急性冠狀動(dòng)脈綜合征合并血小板減少癥

韓雅君,王麗媛,朱 慧(綜述),何 濤(審校)

(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 a.心內(nèi)科 b.急診科，呼和浩特 010017)

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急性冠狀動(dòng)脈綜合征合并血小板減少癥

韓雅君a,王麗媛a,朱 慧a(綜述),何 濤b※(審校)

(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 a.心內(nèi)科 b.急診科，呼和浩特 010017)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)合并血小板減少癥時(shí)明顯增加患者住院期間出血率和病死率，同時(shí)影響ACS治療。而血小板減少癥人群仍有發(fā)生血栓事件的可能。血小板減少癥患者發(fā)生ACS時(shí)，血小板計(jì)數(shù)<30×109/L時(shí)出血概率增加，不宜應(yīng)用抗血小板藥物。當(dāng)血小板>30×109/L應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物治療的同時(shí)應(yīng)積極提高血小板治療，評(píng)價(jià)出血風(fēng)險(xiǎn)，密切監(jiān)測(cè)血小板變化。如果進(jìn)行冠狀動(dòng)脈介入治療建議裸支架治療。ACS患者治療期間出現(xiàn)血小板減少癥主要的原因是藥物導(dǎo)致血小板減少，包括肝素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、氯吡格雷等，但應(yīng)及時(shí)診斷方能準(zhǔn)確治療，要與彌散性血管內(nèi)凝血等進(jìn)行鑒別。

急性冠狀動(dòng)脈綜合征；血小板減少癥；血栓

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrom，ACS)是冠狀動(dòng)脈斑塊破裂誘發(fā)血栓形成造成心肌缺血、壞死的臨床綜合征。阿司匹林和氯吡格雷已經(jīng)成為ACS治療的重要藥物。但是,當(dāng)ACS同時(shí)伴有血小板減少癥時(shí)，抗血小板治療成為臨床棘手的問題，如何治療仍存在爭(zhēng)議。ACS合并血小板減少癥分為兩種狀況，一是發(fā)生ACS之前已存在血小板減少癥，二是ACS之后發(fā)生了血小板減少癥，現(xiàn)就這兩個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 血小板減少癥患者發(fā)生ACS

1.1 血小板減少與血栓事件 血小板是人體重要的凝血因素，當(dāng)組織損傷時(shí)血小板黏附、集聚、激活凝血因子促成血栓形成，血小板增多，增加血栓形成的概率，但是血小板減少并未表現(xiàn)出保護(hù)作用。研究表明，血小板減少癥發(fā)生急性心肌梗死和腦卒中的患者血小板體積明顯增大，增大的血小板更易黏附在血管壁表面，誘發(fā)血栓形成[1]。血小板減少癥患者血小板微粒明顯升高，ACS合并血小板減少癥患者的血小板微粒也明顯升高，血小板微粒在高濃度和一定臨床環(huán)境中促進(jìn)血栓形成[2]。另外，血小板和內(nèi)皮細(xì)胞存在抗原模擬，其產(chǎn)生的自身抗體導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損害促進(jìn)血栓形成[3]。

1.2 血小板減少癥發(fā)生ACS的治療選擇 血小板減少癥患者發(fā)生ACS臨床并不多見，但是給治療帶來困難，目前尚無對(duì)這些患者的治療指南。文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道[4-6]。近期有學(xué)者報(bào)道1例自身免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)患者成功治療的經(jīng)驗(yàn)[6]，患者有ITP病史6年，有糖尿病高血壓病史，突發(fā)胸痛入院，心電圖提示下壁導(dǎo)聯(lián)ST段壓低，肌鈣蛋白升高，診斷急性非ST段抬高型心肌梗死，入院查血小板26×109/L，未給予雙聯(lián)抗血小板治療，給予激素和免疫球蛋白積極提升血小板治療，幾小時(shí)后患者出現(xiàn)胸痛伴下壁ST段抬高，20 min后回落，停用免疫球蛋白治療，患者無再發(fā)胸痛，第4日血小板升至90×109/L，開始給予雙聯(lián)抗血小板治療，第5日行冠狀動(dòng)脈支架(裸支架)治療，臨床隨訪4個(gè)月無癥狀。對(duì)于ITP患者血小板>30×109/L時(shí)嚴(yán)重出血不常見[7]，而ACS時(shí)血小板<30×109/L是抗凝和抗血小板治療的禁忌[8]。此例患者提示當(dāng)ITP患者發(fā)生ACS時(shí)積極提升血小板治療的同時(shí)應(yīng)注意應(yīng)用激素、免疫球蛋白、血小板濃縮物治療中增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，密切監(jiān)測(cè)血小板變化，及時(shí)加用抗血栓藥物，如果進(jìn)行冠狀動(dòng)脈支架治療，裸支架是最佳選擇。

值得注意的特殊人群即血液病和腫瘤患者，其合并血小板減少非常常見，Yusuf等[9]報(bào)道5例血液病發(fā)生ACS后的治療經(jīng)驗(yàn)，5例患者為不穩(wěn)定型心絞痛患者，入院后血小板水平為17×109/L～72×109/L，4例行冠狀動(dòng)脈支架治療，1例行冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張治療，3例給予雙聯(lián)抗血小板治療，2例給予阿司匹林治療。3例隨訪生存3～4年，2例分別在22 d和30 d死于多臟器功能衰竭。5例患者均未出現(xiàn)大出血并發(fā)癥。但是，對(duì)于預(yù)期生存不長(zhǎng)的患者發(fā)生ACS時(shí)治療選擇應(yīng)慎重。對(duì)于生存期短、罪犯血管供血范圍不大、出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者應(yīng)采取保守治療。

Russo等[10]薈萃分析了ITP合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病采取不同血運(yùn)重建方式35篇報(bào)道，其中20篇報(bào)道共32例患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)為8×109/L～80×109/L，術(shù)前大多數(shù)患者輸用血小板濃縮物治療，32例患者中3例出現(xiàn)大出血。15篇報(bào)道共15例患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈支架術(shù)，入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)為3×109/L～170×109/L， 術(shù)前13例患者采用激素治療，7例患者給予免疫球蛋白治療，4例輸用血小板濃縮物治療，僅1例出現(xiàn)大出血。Russo等[10]認(rèn)為，ITP并發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者進(jìn)行血運(yùn)重建安全可行，具有較好的早期效果，并發(fā)癥少，盡管給予增加血小板治療增加血栓風(fēng)險(xiǎn)，但是仍有較好的臨床效果，至于選擇冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)還是冠狀動(dòng)脈支架治療應(yīng)考慮冠狀動(dòng)脈解剖、血小板計(jì)數(shù)、患者緊急狀態(tài)、合并疾病等，長(zhǎng)期抗血小板治療是安全的。

2 ACS合并血小板減少癥

無論是重癥監(jiān)護(hù)患者還是ACS患者，血小板減少是出血和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Wang等[11]報(bào)道了CRUSADE(Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines)注冊(cè)研究中排除非ACS和手術(shù)等相關(guān)因素導(dǎo)致的血小板減少患者后入院時(shí)血小板正常的患者36 182 例，住院期間發(fā)生血小板減少與住院期間死亡和出血明顯相關(guān)。ACS后發(fā)生的血小板減少可能的原因是疾病進(jìn)展和治療相關(guān)的血小板減少，主要是抗血栓藥物所致的血小板減少癥。

2.1 肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT) HIT臨床報(bào)道很多，已經(jīng)引起廣泛重視，在心臟病患者中的發(fā)生率為1%～3%[12]。HIT分成兩型，1型HIT為非免疫介導(dǎo)血小板減少癥，與大劑量肝素相關(guān)，預(yù)后好。2型HIT為免疫介導(dǎo)的血小板減少癥，又分為a、b、c三個(gè)亞型：a有HIT抗體無血小板減少；b 獨(dú)立HIT，既有HIT抗體同時(shí)合并血小板減少；c 為HIT伴血栓形成。HIT最重要的并發(fā)癥是靜脈和(或)動(dòng)脈血栓形成而非出血，靜脈血栓是動(dòng)脈血栓的4倍，即使嚴(yán)重的HIT出血也不是其特征性并發(fā)癥。HIT診斷靠4個(gè)臨床積分評(píng)價(jià)其可能性，見表1[13]。HIT的治療的關(guān)鍵是避免造成血小板進(jìn)一步降低，停止一切肝素治療，避免輸注血小板，避免應(yīng)用低分子肝素以及華法林，避免靜脈濾器治療[14]。合并血栓形成或仍需要抗凝治療時(shí)治療選用直接凝血酶抑制劑，包括阿加曲斑、希美加群、比伐盧定、來匹盧定、地西盧定等。達(dá)那肝素與抗凝血酶Ⅲ相互作用抑制Ⅹa因子用于HIT治療，磺達(dá)肝葵那選擇性抑制Ⅹa因子可應(yīng)用于HIT。

表1 HIT診斷

HIT:肝素誘導(dǎo)血小板減少癥；0～3分：低度可能； 4～5分：中度可能； 6～8分：高度可能

2.2 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑引起的血小板減少癥 在血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的早期研究中即發(fā)現(xiàn)引起血小板減少的不良反應(yīng)，臨床報(bào)道較多，發(fā)生率為0.5%～5.6%。無論是阿西單抗、替羅非班還是依替非巴肽，近期均有導(dǎo)致嚴(yán)重血小板減少并發(fā)癥的可能[15-17]。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑多在24 h內(nèi)發(fā)生，多數(shù)無明顯出血，少數(shù)出現(xiàn)大出血危及生命，建議應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑8 h內(nèi)或出血時(shí)檢查血小板。當(dāng)血小板<100×109/L時(shí)停用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，發(fā)生出血輸注血小板濃縮物，建議合用冰凍血漿或冷沉淀物。替羅非班和依替非巴肽半衰期短(<2 h)，停藥4～8 h即可恢復(fù)血小板功能，阿西單抗血漿半衰期短(10 min)，但是緩慢與血小板分離(<4 h)，停止用藥后血小板聚集反應(yīng)恢復(fù)至正?；蚪咏Ｐ枰?8 h[18]。

2.3 氯吡格雷引起血栓性血小板減少癥 Bennett等[19]報(bào)道了128例噻吩吡啶類藥物引起血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)，其中與氯吡格雷相關(guān)35例，與噻氯吡啶相關(guān)93例。TTP病死率極高，起病急、進(jìn)展迅速，TTP主要表現(xiàn)出血、微血管溶血性貧血、神經(jīng)精神癥狀、腎損害和發(fā)熱，外周血涂片可見紅細(xì)胞碎片、棘狀紅細(xì)胞等，聚集蛋白聚糖酶活性降低。應(yīng)用氯吡格雷2周內(nèi)發(fā)生TTP血漿置換治療和不做血漿置換治療的生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(77%比78%)。而2周以上發(fā)生TTP的患者進(jìn)行血漿置換治療后生存率顯著高于不做治療(84%比38%)。

3 ACS時(shí)需要鑒別的血小板減少癥

3.1 以急性心肌梗死表現(xiàn)的TTP Atreya等[20]報(bào)道1例女性患者，42歲，以突發(fā)胸痛、惡心、嘔吐3 h就診，心電圖提示 Ⅰ、Ⅱ、aVL、V4～6導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，患者入院后出現(xiàn)間斷意識(shí)障礙，追問病史患者3 d前有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、意識(shí)紊亂病史，進(jìn)一步檢查血小板6×109/L，肌鈣蛋白T 0.86 μg/L，外周血涂片可見破碎紅細(xì)胞，聚集蛋白聚糖酶13活性降低，診斷TTP，給予血漿置換治療，病情好轉(zhuǎn)，心電圖恢復(fù)正常。Patschan等[21]報(bào)道78例血栓性微血管病，其中14例表現(xiàn)為急性心肌梗死，血栓性微血管病患者血清乳酸脫氫酶>1000 U/L同時(shí)肌鈣蛋白輕度升高，應(yīng)高度重視隨后發(fā)生急性心肌梗死可能。

3.2 彌散性血管內(nèi)凝血 ACS伴有血小板減少時(shí)注意與彌散性血管內(nèi)凝血進(jìn)行鑒別，ACS伴有休克、心力衰竭、心肺復(fù)蘇后存在形成彌散性血管內(nèi)凝血的基礎(chǔ)，因此當(dāng)伴有血小板減少時(shí)注意是否發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血或與彌散性血管內(nèi)凝血進(jìn)行鑒別，病史中應(yīng)明確導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血的基礎(chǔ)疾病，進(jìn)行凝血系統(tǒng)的全面檢查，包括凝血酶原時(shí)間、血小板、纖維蛋白降解產(chǎn)物、纖維蛋白等。

3.3 假性血小板減少癥 假性血小板減少癥臨床并不多見，當(dāng)發(fā)現(xiàn)血小板顯著減低而與臨床癥狀體征不相符合時(shí)應(yīng)考慮假性血小板減少癥，應(yīng)進(jìn)行人工血小板計(jì)數(shù)核實(shí)或換檸檬酸鈉作抗凝劑再次核實(shí)血小板計(jì)數(shù)，以獲得準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，避免誤診誤治。假性血小板減少癥可能的原因有乙二胺四乙酸抗凝劑管、血小板衛(wèi)星現(xiàn)象、大血小板、血小板凝集塊達(dá)中性粒細(xì)胞大小、冷凝集和藥物誘發(fā)的假性血小板減少、高鎂血癥、高膽固醇和高三酰甘油血癥[22]。

4 結(jié) 語

當(dāng)臨床工作中發(fā)生ACS并發(fā)血小板減少癥時(shí)需要臨床醫(yī)師盡快詳細(xì)收集相關(guān)病史以及輔助檢查，盡快明確診斷，及時(shí)治療。根據(jù)患者血小板計(jì)數(shù)和臨床出血情況迅速判斷患者能否給予抗血小板藥物治療，同時(shí)積極給予升高血小板藥物治療。權(quán)衡出血和抗栓之間的利弊是非常重要。對(duì)于血小板減少癥合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者應(yīng)用抗血小板藥物治療時(shí)密切觀察血小板計(jì)數(shù)及其變化以及患者的出血、血栓情況。

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The Progress of Diagnosis and Treatment of Acute Coronary Syndromes and Thrombocytopenia

HANYa-juna,WANGLi-yuana,ZHUHuia,HETaob.

(a.DepartmentofCardiology,b.DepartmentofEmergency，InnerMongoliaPeople′sHospital,Hohhot010017,China)

The patients with acute coronary syndrome(ACS) complicating with thrombocytopenia not only significantly increases the rate of bleeding and mortality during hospitalization but also influences the treatment of ACS.The patients with thrombocytopenia also have the risk of thrombotic event.Thrombocytopenia in patients with ACS should not be given dual antiplatelet medications if platelet count is below 30×109/L,because of increased risk of bleeding.When the platelet count is above 30×109/L,active platelet therapy should be given,with evaluation of bleeding risk and close monitoring of platelet count change at the same time.The bare metal stent is recommended if coronary stent implantation is needed.The drug induction is the main reason of thrombocytopenia during the treatment of ACS,including heparin, platelet GP Ⅱb/Ⅲa receptor antagonist,clopidogrel etc.,which should be accurately diagnosed for timely treatment,and differentiation from disseminated intravascular coagulation etc.is important.

Acute coronary syndrome; Thrombocytopenia; Thrombosis

R543.3

A

1006-2084(2015)12-2215-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.038

2014-10-20

2014-12-30 編輯：相丹峰