終末期腎病患者金剛烷胺引起的藥物性腦病血液凈化治療的效果

李亞光, 陳　賀, 穆永芳, 郭瓊杰, 李慧妍, 王麗輝, 李　洋

(河北省秦皇島市第一醫(yī)院, 河北 秦皇島, 066000)

終末期腎病患者金剛烷胺引起的藥物性腦病血液凈化治療的效果

李亞光, 陳賀, 穆永芳, 郭瓊杰, 李慧妍, 王麗輝, 李洋

(河北省秦皇島市第一醫(yī)院, 河北 秦皇島, 066000)

摘要:目的探討終末期腎病患者伴金剛烷胺藥物性腦病患者應(yīng)用血液透析(HD)、血液透析濾過(guò)(HDF)、血液透析灌流治療的臨床效果。方法選取接受透析治療的終末期腎病患者103例,均伴金剛烷胺藥物性腦病,將其隨機(jī)分成A組、B組、C組及對(duì)照組，分別行HD、HDF、HP+HD透析治療及停藥干預(yù)。采用LC-MS法測(cè)定血液透析前后的血漿金剛烷胺水平，并觀察精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀治療效果。結(jié)果透析及干預(yù)后，4組患者金剛烷胺水平均明顯下降，且B組、C組臨床治療效果均明顯優(yōu)于A組(P<0.05), C組明顯優(yōu)于B組(P<0.05)。結(jié)論HDF、HP+HD透析治療能明顯降低終末期腎病患者血漿中金剛烷胺水平，有利于患者藥物性腦病精神癥狀的改善。

關(guān)鍵詞:終末期腎病; 金剛烷胺; 藥物性腦病; 血液凈化

Efficacy of blood purification therapy in treatment

隨著慢性腎臟病的患病率逐年增加，進(jìn)入終末期腎病的患者也逐漸增多，慢性腎衰竭的患者因尿毒癥毒素、營(yíng)養(yǎng)不良、維生素D缺乏等原因，淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞功能受到多方面的損害，抵抗力低，屬于易感人群，容易罹患病毒感染、結(jié)核、腫瘤等疾病，上呼吸道感染在普通人群中發(fā)病本來(lái)就很普遍，終末期腎病患極易出現(xiàn)上呼吸道感染等癥狀，降低其生活質(zhì)量，影響基礎(chǔ)疾病的治療[1]。除了正確接種流感疫苗以外，在發(fā)病期間應(yīng)用金剛烷胺等藥物治療感冒更有必要，但是終末期腎病患者對(duì)藥物的清除能力下降，導(dǎo)致藥物的半衰期延長(zhǎng)，調(diào)整治療劑量后也可引起藥物性腦病，透析協(xié)助清除患者體內(nèi)金剛烷胺[2-4]。終末期腎病患者的常采用的透析治療可選擇血液透析、血液透析濾過(guò)、血液灌流。血液透析、血液透析濾過(guò)、血液灌流是腎臟替代的有效方法，對(duì)終末期腎病患者金剛烷胺相關(guān)藥物性腦病的救治帶來(lái)光明的前景。本文應(yīng)用血液透析(HD)、血液透析濾過(guò)(HDF)、血液灌流(HP)三種血液凈化方式對(duì)金剛烷胺藥物性腦病患者進(jìn)行救治，比較三種不同血液凈化方式治療此類(lèi)腦病患者療效的優(yōu)缺點(diǎn)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2007年1月—2013年7月在秦皇島地區(qū)接受透析治療的終末期腎病患者103例,上述患者均長(zhǎng)期規(guī)律血液透析，每周2～3次，每月血液透析濾過(guò)1次，因合并上呼吸道感染癥狀而自行購(gòu)買(mǎi)并口服含有金剛烷胺成分藥物治療，口服劑量1～2粒/次, 2～3次/d，最早3 d, 多數(shù)5～14 d，逐漸出現(xiàn)幻覺(jué)；精神錯(cuò)亂，特別是老年患者，可能由于抗膽堿作用所致；情緒或其他精神改變，注意力不能集中，頭暈或頭暈?zāi)垦?，易激?dòng)，睡眠障礙或噩夢(mèng)、頭痛等精神和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，行顱腦CT檢查無(wú)器質(zhì)性病變且體格檢查無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，已排除早期即存在精神病史或其他干擾研究疾病和應(yīng)用抗生素導(dǎo)致腦病的患者。103例患者中，男62例，女41例；年齡30～80歲,平均(53.8±6.4)歲。將上述患者隨機(jī)分成A組(25例)、B組(26例)、C組(27例)及對(duì)照組(25例)，4組患者在年齡、性別、臨床表現(xiàn)等一般資料對(duì)比上均無(wú)顯著差異(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2　透析方法

A組應(yīng)用Fresenius 4008 B型透析機(jī)、Nipro NCU-12血液透析機(jī)、貝朗Dialog+血液透析機(jī)行低通量血液透析治療, 5次/2周, 4 h/次，血流速及透析液流速分別為220～250 mL/min和500 mL/min, 單次脫水量≤5%干體質(zhì)量; B組行HDF透析治療，應(yīng)用貝朗Dialog+血液透析濾過(guò)機(jī)，透析器選用貝朗Hiflo18, 采取前稀釋法，維持置換液總量在25～30 L, 采取后稀釋法，每次透析治療4 h; C組行HP+HD治療，應(yīng)用深圳健帆HA230樹(shù)脂血液灌流器串聯(lián)透析器治療，每次治療2 h, 灌流時(shí)血流速180～220 mL/min, 2 h后改為HD治療，使用的透析機(jī)及其他條件均與組相同。3組患者在行上述透析治療時(shí)，血管通路選擇動(dòng)靜脈內(nèi)瘺和頸內(nèi)靜脈半永久置管，血流量維持在180～240 mL/min, 并給予碳酸氫鹽透析液AB型、低分子肝素注射液抗凝等處理，對(duì)照組行停藥對(duì)照，暫不給予透析治療[5-6]。4組觀察的時(shí)間3 d, 透析間隔1 d, 測(cè)定最后一次透析后的血液濃度。

表1　4組患者一般資料比較

1.3　觀察指標(biāo)

首先，通過(guò)常規(guī)血檢及相關(guān)儀器檢查確定篩除腦部器質(zhì)性病變及低血糖昏迷、高滲性昏迷、電解質(zhì)紊亂人群、應(yīng)用抗生素后導(dǎo)致腦病的人群；隨后，行LC-MS法，測(cè)定患者透析前后血液金剛烷胺水平，并對(duì)腦病的治療效果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，應(yīng)用SF-36簡(jiǎn)表對(duì)患者透析前后生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分總分100分，評(píng)分越高，表示患者生活質(zhì)量越好。

1.4　療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

治愈：治療后，患者頭暈、頭痛、記憶力減退等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀完全消失，且隨訪6月內(nèi)，無(wú)復(fù)發(fā)跡象；顯效：治療后，頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消失或明顯改善，隨訪期內(nèi)，偶有復(fù)發(fā)，但不影響生活；有效：治療后，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀好轉(zhuǎn)，隨訪期內(nèi)，有明顯復(fù)發(fā)跡象，對(duì)生活造成輕微影響；無(wú)效：治療前后，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無(wú)變化或加重。

1.5　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采取統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0對(duì)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以(%)表示, χ2檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

透析治療前，4組患者血Rt、BUN、Cr、eGFR、K+、Na+、CO2-CP檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。透析前, 4組患者金剛烷胺水平無(wú)顯著差異；透析后, 4組患者血漿金剛烷胺水平有所下降，B組、C組干預(yù)前后及干預(yù)后與A組、對(duì)照組對(duì)比均有顯著差異(P<0.05), 見(jiàn)表3。

另外，對(duì)腦病容易出現(xiàn)的人群做斷層分析，結(jié)果顯示，出現(xiàn)腦病的患者其金剛烷胺水平為(1.81±0.21) μg/mL, 其中對(duì)照組有7例停藥3 d后癥狀好轉(zhuǎn)，究其原因?yàn)榇祟?lèi)人群均尿量正常，服藥時(shí)間短，服用劑量小，有18例分別行HDF或HP癥狀緩解, A組人群中有12人癥狀逐漸緩解，13例分別行HDF或HP+HP治療。見(jiàn)表4。

表2　2組患者常規(guī)血檢結(jié)果

表3　4組患者透析干預(yù)前后金剛烷胺水平變化比較

與同組透析前對(duì)比，*P<0.05; 與同期A組和對(duì)照組比較, #P<0.05; 與同期C組對(duì)比，△P<0.05。

表4　透析干預(yù)后3組患者藥物性腦病治療效果對(duì)比

與A組對(duì)比，*P<0.05。

透析治療前，4組患者生活質(zhì)量評(píng)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，透析后3組患者生活質(zhì)量改善程度對(duì)比，A組患者與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異，B組、C組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05), 見(jiàn)表5。

3討論

終末期腎病患者炎癥細(xì)胞因子的升高與多種因素有關(guān)，如尿毒癥腎功能下降對(duì)炎癥細(xì)胞因子的清除能力下降，心力衰竭、容量負(fù)荷過(guò)重，氧化應(yīng)激，終末期糖基化產(chǎn)物過(guò)多，鐵負(fù)荷過(guò)重等。通過(guò)降低食欲、加速分解代謝、增加機(jī)體瘦素水平、減少蛋白合成及等引起營(yíng)養(yǎng)不良終末期患者機(jī)體免疫力低下；進(jìn)入透析的終末期腎病患者微炎癥狀態(tài)時(shí)，致炎因子通過(guò)持續(xù)低水平激活免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞合成和釋放促炎因子，如IL-6、TNF-α、IL-1 B等，激活補(bǔ)體導(dǎo)致細(xì)胞裂解，與淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞受體結(jié)合，使淋巴細(xì)胞活化，分泌淋巴因子，參與體內(nèi)各種炎性反應(yīng)。上呼吸道感染作為一種常見(jiàn)病，同樣在透析人群中更容易發(fā)作，很容易快速進(jìn)展至肺部炎癥，肺部感染是慢性腎功能衰竭死亡的主要原因之一。

表5　透析前后2組生活質(zhì)量改善情況對(duì)比

與對(duì)照組比較，*P<0.05。

長(zhǎng)期透析的患者容易并發(fā)藥物性腦病原因在于: ① 腎小球?yàn)V過(guò)率下降，容易降低藥物在體內(nèi)的排泄，促使藥物蓄積在體內(nèi); ② 終末期腎病患者的血漿蛋白水平均偏低，游離的藥物濃度增高; ③ 尿毒癥患者細(xì)胞膜通透性增加和血腦屏障受損，再加上因蓄積導(dǎo)致的藥物濃度增高，更容易引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性功能障礙，出現(xiàn)多種多樣的神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀; ④ 抗病毒藥物潛在的神經(jīng)毒性也是發(fā)生藥物性腦病的原因之一。

金剛烷胺作為臨床上治療上呼吸道感染病癥的有效藥物成分，多用于終末期腎病合并呼吸道感染患者，具有顯著效果，但其半衰期長(zhǎng)，加之終末期腎病患者腎臟功能下降，因此容易在人體內(nèi)聚集，最終引發(fā)精神類(lèi)腦病[7-11]。究其原因，金剛烷胺作用于病毒穿入細(xì)胞后期的早期脫殼階段，口服后在胃腸道迅速而完全地被吸收。吸收后可分布于唾液、鼻腔分泌液中。組織中(尤其是肺內(nèi))的含量高于血清的含量。在體內(nèi)分布以唾液、肺、肝、腎最高，易透過(guò)生物膜，可透過(guò)血-腦脊液屏障，腦脊液的藥物濃度為血漿濃度的60%。成人口服2.5 mg/kg達(dá)峰時(shí)間為2～4 h，峰值血藥濃度約為0.3 μg/mL，每天服藥者在2～3 d內(nèi)可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度為0.2～0.9 μg/mL。在體內(nèi)降解代謝的量極少，主要由腎臟排泄, 90%以上以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)隨尿排出，部分可被動(dòng)再吸收。血T1/2為11～15 h, 因高齡人群血漿蛋白含量通常較其他人群明顯降低，血漿中游離的藥物濃度相對(duì)較高，所以老年人中可延長(zhǎng)至24～29 h, 血液透析患者中T1/2為24 h, 嚴(yán)重腎功能損害者其半衰期可延長(zhǎng)至7～10 d, 此類(lèi)人群血藥濃度不得超過(guò)1.5～2.0 μg/mL。金剛烷胺可預(yù)防流感降低發(fā)病率50%以上并減輕患者癥狀，作為早期治療能縮短病程，減輕癥狀的諸多感冒藥物的主要成分，血清蛋白結(jié)合率約67%, 給藥后約90%以上的藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌排出，血液透析僅能清除微量(約4%)。主要副作用為失眠、頭痛、幻覺(jué)、言語(yǔ)不清、精神不安、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘、口干、皮疹等，抗膽堿作用可致幻覺(jué)、精神錯(cuò)亂，老年人更易發(fā)生。若發(fā)生藥物性腦病，及時(shí)停用相關(guān)藥物，加強(qiáng)透析，加快藥物清除，使用鎮(zhèn)靜、抗精神病藥物可減輕精神癥狀。

終末期腎病維持透析的患者大多數(shù)存在高血壓、貧血、代謝性酸中毒、電解質(zhì)紊亂等情況，加上長(zhǎng)期高毒素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的刺激，本身就容易出現(xiàn)精神癥狀，因此在患者用藥后出現(xiàn)精神癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)體征等情況時(shí)，不太容易準(zhǔn)確判斷。作者針對(duì)于出現(xiàn)腦病的患者均為長(zhǎng)期規(guī)律充分透析，發(fā)生腦病的前期都有明確的金剛烷胺類(lèi)藥物的用藥史，進(jìn)行篩選是作者對(duì)患者進(jìn)行了常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查及相關(guān)影像學(xué)檢查，結(jié)果顯示均較未出現(xiàn)腦病患者存在明顯差異，明確診斷金剛烷胺相關(guān)的藥物性腦病。HD、HDF、HP血液透析治療作為維持終末期腎病患者生命及延長(zhǎng)存活時(shí)間的主要方法，同時(shí)也能清除患者血液中有毒物質(zhì)[12-18]。

本文針對(duì)于三類(lèi)血液透析方案對(duì)金剛烷胺的清除效果進(jìn)行了詳細(xì)的對(duì)比研究，結(jié)果顯示，HD僅能夠清除約4%的金剛烷胺含量，效果較差，且對(duì)于腦病的治療效果也不佳，治療總有效率僅為48.0%；而HDF、HP+HD兩組的金剛烷胺清除率相較HD能夠更有效地清除金剛烷胺，能夠保證患者體內(nèi)金剛烷胺水平不超過(guò)機(jī)體抵抗性。

終末期腎病長(zhǎng)期透析的患者出現(xiàn)藥物性腦病是血液透析治療中值得作為教訓(xùn)的問(wèn)題，一方面很多患者及家屬甚至非腎臟內(nèi)科專(zhuān)業(yè)的醫(yī)生對(duì)終末期腎病患者的藥物應(yīng)用原則需要有更深層次的了解，只靠書(shū)面學(xué)習(xí)和敷衍的指導(dǎo)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，要想避免需要我們平時(shí)將臨床工作做精做細(xì)，嚴(yán)格按照藥物說(shuō)明書(shū)用藥，發(fā)生藥物性腦病時(shí)及時(shí)停藥，加強(qiáng)透析治療是必要的；另一方面，抗生素和抗病毒藥物作為處方藥物在中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)上售賣(mài)還很不規(guī)范，很多藥物在藥店的隨意買(mǎi)賣(mài)也是造成藥物性腦病發(fā)生的原因之一。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)A組、B組及C組患者分別采取三種不同的透析方式進(jìn)行治療，并以未透析停藥干預(yù)患者為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)三種透析方式中以HP+HD透析治療效果最為顯著，能明顯降低患者血漿中金剛烷胺的水平，改善患者藥物性腦病癥狀。因此，若終末期腎病的患者發(fā)生金剛烷胺引起藥物性腦病，應(yīng)第一時(shí)間停用藥物，可以首選采取HDF、HP血液透析治療，尤其是HP治療，能有效降低患者血漿中金剛烷胺水平，加快藥物清除，值得臨床推廣。

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of end-stage renal disease patients with

encephalopathy caused by amantadine

LI Yaguang, CHEN He, MU Yongfang, GUO Qiongjie,

LI Huiyan, WANG Lihui, LI Yang

(TheFirstHospitalofQinhuangdao,Qinhuangdao,Hebei,066000)

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the clinical effect of hemodialysis (HD), continuous veno-venous hemodiafiltration (HDF) and blood perfusion dialysis treatment on treatment of end-stage renal disease patients with encephalopathy caused by amantadine. MethodsA total of 103 end-stage renal disease patients with dialysis treatment were selected and all of them had encephalopathy caused by amantadine. All patients were randomly divided into group A, group B, group C and control group, and the four groups were treated with HD, HDF, HP + HD dialysis treatment and drug withdrawal intervention respectively. The plasma levels of amantadine were measured by LC - MS method before and after hemodialysis, and the effect of mental nervous system symptoms was observed. ResultsAfter the intervention, the plasma levels of amantadine decreased in four groups, and the clinical effects of group B and group C were significantly better than the group A (P<0.05) and meanwhile the clinical effect of group C was significantly better than the group B (P<0.05). ConclusionHDF, HP + HD dialysis treatment can obviously reduce the plasma level of amantadine in end-stage renal disease patients with encephalopathy, and it is benefit for the improvement of the mental symptoms in patients.

KEYWORDS:end-stage renal disease; amantadine; drug encephalopathy; blood purification

收稿日期:2015-03-20

中圖分類(lèi)號(hào):R 692

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)15-018-05

DOI:10.7619/jcmp.201515006