循環(huán)腫瘤細胞在前列腺癌中的新檢測方法及其臨床應(yīng)用的研究進展

趙　波，竇小亮(綜述)，李穎毅，邵　晨※(審校)

(1.寶雞市第一人民醫(yī)院泌尿外科，陜西 寶雞 721000； 2.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院泌尿外科，西安 710032)

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循環(huán)腫瘤細胞在前列腺癌中的新檢測方法及其臨床應(yīng)用的研究進展

趙波1，竇小亮2(綜述)，李穎毅1，邵晨2※(審校)

(1.寶雞市第一人民醫(yī)院泌尿外科，陜西 寶雞 721000； 2.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院泌尿外科，西安 710032)

摘要：循環(huán)腫瘤細胞(CTCs)的檢測不僅有助于腫瘤發(fā)生的早期預(yù)警，監(jiān)測腫瘤的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，指導(dǎo)并判斷腫瘤治療效果，推斷預(yù)后，而且可進一步研究腫瘤轉(zhuǎn)移的機制。在腫瘤的臨床治療和轉(zhuǎn)移機制的研究方面有重大的意義。目前檢測血液中CTCs的傳統(tǒng)方法有多種，但大多不能兼顧檢測精確性、高效性、實用性和經(jīng)濟性。隨著富集檢測技術(shù)研究的進展，出現(xiàn)了一些新的檢測方法，為臨床腫瘤的治療和機制研究提供了良好的平臺。該文主要介紹幾種新的CTCs的富集、檢測和分析方法及其在前列腺癌患者中的臨床應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：前列腺癌；循環(huán)腫瘤細胞；檢測；富集

循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells，CTCs)是指由腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶主動或被動釋放進入外周血液循環(huán)的腫瘤細胞。自1869年Ashworth[1]在1例癌癥死亡患者的外周血中發(fā)現(xiàn)了類似腫瘤細胞后，CTCs的相關(guān)研究一步步深入。由于外周血中的CTCs數(shù)目很少，腫瘤患者的血液中每109個血細胞中才可能有1個[2]，這就給CTCs的檢測帶來了很大的挑戰(zhàn)，也成為了研究CTCs的技術(shù)瓶頸。但是,相關(guān)檢測技術(shù)的研究一直沒有止步，相繼出現(xiàn)了密度梯度離心法、膜濾過法、上皮腫瘤細胞體積分離法[3]、核孔分析技術(shù)[4]、免疫磁珠法[5]、免疫細胞化學(xué)技術(shù)、反轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng)及流式細胞CTCs檢測等。近年來隨著對上述技術(shù)的整合和延伸，涌現(xiàn)出了一些更具價值的新方法，已經(jīng)并將為臨床腫瘤包括前列腺癌的治療和轉(zhuǎn)移機制研究帶來深遠的影響?，F(xiàn)綜述如下。

1CTCs的新檢測方法

1.1Cellsearch系統(tǒng)Cellsearch系統(tǒng)是一種將磁性細胞分選技術(shù)、熒光抗體染色和半自動熒光顯微鏡分析方法結(jié)合的CTCs檢測方法，具有較高的穩(wěn)定性和敏感性，已被美國食品藥物管理局批準用于乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌的監(jiān)測。Cellsearch檢測體系中的鐵磁流體含上皮細胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)抗體，血樣中的CTCs與細胞角蛋白(cytokeratin,CK)及4′,6-二脒基-2-苯基吲哚(4′,6-diamidino-2-phenylindole，DAPI)熒光抗體結(jié)合進行陽性分選，白細胞同抗CD45抗體結(jié)合進行陰性分選。 通過與EpCAM、CK及DAPI作檢測標記的抗體/鐵液復(fù)合物特異性接合，利用磁場隨后把CTCs“牽引”出血樣，再用生物分子和化學(xué)試劑染色后，就能明確鑒定CTCs。Cellsearch系統(tǒng)檢測CTCs的效果已經(jīng)過多項試驗驗證：Aliard等[6]選取了964例包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌及其他轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者和199例非惡性腫瘤患者以及145例健康體檢者，應(yīng)用Cellsearch系統(tǒng)檢測7.5 mL外周血中的CTCs數(shù)目，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CTCs廣泛存在于惡性腫瘤患者中，但在非惡性腫瘤患者和健康人群中幾乎檢測不到CTCs。Hiraiwa等[7]在消化系統(tǒng)腫瘤患者中證實轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的CTCs計數(shù)顯著高于無轉(zhuǎn)移組和健康對照組。與現(xiàn)有的標準治療相比較，Cellsearch系統(tǒng)可以在傳統(tǒng)影像學(xué)之前運用，而且不像其他血清腫瘤標志物那樣經(jīng)常出現(xiàn)變異。并且多中心的前瞻性研究驗證了系統(tǒng)的特異性、靈敏度和可重復(fù)性，確保了Cellsearch在科研和臨床上的應(yīng)用前景(表1)。

1.2CTCs芯片CTCs芯片是一種微流體學(xué)的CTCs檢測技術(shù)。它是在一張硅片上面覆蓋了78 000個顯微位點，每個位點上包被有捕獲CTCs的EpCAM抗體，同時，微米柱可防止EpCAM與白細胞的錯誤結(jié)合。當外周血標本以0.12 mL/h的速度通過芯片時，EpCAM陽性CTCs就可結(jié)合于包被有EpCAM微米柱上，最后通過顯微鏡便可觀察捕獲CTCs的形態(tài)、活力及腫瘤標志。此檢測系統(tǒng)的陽性篩選標志物為CK和DAPI，陰性篩選標志物為CD45[8]。HB芯片是CTCs芯片的升級版，在增加血樣檢測量的同時，提高了捕獲少見CTCs的能力，它不僅能利用病理檢測方法對癌細胞進行鑒別，而且可對捕獲的CTCs進行培育。最重要的是，可以將捕獲的CTCs分離為若干個CTCs亞群，這些細胞亞群將有助于深入研究腫瘤的轉(zhuǎn)移過程。通過對癌癥患者血樣品進行檢測證實，HB芯片在CTCs芯片的基礎(chǔ)上提高了25%的癌細胞捕獲率，可捕捉血樣中超過90%的癌細胞[9]。缺點在于這種設(shè)計制造相對復(fù)雜，成本昂貴，尚未獲批用于臨床(表1)。

1.3微流控成像細胞計數(shù)微流控成像細胞計數(shù)技術(shù)是由美國加州大學(xué)洛杉磯分校納米研究中心的研究人員研發(fā)出一種新型的納米硅片[10]。硅片的表面有三維納米級的微絲，微絲的表面包被EpCAM抗體。這種納米硅片除運用抗原-抗體免疫結(jié)合外，還充分利用三維納米結(jié)構(gòu)獨一無二的表面與血液中CTCs表面的納米級微絲相互作用，提高捕獲效率，使用這種納米級硅片，可在2 h內(nèi)完成Cellsearch系統(tǒng)3～4 h內(nèi)才完成CTCs的檢測任務(wù)。硅片經(jīng)過培養(yǎng)并進行CK和DAPI陽性篩選，CD45陰性篩選的免疫熒光染色后，通過自動熒光顯微鏡來識別并計算CTCs[10]。而且裝在載玻片上的簡單裝置可允許在同一時間內(nèi)進行多個CTCs檢測。并且，聯(lián)合激光顯微切割或釋放技術(shù)進行單細胞的實驗分析。到目前為止，美國加州大學(xué)洛杉磯分校研發(fā)的新型“捕蠅紙”樣CTCs檢測方法比其他方法更快、更低廉、效率更高[10]，但目前細胞分離培養(yǎng)技術(shù)尚不完善(表1)。

1.4多色活體流式細胞儀技術(shù)多色活體流式細胞儀是一種在體、實時、定量的生物光學(xué)檢測技術(shù)。這種檢測方法通過向靜脈內(nèi)注射腫瘤特異性熒光配體，然后對手腕或者面頰部等表淺血管進行多光子熒光影像檢查，多色活體流式細胞儀上的激光每秒鐘可將血管掃描1000次，這樣就可以檢測經(jīng)過血管的每個細胞。CTCs結(jié)合熒光后，無需抽血就可以檢測到流經(jīng)外周血中的CTCs[11]?，F(xiàn)已研發(fā)出兩種可以注射的標記試劑，與不同的腫瘤細胞結(jié)合。Folate軛合物可以標記卵巢癌、腎癌、非小細胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌，已經(jīng)進行了人體檢測，沒有不良反應(yīng)，可以每周使用。而DUPA軛合物主要針對前列腺癌。這項新技術(shù)侵襲性小，可以比抽血分析檢測到更大的血樣。因此，多色活體流式細胞儀為研究者提供了一個更加靈敏、更便捷的腫瘤細胞檢測方法。雖然已有一系列的研究證實了該技術(shù)的有效性，但是染料的安全性問題有待進一步的研究(表1)。

1.5酶聯(lián)免疫斑點法酶聯(lián)免疫斑點法以酶聯(lián)免疫吸附為基礎(chǔ)，通過對CD45陽性細胞的免疫磁性清除和對基質(zhì)細胞趨化因子受體4陽性細胞富集來完成對CTCs的檢測[12]。酶聯(lián)免疫斑點法以前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)和CK19為標志物檢測前列腺癌CTCs，表現(xiàn)出較高的特異性和敏感性。通過顯色反應(yīng)，在細胞分泌這種可溶性蛋白的相應(yīng)位置上顯現(xiàn)清晰可辨的斑點，可直接在顯微鏡下人工計數(shù)斑點或通過酶聯(lián)免疫斑點分析系統(tǒng)對斑點進行計數(shù)，1個斑點代表1個活性CTCs，從而根據(jù)斑點計算出分泌該蛋白或者細胞因子的細胞的頻率[13](表1)。

表1　最新前列腺癌CTC檢測技術(shù)的比較

EpCAM:上皮細胞黏附分子； CK:細胞角蛋白； DAPI: 4′,6-二脒基-2-苯基吲哚； PSA:前列腺特異性抗原； ELISA：酶聯(lián)免疫吸附測定； CTCS：循環(huán)腫瘤細胞

2CTCs在臨床前列腺癌患者中的應(yīng)用

腫瘤細胞通過上皮基質(zhì)轉(zhuǎn)化從原發(fā)灶脫離后進入淋巴或血液后成為CTCs[14]。雖然大多數(shù)CTCs經(jīng)過循環(huán)的剪切力作用，免疫監(jiān)視和其他監(jiān)管機制而死于血液中，但仍有一些細胞能克服代謝困難、成功增殖，并逃避機體免疫系統(tǒng)，形成轉(zhuǎn)移灶。盡管1000個CTCs中僅有1個能形成轉(zhuǎn)移灶[15]，但發(fā)現(xiàn)CTCs并不能證明腫瘤轉(zhuǎn)移灶已經(jīng)形成，但卻為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供一種早期的檢測手段。其價值已經(jīng)在轉(zhuǎn)移性前列腺癌[16]、轉(zhuǎn)移性乳腺癌[17]、轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌[18]等多種腫瘤中證實。前列腺癌是泌尿系腫瘤中最早研究CTCs的腫瘤，也是當前研究比較成熟的腫瘤之一。

2.1CTCs酶聯(lián)免疫斑點法在前列腺癌診斷和分期中的應(yīng)用歐洲泌尿外科協(xié)會前列腺癌的診斷指南建議前列腺癌的診斷工具主要有直腸指診、血清PSA水平和經(jīng)直腸B超檢查[19]。上述方法在早期診斷前列腺癌的轉(zhuǎn)移和進展上也有其局限性，CTCs的研究有可能為這一問題提供一個解決途徑。雖然外周血中檢測到CTCs并不意味著已有遠處轉(zhuǎn)移，但是會大大增加轉(zhuǎn)移的概率。如果能在轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)灶出現(xiàn)前就預(yù)測并做出早期診斷，將對臨床治療有著十分重要的意義。因此，許多研究開始關(guān)注CTCs與腫瘤復(fù)發(fā)和進展的關(guān)系。De la Taille等[20]回顧了既往以PSA為標記檢測前列腺癌CTCs的16項研究，其中有三項研究表明CTCs能夠預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)。隨后，也有研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的CTCs數(shù)量顯著高于局限性前列腺癌患者，且CTCs數(shù)目與PSA水平、腫瘤體積和增大淋巴結(jié)之間存在相關(guān)性[21]。然而，一項較大樣本量的試驗結(jié)果表明，21%雄激素抵抗性的前列腺癌患者和20%的PSA增高，但前列腺活檢沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者檢測到CTCs，其CTCs數(shù)目與腫瘤病理分級、體積、Gleason評分之間沒有相關(guān)性[22]。由此可見，CTCs可以作為與前列腺癌復(fù)發(fā)診斷的一個指標，但它與腫瘤分期分級的關(guān)系尚存爭議，有待進一步研究。

2.2CTCs在前列腺癌療效評估中的應(yīng)用內(nèi)分泌治療是前列腺癌主要的治療方法之一，起初對大多數(shù)患者都有效，但治療一段時間以后，幾乎所有的患者都將發(fā)展為激素非依賴性前列腺癌或激素難治性前列腺癌，預(yù)后較差。已有研究開始關(guān)注CTCs與內(nèi)分泌治療效果關(guān)系。一項研究利用Cellsearch的研究檢測了80例接受內(nèi)分泌治療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者外周血中的CTCs，結(jié)果發(fā)現(xiàn)55%的血樣中檢出的CTCs數(shù)目≥5個/7.5 mL，其治療中位有效期為17個月，而CTCs<5個/7.5 mL的患者的治療中位有效期為32個月以上，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.007)，表明CTCs是內(nèi)分泌治療敏感的預(yù)測因子[23]。也有研究對CTCs數(shù)目和化療效果作了進一步的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CTCs≥5個/7.5 mL，患者在接受兩個療程化療之后，CTCs數(shù)目下降>30%者的總生存時間更長[24]。由此可見，可以把患者外周血中CTCs數(shù)目的下降值作為化療效果的監(jiān)測指標。另外，CTCs還可以評估手術(shù)治療的療效和術(shù)后復(fù)發(fā)可能性的大小。試驗證實，在根治性前列腺癌切除術(shù)后，患者外周血中的CTCs可明顯減少，且5年內(nèi)沒有復(fù)發(fā)的患者，在其骨髓中雖然可以檢測到腫瘤細胞，但是這些休眠狀態(tài)的細胞中具有腫瘤干細胞屬性的CTCs數(shù)目很少[25]。有研究也比較了CTCs數(shù)目變化和血清PSA水平變化在激素抵抗性前列腺癌一線治療后療效監(jiān)測方面的價值，發(fā)現(xiàn)治療后4、8、12周CTCs計數(shù)變化與生存時間之間關(guān)系密切，而與PSA水平變化之間則無明顯相關(guān)性，表明CTCs數(shù)目比PSA在檢測治療效果方面更有價值[16,26]。

2.3CTCs在患者預(yù)后預(yù)測中的應(yīng)用目前為止，臨床上主要依據(jù)腫瘤分期、腫瘤相關(guān)抗原、腫瘤細胞增生標志物、癌基因和抑癌基因等結(jié)果預(yù)測腫瘤預(yù)后，但大多缺乏準確性、簡便性和個體化。因此，需要一個更可靠的判斷腫瘤患者預(yù)后的個體化指標。已有多項臨床研究表明，CTCs可以作為預(yù)測前列腺癌預(yù)后的一項獨立指標。Olmos等[24]的一項研究觀察了191例去勢治療失敗的前列腺癌患者治療前后CTCs數(shù)目與總生存時間的關(guān)系，結(jié)果表明CTCs數(shù)目與血清PSA、堿性磷酸酶等前列腺癌相關(guān)抗原以及骨轉(zhuǎn)移相關(guān)。CTCs≥5個/7.5 mL患者的總生存時間為19.5個月，而CTCs<5個/7.5 mL患者的總生存時間則>30個月(P=0.012)。隨后有結(jié)果顯示，CTCs≥5個/7.5 mL可以作為預(yù)測轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中位生存時間的界值[27]。另外，也有試驗將判斷預(yù)后的臨界值定義為≥4個/7.5 mL外周血。一項研究通過對100例激素難治性前列腺癌患者進行了26個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)CTCs≥4個/7.5 mL與總體生存期相關(guān)(P<0.001)[28]。盡管CTCs可以作為預(yù)測前列腺癌預(yù)后的一項獨立預(yù)測因子，但其單一的預(yù)測價值尚待和腫瘤分期、PSA等臨床基本資料結(jié)合，以期發(fā)揮更大、更為準確的預(yù)測價值。

3展望

目前，對前列腺癌CTCs的檢測的單中心小樣本研究已有多種，已經(jīng)為前列腺癌的研究提供了重要的工具。部分研究已發(fā)現(xiàn)CTCs與臨床分期分級和預(yù)后間的關(guān)系并確立了初步的臨界值，但這些結(jié)果仍需大樣本、多中心的研究證實，以期建立標準化的檢測方法和精確的閾值。通過在臨床治療前進行CTCs檢測，建立基數(shù)水平，在治療過程中監(jiān)測CTCs數(shù)目的變化，以更好地制訂個性化治療方案、監(jiān)測治療效果、評估預(yù)后；也可以對CTCs分選后研究其分子生物學(xué)特性，盡可能多地尋找腫瘤分子標記，建立檢測分子特征譜，在提高CTCs檢測的特異性的同時，為腫瘤治療提供預(yù)后及預(yù)測腫瘤細胞分子模式；還可以通過對原發(fā)癌及不同階段CTCs單細胞全外顯子測序的比較，監(jiān)測腫瘤細胞從原發(fā)瘤進入血液循環(huán)或靶器官的過程中獲得或喪失某些基因的表達，以確定腫瘤進展過程中關(guān)鍵基因的表達模式，進而從基因水平了解前列腺癌的轉(zhuǎn)移機制。

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New Detection Methods for Circulating Tumor Cells and Its Clinical Relevance in Prostate Cancer

ZHAOBo1,DOUXiao-liang2,LIYing-yi1,SHAOChen2．(1.DepartmentofUrology，BaojiCityFirstPeople′sHospital，Baoji721000,China; 2.DepartmentofUrology,XijingHospitaloftheFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China)

Abstract:The detection of circulating tumor cells(CTCs) may contribute to early detection of cancer,monitoring the cancer metastasis and recurrence,predicting the prognosis and evaluating the therapeutic effect.In addition,it could also be used to study the mechanisms of cancer metastasis,which plays an important role in clinical treatment of tumor and the research of cancer metastasis. Although many different methods have been used for the detection of CTCs,many of them can′t have veracity,efficiency,practicality and the economy all in one.At present,some new detection methods appeared as technology progresses,which provide a great platform for clinical cancer treatment and mechanism research. Here mainly introduces the latest CTCs enrichment and detection methods and the use in prostate cancer patients.

Key words:Prostate cancer; Circulating tumor cells; Detection; Enrichment

基金項目：國家國際科技合作專項(2011DFA33110)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.015

中圖分類號：R737.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0423-04