PDCA 循環(huán)管理法在前列地爾注射液超說明書劑量用藥干預(yù)中的應(yīng)用

林 璐，勞海燕，倫玉寧，楊 敏#（.廣東省人民醫(yī)院/廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥學(xué)部，廣州 50000；2.中山大學(xué)藥學(xué)院，廣州 50000）

超說明書用藥，即藥品未注冊用法（Unlabeled uses，off-label uses，out-of label usage or outside of labeling），是指藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說明書之內(nèi)的用法[1]。由于臨床藥物治療研究的快速發(fā)展和藥品說明書內(nèi)容的相對滯后，超說明書用藥普遍存在。然而，美國近年一項大樣本調(diào)查研究[2]卻顯示，在21%的門診超說明書用藥處方中，有73%是缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的。

本次研究的前列地爾注射液是由北京泰德制藥股份有限公司生產(chǎn)的前列地爾脂微球注射液（以下簡稱Lipo-PGE1）。前列地爾因其具有擴(kuò)血管作用而用于改善微循環(huán)，由于Lipo-PGE1獨(dú)特的脂微球靶向釋藥制劑工藝，在病變處的藥物濃度可以達(dá)到普通制劑的10～20倍并維持12～24 h[3]，其說明書規(guī)定劑量為5～10 μg/d。而我院臨床藥師在醫(yī)囑審核過程中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌科Lipo-PGE1存在20 μg/d的超說明書劑量用法。通過搜索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，未能查到Lipo-PGE1超說明書劑量使用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且該藥在內(nèi)分泌科僅為輔助用藥，有臨床藥師認(rèn)為，醫(yī)師沒有必要增加執(zhí)業(yè)風(fēng)險超說明書劑量使用。

為進(jìn)一步對Lipo-PGE1超說明書劑量用藥現(xiàn)象進(jìn)行干預(yù)并評價效果，我院引進(jìn)了美國質(zhì)量管理專家W.E.Deming博士提出的PDCA（Plan-Do-Check-Action）循環(huán)管理法[4]，現(xiàn)將有關(guān)情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

分別選取進(jìn)行PDCA 循環(huán)干預(yù)前（2012 年7 月）和干預(yù)后（2013 年7 月）我院內(nèi)分泌科全部住院患者在院期間使用Lipo-PGE1的用藥醫(yī)囑進(jìn)行調(diào)查。

1.2 超說明書劑量用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)

超說明書劑量用藥指在說明書規(guī)定的適應(yīng)證及用藥途徑下藥物的使用劑量超出說明書的規(guī)定范圍。我院使用的Lipo-PGE1由中日合資生產(chǎn)（規(guī)格：2 ml∶10 μg），調(diào)查時根據(jù)其最新說明書判斷各醫(yī)囑的劑量是否超出說明書規(guī)定。按說明書要求，該藥成人劑量每日1次，每次1～2 ml（含前列地爾5～10 μg）。

1.3 數(shù)據(jù)采集與分析方法

使用Microsoft Excel 2003 在醫(yī)院管理系統(tǒng)中采集以下數(shù)據(jù)：住院號、性別、年齡、出入院診斷及用藥醫(yī)囑（包括單次劑量、給藥頻次、療程、日劑量）。必要時補(bǔ)充查閱病程記錄、檢驗指標(biāo)等。

統(tǒng)計該科室PDCA 循環(huán)干預(yù)前后Lipo-PGE1超說明書劑量用藥發(fā)生率，計算實際處方日劑量（Prescribed daily dose，PDD）及藥物使用強(qiáng)度（Drug use density，DUD），評估超說明書劑量用藥的程度。計算公式如下（限定日劑量縮寫為DDD）：

PDD＝藥物總消耗量/用藥醫(yī)囑數(shù)

DUD＝100×同期消耗藥品量/（DDD×同期收治患者床日數(shù)）

由于在世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的解剖-治療-化學(xué)的藥物分類系統(tǒng)（Anatomical therapeutic chemical，ATC）/DDD 目錄中暫未收錄前列地爾脂微球劑型的DDD，本研究采用說明書中規(guī)定的最大日劑量10 μg替代DDD值。

統(tǒng)計軟件為SPSS 19.0，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.4 PDCA循環(huán)干預(yù)方法

1.4.1 計劃階段（Plan）（1）發(fā)現(xiàn)問題。利用醫(yī)院信息系統(tǒng)導(dǎo)出我院2012 年7 月內(nèi)分泌科全部住院患者在院期間使用Lipo-PGE1的用藥醫(yī)囑。根據(jù)Lipo-PGE1最新說明書分析，發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌科Lipo-PGE1超說明書劑量使用現(xiàn)象較普遍。（2）分析原因。Lipo-PGE1在內(nèi)分泌科主要用于糖尿病足患者，配合血糖的有效控制，通過改善微循環(huán)、降低血液黏稠度以改善患者癥狀并加速潰瘍愈合，屬于輔助用藥。Lipo-PGE1的超說明書劑量使用可能與醫(yī)師的用藥習(xí)慣有關(guān)，認(rèn)為患者病情越重所需Lipo-PGE1日劑量也應(yīng)相應(yīng)增加，或認(rèn)為加大單次劑量可以更快起效，但目前沒有明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持該用法。（3）制訂目標(biāo)。為降低醫(yī)師無依據(jù)超說明書用藥的執(zhí)業(yè)風(fēng)險，臨床藥學(xué)科制定了明確的干預(yù)目標(biāo)：干預(yù)后Lipo-PGE1在內(nèi)分泌科的超說明書劑量使用發(fā)生率≤5%（按用藥醫(yī)囑數(shù)計算），PDD≤10.5 μg，DUD 有所下降。（4）制訂措施。①對醫(yī)師進(jìn)行超說明書用藥風(fēng)險教育并組織醫(yī)師對醫(yī)院相關(guān)規(guī)定進(jìn)行學(xué)習(xí)；②通過溝通改變醫(yī)師的用藥習(xí)慣；③加強(qiáng)醫(yī)囑審核，減少不必要的超說明書劑量用藥現(xiàn)象。

1.4.2 實施階段（Do）（1）宣傳與教育。醫(yī)院藥物治療與藥事管理委員會制定并發(fā)布《超說明書藥品使用管理規(guī)定》，通知各科室學(xué)習(xí)；通過講座對醫(yī)師進(jìn)行合理用藥培訓(xùn)；在醫(yī)院《藥訊》刊登“超說明書藥品使用管理規(guī)定”專欄進(jìn)行宣傳教育。（2）溝通與監(jiān)控。臨床藥師通過多下臨床，多與醫(yī)師溝通，改變醫(yī)師的用藥習(xí)慣；通過查房、會診、處方點(diǎn)評，對Lipo-PGE1超說明書劑量使用進(jìn)行干預(yù)；通過審核醫(yī)囑，對Lipo-PGE1超說明書劑量使用醫(yī)囑實施監(jiān)控。

1.4.3 檢查階段（Check）臨床藥師每日審核內(nèi)分泌科Lipo-PGE1醫(yī)囑，一旦發(fā)現(xiàn)Lipo-PGE1超說明書劑量用法，即時向開囑醫(yī)師反饋并溝通。經(jīng)過3個月的干預(yù)后，臨床藥學(xué)科檢查了2013年7月內(nèi)分泌科全部住院患者在院期間使用Lipo-PGE1的用藥醫(yī)囑，發(fā)現(xiàn)其使用日趨規(guī)范，超說明書劑量用藥現(xiàn)象未再發(fā)生。

1.4.4 處理階段（Action）對實施干預(yù)前后內(nèi)分泌科Lipo-PGE1的超說明書劑量使用情況進(jìn)行對比，總結(jié)和分析檢查結(jié)果，將干預(yù)流程標(biāo)準(zhǔn)化，把有效措施推廣到全院Lipo-PGE1超說明書劑量使用管理中，進(jìn)入下一個PDCA循環(huán)。甚至可將該P(yáng)DCA循環(huán)應(yīng)用于其他超說明書劑量使用藥品，從而對本院超說明書劑量用藥現(xiàn)象實現(xiàn)系統(tǒng)管理。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)前后Lipo-PGE1超說明書劑量使用發(fā)生率比較

我院內(nèi)分泌科2012年7月（干預(yù)前）全部住院患者在院期間使用Lipo-PGE1的用藥醫(yī)囑共943條、患者126例次，每例次平均用藥醫(yī)囑7.48 條。分別按用藥患者數(shù)、用藥醫(yī)囑數(shù)和藥品使用量計算，超說明書劑量用藥發(fā)生率分別為39.68%、31.50%和47.90%。我院內(nèi)分泌科2013 年7 月（干預(yù)后）全部住院患者在院期間使用Lipo-PGE1的用藥醫(yī)囑共414 條、患者73例次，每例次平均用藥醫(yī)囑5.67條。經(jīng)統(tǒng)計，超說明書劑量用藥發(fā)生率為0。干預(yù)前后超說明書劑量用藥發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

2.2 干預(yù)前后Lipo-PGE1的PDD及DUD比較

表1 干預(yù)前后Lipo-PGE1超說明書劑量使用發(fā)生率比較Tab 1 Comparison of the off-label uses incidence of Lipo-PGE1before and after intervention

Lipo-PGE1的PDD 由干預(yù)前的13.15 μg 下降到說明書規(guī)定的范圍內(nèi)（10.00 μg），下降率23.95%；DUD 由59.82 下降到20.07，下降率66.45%。干預(yù)前后PDD及DUD比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 干預(yù)前后Lipo-PGE1的PDD及DUD比較Tab 2 Comparison of the PDD and DUD of Lipo-PGE1before and after intervention

2.3 干預(yù)結(jié)果與預(yù)期目標(biāo)比較

通過采取一系列的干預(yù)措施以及臨床藥師與醫(yī)師的相互配合，本次PDCA循環(huán)達(dá)到了預(yù)期目標(biāo)，詳見表3。

表3 干預(yù)結(jié)果與預(yù)期目標(biāo)比較Tab 3 Comparison between the results of intervention and the expected targets

3 討論

3.1 Lipo-PGE1超說明書劑量使用無依據(jù)

Lipo-PGE1是前列地爾的脂微球制劑，與普通制劑相比，在病變處的藥物濃度更高，作用時間更長[3]，因此其說明書規(guī)定的劑量即使較普通制劑小，仍可確保達(dá)到治療效果。通過搜索相關(guān)國內(nèi)、外數(shù)據(jù)庫，Lipo-PGE1在糖尿病足的輔助治療中存在超說明書劑量使用現(xiàn)象，目前雖尚未查到有關(guān)Lipo-PGE1超說明書劑量使用發(fā)生率的報道，但可查到Lipo-PGE1超說明書劑量使用的病例觀察文獻(xiàn)[5]：報道使用20 μg 日劑量的Lipo-PGE1輔助治療糖尿病足有效，未觀察到明顯不良反應(yīng)，因此認(rèn)為Lipo-PGE1大劑量使用有效且安全性良好。但該文獻(xiàn)質(zhì)量較低，樣本量有限，需進(jìn)一步做不同劑量組之間的隨機(jī)對照研究以證實或證偽。鑒于Lipo-PGE1用于我院各種疾病治療中僅為輔助用藥，綜合考慮，醫(yī)師沒有必要增加執(zhí)業(yè)風(fēng)險超說明書劑量使用Lipo-PGE1。

3.2 Lipo-PGE1超說明書劑量使用普遍存在的原因

Lipo-PGE1作為內(nèi)分泌科的輔助用藥，在實行PDCA 循環(huán)管理法干預(yù)前，超說明書劑量使用的發(fā)生率高達(dá)31.50%，可能與醫(yī)師的不良用藥習(xí)慣密切相關(guān)。在實施宣傳教育和溝通監(jiān)控措施后，Lipo-PGE1超說明書劑量使用的發(fā)生率降為0，說明醫(yī)師不良用藥習(xí)慣的形成可能是由于對藥品新劑型了解缺乏和對超說明書用藥風(fēng)險認(rèn)識不足所造成的。醫(yī)師常會認(rèn)為加大藥物劑量可以更快起效或?qū)χ匕Y患者更有利，而實際上當(dāng)藥物劑量足夠起效后，過多的藥物反而會增加患者不良反應(yīng)的風(fēng)險，造成不必要的醫(yī)療浪費(fèi)。

3.3 干預(yù)效果評價指標(biāo)

PDD 可反映科室超說明書劑量使用Lipo-PGE1的程度，DUD 可反映科室使用Lipo-PGE1的強(qiáng)度，兩者反映內(nèi)容不同，故應(yīng)結(jié)合兩個指標(biāo)對相關(guān)用藥科室進(jìn)行監(jiān)控。

3.4 下一步計劃

將本次PDCA循環(huán)的干預(yù)流程標(biāo)準(zhǔn)化，把有效措施推廣到全院Lipo-PGE1超說明書劑量使用管理中，進(jìn)入下一個PDCA循環(huán)。

4 結(jié)語

超說明書劑量用藥使醫(yī)師用藥的執(zhí)業(yè)風(fēng)險增高，在國家相關(guān)法律法規(guī)缺乏的情況下，急需醫(yī)院進(jìn)行規(guī)范化管理，以規(guī)避醫(yī)師執(zhí)業(yè)風(fēng)險[6]。而PDCA 循環(huán)管理方法以其條理清晰的工作思路和持續(xù)改進(jìn)的循環(huán)方法，為醫(yī)院超說明書劑量用藥管理提供了一個可行的途徑。

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