFR-TKIs治療晚期非小細(xì)胞肺癌緩慢進(jìn)展后間插治療模式的臨床觀察

仲悅嬌，劉敏，馬蓉，孫小峰，吳平平，周青，朱華云，陳嘉，陳凌翔

作者單位： 210009江蘇南京，江蘇省腫瘤醫(yī)院(南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)內(nèi)科

第一作者： 仲悅嬌，女，博士，主治醫(yī)師，研究方向：肺惡性腫瘤的治療及分子生物學(xué)研究，E-mail：zhongyuejiao@163.com

共同第一作者： 劉敏，女，碩士，副主任技師，擅長(zhǎng)臨床血液學(xué)檢驗(yàn)，E-mail：lm901103@163.com

【摘要】目的探討間插治療模式是否可延長(zhǎng)經(jīng)EGFR-TKIs治療的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)緩慢進(jìn)展后患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。方法收集2009年8月至2014年12月就診于江蘇省腫瘤醫(yī)院的EGFR-TKIs治療后緩慢進(jìn)展的晚期NSCLC患者24例，均采用化療藥物和EGFR-TKIs間插治療模式進(jìn)行治療。比較EGFR-TKIs治療至緩慢進(jìn)展的PFS及EGFR-TKIs治療至間插治療模式進(jìn)展后的PFS。隨訪至2015年4月30日，繪制中位PFS生存曲線圖。結(jié)果22例患者可評(píng)估中位PFS，EGFR-TKIs治療至緩慢進(jìn)展的中位PFS為13.3個(gè)月，EGFR-TKIs治療至間插治療模式進(jìn)展的中位PFS為24個(gè)月(P<0.001)。結(jié)論晚期NSCLC患者經(jīng)EGFR-TKIs治療后發(fā)生緩慢進(jìn)展時(shí)，采用化療藥物和EGFR-TKIs間插治療模式可顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS。

【關(guān)鍵詞】EGFR-TKIs；緩慢進(jìn)展；間插治療；非小細(xì)胞肺癌化療；無(wú)進(jìn)展生存期

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinasas inhibitors, EGFR-TKIs)能明顯延長(zhǎng)EGFR突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)。但EGFR-TKIs治療耐藥后的治療策略國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家意見(jiàn)未達(dá)成一致。隨著EGFR-TKIs治療后臨床失敗模式概念的提出[1]，針對(duì)不同臨床失敗模式的后續(xù)治療將有助于提高NSCLC患者的生存期。本研究通過(guò)回顧性分析EGFR-TKIs治療后緩慢進(jìn)展的24例晚期NSCLC患者進(jìn)一步應(yīng)用間插治療(intercalated treatment)的臨床資料，評(píng)價(jià)其對(duì)患者PFS的影響及安全性。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2009年8月至2014年12月就診我院的經(jīng)EGFR-TKIs治療后緩慢進(jìn)展的晚期NSCLC患者24例，年齡為46~83歲，中位年齡59.25歲。所有入組患者均經(jīng)病理組織學(xué)確診，影像學(xué)檢查均有可測(cè)量病灶，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，無(wú)其他類(lèi)型惡性腫瘤病史。病理類(lèi)型：腺癌20例，大細(xì)胞癌1例，腺鱗癌1例。ECOG評(píng)分均≤2。血常規(guī)及心肺肝腎功能均正常，無(wú)嚴(yán)重伴隨疾病。所有患者均簽署知情同意書(shū)?；颊呶鼰煚顩r、ECOG評(píng)分、癌轉(zhuǎn)移部位等詳見(jiàn)表1。

1.2治療方法

24例患者經(jīng)EGFR-TKIs治療后獲得了CR或PR或病情穩(wěn)定6個(gè)月以上，目前腫瘤負(fù)荷輕微增加，癥狀未達(dá)到WHO的PD標(biāo)準(zhǔn)，且無(wú)臨床癥狀表現(xiàn)。入組患者均采用化療藥物聯(lián)合EGFR-TKIs治療。EGFR-TKIs為一線治療的13例，二線治療6例，三線治療5例。

具體化療方案：培美曲塞(PEM)單藥 7例，具體為500 mg/m2d1；PEM 500 mg/m2d1+ 洛鉑(LOP)25 mg/m2d1方案8例；PEM 500 mg/m2d1 + 順鉑(DDP)40mg/m2d1~3方案3例；多西他賽(DOC)60 mg/m2d1 + 奧沙利鉑(OXA) 130 mg/m2d1方案4例；吉西他濱(GEM)1.0 g d1、8 + OXA 130 mg/m2d1方案1例；PEM 500 mg/m2d1 +伊立替康(CPT-11)1 250 mg/m2方案1例。PEM單藥間插EGFR-TKIs在化療開(kāi)始第8天開(kāi)始服用至第28天，其他化療方案在化療開(kāi)始第15天開(kāi)始服用至第28天。以上方案均為28天1個(gè)周期，每完成2個(gè)周期間插治療后均評(píng)價(jià)療效。治療持續(xù)至病情進(jìn)展或患者不能耐受毒副反應(yīng)為止。

表1　24例晚期非小細(xì)胞肺癌患者一般資料

1.3療效評(píng)價(jià)及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1主要療效指標(biāo)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為從治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.3.2次要療效指標(biāo)按照WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)或內(nèi)鏡檢查病灶完全消失，并且維持至少4周為完全緩解(complete remission, CR)；所有病灶最大長(zhǎng)徑和最大垂直徑的乘積縮小>50%，并且維持至少4周為部分緩解(partial remission, PR)；所有病灶最大長(zhǎng)徑和最大垂直徑的乘積縮小≤50%或增大≤25%，并且維持至少4周為穩(wěn)定(stable disease, SD)；有1處以上的病灶最大長(zhǎng)徑和最大垂直徑的乘積增大>25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶為進(jìn)展(progressive disease, PD)。CR+PR為有效率(response rate，RR)，CR+PR+SD為疾病控制率(disease control rate，DCR)。

1.3.3不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按照NCI-CTC 3.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，分為I~Ⅳ級(jí)。如果發(fā)生Ⅲ級(jí)及以上毒副反應(yīng)，則延期治療，直至降為Ⅱ級(jí)時(shí)再次應(yīng)用；如果發(fā)生Ⅲ級(jí)及以上毒副反應(yīng)，下一周期藥物減量25%使用；若2次減量后仍出現(xiàn)Ⅲ級(jí)及以上毒副反應(yīng)，則停止治療。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。用Life Table法繪制疾病無(wú)進(jìn)展生存曲線，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1療效評(píng)估

24例晚期NSCLC患者隨訪至2015年4月30日，22例患者可評(píng)估中位PFS，EGFR-TKIs治療中位PFS為13.3個(gè)月，間插治療中位PFS為24個(gè)月(P<0.001)，見(jiàn)圖1。24例患者均可評(píng)價(jià)療效，其中獲CR者0例，PR者10例(41.7%)，SD者9例(37.5%)，PD者5例(20.8%)；RR為41.7%，DCR為79.2%。

圖1　22例晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKIs和間插治療模式的中位無(wú)進(jìn)展生存期

2.2毒副反應(yīng)評(píng)估

24例晚期NSCLC患者間插治療的毒副反應(yīng)主要包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、皮膚黏膜反應(yīng)、虛弱、肝功能異常及周?chē)窠?jīng)毒性。無(wú)Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生，均為Ⅰ~Ⅲ級(jí)。其中，2例Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少，1例Ⅲ度血小板減少，1例Ⅲ度貧血，1例Ⅲ度皮膚黏膜反應(yīng)，1例Ⅲ度肝功能異常(見(jiàn)表2)。以上患者均經(jīng)對(duì)癥支持治療及減少用藥劑量得以緩解。24例患者中，無(wú)因嚴(yán)重毒副反應(yīng)而退出治療者。

表2　24例晚期非小細(xì)胞肺癌患者間插治療模式的毒副反應(yīng)(例)

3討論

肺癌是目前全球發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤，大部分患者確診時(shí)已處于中晚期階段，喪失了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，以全身治療為主。含鉑類(lèi)兩藥聯(lián)合化療方案是目前晚期NSCLC的主要治療方案。從2005年開(kāi)始，EGFR-TKIs的應(yīng)用成為晚期NSCLC患者新的治療手段。

IPASS研究首次證實(shí)了吉非替尼能延長(zhǎng)EGFR突變NSCLC患者的PFS[2]，隨后的OPTIMAL研究也顯示EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者一線使用EGFR-TKIs的中位PFS為10~11個(gè)月[3]，但EGFR-TKIs耐藥問(wèn)題不可避免[4]。Jackman等[5]在2010年首次提出了EGFR-TKIs獲得性耐藥的概念，即經(jīng)EGFR-TKIs持續(xù)治療30天以上，存在EGFR敏感突變或臨床獲益達(dá)CR或PR或SD超過(guò)6個(gè)月以上的患者，如果按照RECIST或WHO的標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，且停用EGFR-TKIs及開(kāi)始新的治療方法之間無(wú)其他系統(tǒng)性治療。對(duì)于EGFR-TKIs獲得性耐藥的患者，2014年NCCN指南建議，無(wú)癥狀進(jìn)展者可繼續(xù)使用EGFR-TKIs；有癥狀進(jìn)展者，除有中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的患者外，均停用EGFR-TKIs換用化療或繼續(xù)EGFR-TKIs治療，同時(shí)加用化療。2014年，ASPIRATION研究[6]支持厄洛替尼一線治療EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者，在RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展后可繼續(xù)持續(xù)EGFR-TKIs治療，但PFS僅可延長(zhǎng)3.1個(gè)月。2014年，ESMO上報(bào)道的Impress臨床研究顯示，吉非替尼一線治療進(jìn)展后繼續(xù)使用吉非替尼聯(lián)合鉑類(lèi)化療與更換為單純含鉑方案化療相比，患者并未得到顯著延長(zhǎng)的PFS[7]。也就是說(shuō)，對(duì)于有癥狀的EGFR-TKIs獲得性耐藥(除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)的進(jìn)展患者，目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不支持EGFR-TKIs繼續(xù)治療同時(shí)加用化療的治療方法。

由于化療藥物和EGFR-TKIs作用于細(xì)胞周期的機(jī)制不同，與EGFR-TKIs同時(shí)或化療藥前給藥存在某種拮抗作用，因此早期的多項(xiàng)研究均顯示，EGFR-TKIs聯(lián)合化療并不能提高晚期NSCLC患者的PFS和OS。但是，F(xiàn)ASTACT-2試驗(yàn)卻取得了令人驚喜的結(jié)果，這項(xiàng)聯(lián)合亞洲7個(gè)國(guó)家地區(qū)、28個(gè)中心的全球多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明：與單純采用一線化療或口服靶向藥物相比，化療的第9天間插口服靶向藥物的治療方法提高了緩慢進(jìn)展人群的PFS和OS，對(duì)于有EGFR基因突變的患者尤其有效[8-9]，為EGFR-TKIs和化療的聯(lián)合治療提供了非常好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。Zwitter等人[10]重復(fù)了這種被多數(shù)學(xué)者定義為間插治療模式的聯(lián)合治療方式，他們的研究顯示，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療后口服厄洛替尼(第5~15天)，EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者的中位PFS為 21.2個(gè)月，中位生存期為32.5個(gè)月，比EGFR突變陰性患者明顯延長(zhǎng)。其可能的機(jī)制是：一方面，先給化療藥物再口服EGFR-TKIs的給藥順序增強(qiáng)了EGFR-TKIs對(duì)腫瘤細(xì)胞周期的作用[11]；另一方面，完全不同作用機(jī)制的兩種抗腫瘤藥物的間插使用，很好地解決了NSCLC腫瘤細(xì)胞不同敏感性的異質(zhì)性[12]。

2013年，Yang等[1]在EGFR-TKIs獲得性耐藥概念的基礎(chǔ)上，根據(jù)疾病控制時(shí)間、腫瘤負(fù)荷及腫瘤相關(guān)癥狀將EGFR-TKIs耐藥進(jìn)展的臨床模式分為爆發(fā)進(jìn)展、緩慢進(jìn)展及局部進(jìn)展。即爆發(fā)進(jìn)展為疾病控制≥3個(gè)月，與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加，癥狀評(píng)分達(dá)到2；緩慢進(jìn)展為疾病控制≥6個(gè)月，與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷輕微增加，癥狀評(píng)分達(dá)到≤1；局部進(jìn)展為疾病控制≥3個(gè)月，孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展，癥狀評(píng)分達(dá)到≤1。治療上的建議是，爆發(fā)進(jìn)展者停用EGFR-TKIs治療，轉(zhuǎn)為化療；緩慢進(jìn)展者繼續(xù)使用EGFR-TKIs；局部進(jìn)展者繼續(xù)使用EGFR-TKIs，并聯(lián)合局部治療。根據(jù)這一嶄新的臨床進(jìn)展模式，可以對(duì)EGFR-TKIs耐藥患者分類(lèi)型予以治療，使治療更有針對(duì)性，進(jìn)一步延長(zhǎng)了患者的生存期。

對(duì)于繼續(xù)使用EGFR-TKIs的緩慢進(jìn)展的患者，Yang的研究顯示PFS為12.9個(gè)月，雖然超過(guò)EGFR突變陽(yáng)性患者一線使用EGFR-TKIs的中位PFS(10~11個(gè)月)，但患者的獲益仍然有限。2009年8月至2014年12月，我中心共有24例EGFR-TKIs治療后緩慢進(jìn)展的晚期NSCLC患者，結(jié)合EGFR-TKIs臨床進(jìn)展模式的概念及EGFR突變陽(yáng)性患者間插化療的理念，我們應(yīng)用EGFR-TKIs和化療藥物間插使用的治療方法，取得了較好療效。在患者發(fā)生緩慢進(jìn)展后，進(jìn)一步化療開(kāi)始后根據(jù)不同治療方案于第8天或第15天開(kāi)始服用EGFR-TKIs至下一療程開(kāi)始。結(jié)果顯示，EGFR-TKIs治療到緩慢進(jìn)展的中位PFS為13.3個(gè)月，間插治療后到WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展的中位PFS為24個(gè)月(P<0.001)，RR為41.7%，DCR為79.2%，無(wú)1例因嚴(yán)重毒副反應(yīng)而終止治療。所有患者目前均處于隨訪中，總生存期還有待后續(xù)統(tǒng)計(jì)。

我們的研究?jī)H針對(duì)EGFR-TKIs治療后緩慢進(jìn)展的晚期NSCLC患者進(jìn)行，初步證實(shí)了間插治療模式的臨床意義。但是，化療藥物間插EGFR-TKIs治療模式的具體機(jī)制、間插治療的適應(yīng)證以及最佳的間插用藥時(shí)間等問(wèn)題還需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)性研究來(lái)解決。

參考文獻(xiàn)：

[1]Yang JJ,Chen HJ,Yan HH,et al. Clinical modes of EGFR tyrosine kinase inhibitor failure and subsequent management in advanced non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer，2013，79(1)：33-39.

[2]Mok TS,Wu YL,Thongprasert S,et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. N Engl J Med,2009,361(10):947-957.

[3]Zhou C,Wu YL,Chen G,et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL,CTONG-0802): a multicentre,open-label,randomised,phase 3 study[J]. Lancet Oncol,2011,12(8): 735-742.

[4]李正良.EGFR-TKI治療非小細(xì)胞肺癌繼發(fā)性耐藥的治療進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤外科雜志，2015,7(1)：60-62.

[5]Jackman D,Pao W,Riely GJ,et al. Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol,2010,28(2): 357-360.

[6]Park K,Ahn M,Yu C,et al. ASPIRATION: first-line erlotinib (E) until and beyond RECIST progression (PD) in Asian patients (pts) with EGFR mutation-positive (mut+) NSCLC[C]. 2014 ESMO Annual Meeting Proceedings，Madrid: 2014.

[7]Mok TS,Wu Y,Nakagawa K,et al. Gefitinib/chemotherapy vs chemotherapy in epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation-positive non-small-cell lung cancer (NSCLC) after progression on first-line gefitinib: The phase Ⅲ,randomised IMPRESS study[C].2014 ESMO Annual Meeting Proceedings. Madrid: 2014.

[8]Wu YL,Lee JS,Thongprasert S,et al. Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer (FASTACT-2): a randomised,double-blind trial[J]. Lancet Oncol,2013,14(8):777-786.

[9]Mok TS,Wu YL,Yu CJ,et al. Randomized,placebo-controlled,phase II study of sequential erlotinib and chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol，2009,27(30):5080-5087.

[10]Zwitter M,Stanic K,Rajer M,et al. Intercalated chemotherapy and erlotinib for advanced NSCLC: high proportion of complete remissions and prolonged progression-free survival among patients with EGFR activating mutations[J]. Radiol Oncol,2014,48(4): 361-368.

[11]Davies AM,Ho C,Lara PN Jr,et al. Pharmacodynamic separation of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors and chemotherapy in non-small-cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer,2006,7(6):385-388.

[12]Tang C,Gao H,Li X,et al. Different treatment orders achieved similar clinical results: a retrospective study for retreatment of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in 120 patients with non small cell lung cancer[J]. J Cancer Res Clin Oncol,2014,140(3):427-433.

Intercalated treatment of advanced non-small cell lung cancer patients with gradual progression after failure of EGFR tyrosine kinase inhibitors therapy: a clinical observationZHONGYuejiao,LIUMin,MARong,SUNXiaofeng,WUPingping,ZHOUQin,ZHUHuayun,CHENJia,CHENLingxiang(DepartmentofInternalMedicine，JiangsuCancerHospital,Nanjing210009,China)

Correspondingauthor:CHENLingxiang,E-mail：bg4wfc@126.com

Abstract：ObjectiveTo observe the PFS (Progression Free Survival) could be extended in advanced NSCLC(non-small cell lung cancer) patients with gradual progression after failure of EGFR tyrosine kinase inhibitors therapy by intercalated treatment. Methods24 advanced NSCLC patients from August 2009 to December 2014 were collected after gradual progression treated by EGFR-TKIs. All of these patients were accepted intercalated treatment of chemotherapy and EGFR-TKIs, in comparison with the PFS of EGFR TKIs treatment to the gradual progression and the PFS of EGFR TKIs treatment to progression of intercalated treatment. Follow-up visit came to end on April 30th, 2015, the median PFS survival was draun accordingly. Results22 patients could be evaluated on the basis of PFS. The PFS of EGFR TKIs treatment to the gradual progression was 13.3 months. The PFS of EGFR TKIs treatment to progression of intercalated treatment was 24 months (P<0.001). ConclusionThe PFS could be signally extended in NSCLC patients with gradual progression after failure of EGFR tyrosine kinase inhibitors therapy by intercalated treatment.

Keywords：EGFR-TKIs;NSCLC gradual progression；Intercalated treatment；NSCLC; Chemothenapy; PFS

[收稿日期：2015-08-28][本文編輯：文心]

文章編號(hào)：1674-4136(2015)06-0364-04

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2015.06.006

通訊作者：陳凌翔，男，副主任醫(yī)師，擅長(zhǎng)胸部惡性腫瘤的臨床診斷與治療，E-mail：bg4wfc@126.com

基金項(xiàng)目：江蘇省腫瘤醫(yī)院基金(ZM201203)