右旋美托咪定復(fù)合帕瑞昔布對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響

文欣榮，劉　暢，陳　林，諶程程　(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院麻醉科，重慶 400038)

右旋美托咪定復(fù)合帕瑞昔布對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響

文欣榮，劉暢，陳林，諶程程(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院麻醉科，重慶 400038)

[摘要]目的觀察右旋美托咪定復(fù)合帕瑞昔布對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響。方法選取50例60～70歲擇期行肺癌根治術(shù)的患者，隨機(jī)平均分為2組:DP組(右旋美托咪定靶控輸注+帕瑞昔布40 mg靜脈注射)和DN組(右旋美托咪定靶控輸注+生理鹽水5 mL靜脈注射)。觀察記錄患者手術(shù)結(jié)束后自主呼吸恢復(fù)時(shí)間、輕喚睜眼時(shí)間及拔管時(shí)間，同時(shí)采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查表(MMSE)評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，并分別測(cè)定患者手術(shù)前1 d、術(shù)后1 h和24 h的血清S100β蛋白和炎性相關(guān)因子IL-6、TNF-α含量。結(jié)果2組患者手術(shù)后自主呼吸恢復(fù)時(shí)間、輕喚睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間及術(shù)前MMSE評(píng)分值比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。DN組術(shù)后1、3、5 d MMSE評(píng)分較DP組低(P<0.05)，且DN組術(shù)后1、24 h S100β蛋白及炎性因子IL-6、TNF-α測(cè)定值均較DP組高(P<0.05)。結(jié)論右旋美托咪定復(fù)合帕瑞昔布能有效緩解老年患者胸部手術(shù)術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)，可能與降低炎性細(xì)胞的血清水平相關(guān)。

[關(guān)鍵詞]右旋美托咪定； 帕瑞昔布； 術(shù)后認(rèn)知功能障礙；全身炎癥反應(yīng)綜合征

認(rèn)知功能是大腦所具有的特定生理功能，包括感知、學(xué)習(xí)能力、記憶力、智力、空間定向力、自控能力等。術(shù)前無精神異常的老年患者在手術(shù)麻醉結(jié)束后容易出現(xiàn)記憶力、社交能力等認(rèn)知功能的可逆性智力障礙，被稱為術(shù)后認(rèn)知功能障礙(post-operative cognitive dysfunction，POCD)。一般認(rèn)為，POCD屬于輕度的認(rèn)知功能紊亂，表現(xiàn)為患者認(rèn)知能力下降、記憶力減退、人格改變和精神系統(tǒng)的紊亂。POCD發(fā)病機(jī)制還未完全闡明，但是POCD的發(fā)病與手術(shù)過程中的炎性反應(yīng)具有密切的關(guān)聯(lián)，好發(fā)于心胸、骨科及腹部等大手術(shù)。目前，右旋美托咪定是臨床麻醉工作中經(jīng)常使用的一種麻醉藥物，其麻醉藥理作用包括鎮(zhèn)靜、抗焦慮，抗交感和鎮(zhèn)痛，是一種新型的選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可減輕手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，從而能有效減少臨床麻醉中阿片類藥物的使用，并且可抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，具有一定的腦保護(hù)作用。有相關(guān)報(bào)道證實(shí)，右旋美托咪定在手術(shù)麻醉中具有改善老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的作用[1]。另一方面，鑒于環(huán)氧化酶-2(COX-2)作為參與炎性反應(yīng)的主要催化酶之一，通過抑制cox-2理論上可以減輕外周及中樞炎性反應(yīng)，可以保護(hù)術(shù)后認(rèn)知功能，而帕瑞昔布作為cox-2的特異性抑制劑，被廣泛應(yīng)用于超前鎮(zhèn)痛，能有效提高患者痛閾[2]。本研究選取2012年1月至2014年3月胸外科全麻老年患者，輔助給予右旋美托咪定及帕瑞昔布，觀察對(duì)POCD的早期影響，為全身麻醉藥物的合理使用提供一定的理論依據(jù)和支持，減少老年手術(shù)患者POCD的發(fā)生率。

1資料與方法

1.1臨床資料

根據(jù)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)選擇我院擇期行胸腔鏡下肺癌根治術(shù)的ASA Ⅰ～Ⅲ級(jí)老年患者50例，年齡60～70歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18～25 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有老年癡呆癥等認(rèn)知功能障礙病史；②術(shù)前有精神系統(tǒng)疾病史；③合并有各種引起認(rèn)知功能障礙的其他疾病(如高血壓、糖尿病、顱內(nèi)占位性病變等)；④有長(zhǎng)期服用神經(jīng)精神類藥物(如抗抑郁藥等)病史；⑤水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂；⑥嚴(yán)重聽覺、視覺障礙；⑦嚴(yán)重肝、腎功能損害。本研究獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者家屬簽署知情同意書。將50例患者隨機(jī)分為DP組(右旋美托咪定靶控輸注+帕瑞昔布40 mg靜脈注射)和DN組(右旋美托咪定靶控輸注+生理鹽水5 mL靜脈注射)。2組患者性別、年齡、體重指數(shù)、受教育程度、ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2麻醉方法

50例患者均不給予術(shù)前用藥，進(jìn)入手術(shù)室后立即開放外周靜脈輸液通道，并進(jìn)行心電圖(ECG)、心率(HR)、血壓(NIBP)、血氧飽和度(SpO2)、呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)等生命體征監(jiān)測(cè)。麻醉誘導(dǎo)方式：咪達(dá)唑侖0.03～0.05 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，芬太尼3～5 μg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg誘導(dǎo)。誘導(dǎo)后行氣管插管，將氣管導(dǎo)管接麻醉機(jī)呼吸機(jī)接口，并調(diào)節(jié)麻醉機(jī)相應(yīng)呼吸機(jī)參數(shù)：潮氣量(VT)設(shè)置為為8～10 mL/kg，呼吸頻率(RR)設(shè)置為10～12次/分，保持氣道壓力小于30 cmH2O，維持SPO2≥96%，PETCO2在35～40 mmHg之間。DP組中，麻醉誘導(dǎo)前15 min靜脈輸注鹽酸右美托咪啶(配置方法：鹽酸右旋美托咪定200 μg/2 mL與48 mL0.9%的氯化鈉溶液混合)，速度為0.5 μg·kg-1·h-1；麻醉誘導(dǎo)開始后，持續(xù)靜脈輸注鹽酸右旋美托咪定，速度調(diào)整為0.3 mg·kg-1·h-1，直至手術(shù)結(jié)束前30 min停止輸注，同時(shí)在誘導(dǎo)前15 min靜脈注射帕瑞昔布20 mg/5 mL；DN組中，輸注右旋美托咪定方式同DP組，另外誘導(dǎo)前15 min注射5 mL 0.9%生理鹽水；麻醉維持：恒速泵注丙泊酚5～8 mg·kg-1·h-1，瑞芬太0.2～0.3 μg·kg-1·min-1。按手術(shù)要求追加維庫溴銨，并依據(jù)腦電雙頻指數(shù)(BIS)、血壓及心率等來調(diào)整麻醉深度，確保手術(shù)中血壓的波動(dòng)范圍在基礎(chǔ)值上下20%以內(nèi)。若BP高于或低于基礎(chǔ)值20%，則分別予以麻黃堿和烏拉地兒處理。若心率低于50次/分則給予阿托品處理。當(dāng)開始進(jìn)行手術(shù)縫合時(shí)，則立即停止異丙酚靶控輸注，縫合完畢時(shí)停止瑞芬太尼輸注。所有患者于手術(shù)結(jié)束前給予托琓司瓊10 mg和地佐辛5 mg。

1.3觀察指標(biāo)

自麻醉停止后記錄患者恢復(fù)情況，即記錄自主呼吸恢復(fù)時(shí)間、輕喚睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間。自主呼吸恢復(fù)時(shí)間是指麻醉停止后出現(xiàn)自主呼吸的時(shí)間；輕喚睜眼時(shí)間指麻醉停止后叫喚患者開始睜眼的時(shí)間；拔管時(shí)間指麻醉停止后達(dá)到拔管指征的時(shí)間。應(yīng)用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查表(MMSE)評(píng)分于術(shù)前1 d及術(shù)后1、3、5、7 d評(píng)估所有患者認(rèn)知功能情況。主要評(píng)價(jià)患者記憶力、注意力、定向力及語言等方面的精神情況，評(píng)價(jià)結(jié)果的分值越高，則說明患者的認(rèn)知能力越強(qiáng)。反之，則認(rèn)知能力越差。分別于術(shù)前1 d、術(shù)后1 h、術(shù)后24 h抽取靜脈血，血樣離心后取血清，分別采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清S100β蛋白含量和炎性因子IL-6、TNF-α的血清水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2結(jié)果

2.1自主呼吸恢復(fù)時(shí)間、睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間比較

2組患者自主呼吸恢復(fù)時(shí)間、睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

組別自主呼吸恢復(fù)時(shí)間睜眼時(shí)間拔管時(shí)間DP組111.33±5.2114.25±3.1318.23±6.67DN組12.32±4.3116.79±1.7822.14±8.76

2.22組患者術(shù)前及術(shù)后MMSE值的比較

DP組術(shù)前1 d、術(shù)后7 d MMSE評(píng)分與DN組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。與術(shù)前比較，DP組及DN組術(shù)后1、3、5 d MMSE評(píng)分均有所降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同時(shí)，DP組術(shù)后1 d、3 d、5 d MMSE評(píng)分均明顯高于DN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2　患者胸部手術(shù)的MMSE 評(píng)分，分)

*：與術(shù)前比較，P<0.05；#:與DN組比較，P<0.05

2.3患者血清S100β及炎性因子含量的比較

2組患者術(shù)前S100β比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，但與術(shù)前比較，DP組和DN組術(shù)后1 h和24 h的S100β蛋白測(cè)定值均有明顯升高，差異極顯著(P<0.01)，且DN組術(shù)后1 h和24 h的S100β蛋白測(cè)定值均較DP組高(P<0.05)，見表3。同時(shí)檢測(cè)炎性因子發(fā)現(xiàn)，2組患者術(shù)前IL-6、TNF-α比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，但與術(shù)前比較，DP組和DN組術(shù)后1 h和24 h炎性因子IL-6、TNF-α測(cè)定值均有明顯升高，差異極顯著(P<0.01)，且DP組術(shù)后1 h、24 h炎性因子IL-6、TNF-α測(cè)定值均較DN組低(P<0.05)，見表4。

表3　手術(shù)前后血清S100β蛋白含量的比較

*：與術(shù)前比較，P<0.01；#:與DN組比較，P<0.05

*：與術(shù)前比較，P<0.01；#:與DN組比較，P<0.05

3討論

自Bedford[3]首次報(bào)道了18例老年患者在手術(shù)麻醉后出現(xiàn)了精神紊亂的臨床病例后，POCD的臨床問題受到了人們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注。POCD的臨床表現(xiàn)為記憶力受損、憂慮、人格性情改變，出現(xiàn)在手術(shù)后數(shù)天甚至是數(shù)周。而且POCD的發(fā)生可導(dǎo)致患者手術(shù)后康復(fù)延遲，增加患者醫(yī)療費(fèi)用，并對(duì)患者手術(shù)后生活質(zhì)量產(chǎn)生不良的影響[4]。然而，目前對(duì)POCD的發(fā)病機(jī)制仍然不清楚，多數(shù)研究認(rèn)為其可能與患者高齡、文化程度的高低，術(shù)前認(rèn)知功能下降、手術(shù)種類等因素具有一定關(guān)聯(lián)[5]。其中，全身麻醉藥也是患者術(shù)后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的重要原因，包括七氟醚和丙泊酚等常規(guī)麻醉藥物[6-8]。

鑒于不同的麻醉藥物具有不同的藥理作用，因而不同的麻醉用藥和麻醉方式可能對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能產(chǎn)生不同的影響[9]。目前，右旋美托咪定作為一種新型的選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，已用于各種全身麻醉手術(shù)，可以減少全身麻醉藥的用量，且具有維持患者手術(shù)過程中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的作用。另外，帕瑞昔布是一種新型的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，能通過抑制COX-2來阻斷前列腺素、前列環(huán)素和血栓素-2的合成，從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。帕瑞昔布不僅能有效抑制炎性反應(yīng)，其超前鎮(zhèn)痛作用還能提高患者痛閾，減輕患者手術(shù)后的疼痛應(yīng)激反應(yīng)。隨著對(duì)POCD的研究深入，發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)和其發(fā)生有密切聯(lián)系[10]。外科手術(shù)可引起全身急性期炎癥反應(yīng)及痛覺過敏，其中TNF-α、IL-6等是一類具有廣泛生物活性的炎性因子，可直接或間接通過血腦屏障，改變細(xì)胞膜通透性而導(dǎo)致細(xì)胞水腫，影響突觸連接的功能而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失憶反應(yīng)，從而能使大腦認(rèn)知功能嚴(yán)重受損[11-14]。有研究報(bào)道，右旋美托咪定及帕瑞昔布能降低患者術(shù)后炎性因子TNF-α、IL-6的血清水平[15-16]，提示右旋美托咪定復(fù)合帕瑞昔布能對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能產(chǎn)生一定影響。

本研究中，2組患者手術(shù)后的自主呼吸恢復(fù)時(shí)間、輕喚睜眼時(shí)間及拔管時(shí)間均無顯著差異，表明右旋美托咪定復(fù)合帕瑞昔布的麻醉用藥不影響老年患者術(shù)后蘇醒，該方法是老年患者手術(shù)麻醉的良好選擇。本研究采用MMSE評(píng)分來評(píng)判老年患者術(shù)后認(rèn)知功能，該方法簡(jiǎn)便易行，特異性較高。本組患者術(shù)后1、3、5 d DP組和DN組患者的MMSE評(píng)分均有一定程度的下降，可能與手術(shù)炎癥及相關(guān)麻醉藥物殘留有關(guān)。DP組和DN組患者在術(shù)后7 d MMSE評(píng)分全部恢復(fù)至術(shù)前水平，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。相比DP組，DN組中術(shù)后1、3、5 d的MMSE評(píng)分較高，這表明與單獨(dú)使用右旋美托咪定相比，復(fù)合使用帕瑞昔布對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能影響更小。

目前許多研究證實(shí)，心臟與非心臟手術(shù)后患者血漿中S100β 蛋白濃度升高，且POCD的發(fā)生密切相關(guān)[17-18]。為了進(jìn)一步評(píng)判本研究中老年患者術(shù)后的認(rèn)知功能，進(jìn)行了S100β蛋白濃度檢測(cè)，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)DP組及DN組患者術(shù)后1、2 h的血清S100β蛋白濃度較手術(shù)前明顯升高，說明血清S100β蛋白濃度與早期POCD的發(fā)生呈正相關(guān)。其中，DP組術(shù)后1、24 h血清S100β蛋白濃度均高于DN組患者，這表明復(fù)合使用帕瑞昔布能減少S100β的分泌，進(jìn)而能緩解術(shù)后認(rèn)知功能障礙。在此基礎(chǔ)上，我們推測(cè)右旋美托咪定復(fù)合帕瑞昔布保護(hù)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的作用可能與其抗炎作用有關(guān)。為了驗(yàn)證這一猜測(cè)，本研究中對(duì)POCD相關(guān)炎性因子IL-6、TNF-α進(jìn)行了血清檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)DP組及DN組患者術(shù)后1、24 h的血清IL-6、TNF-α水平較術(shù)前明顯升高，DP組術(shù)后1、24 h時(shí)血清IL-6、TNF-α均高于DN組患者，這與MMSE評(píng)分及S100β的蛋白水平基本一致，說明其抗炎性與老年患者認(rèn)知功能保護(hù)具有一定相關(guān)性。因此，術(shù)后糾正細(xì)胞因子失衡、維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)，減少神經(jīng)元炎癥損傷，對(duì)減少POCD的發(fā)生率可能具有重要意義。

總之，右旋美托咪定復(fù)合帕瑞昔布能有效改善老年患者術(shù)后認(rèn)知功能，其保護(hù)機(jī)制與其抗炎作用具有一定的相關(guān)性。該類手術(shù)的麻醉用藥利于老年患者術(shù)后恢復(fù)，值得推廣。

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(編輯：周小林)

Effect of dexmedetomidine combined with parecoxib on postoperative cognitive function in elderly patients received operation

WEN Xin-rong，LIU Chang，CHEN Lin，SHEN Cheng-cheng

(Department of Anesthesiology，Southwest Hospital，Third Military Medical University,Chongqing 400038，China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the effect of dexmedetomidine combined with parecoxib on postoperative cognitive function in elderly patients received thoracic surgery. MethodsFifty patients underwent radical resection of pulmonary carcinoma were divided into DP group (dexmedetomidine infusion by micro pumo and parecoxib 40 mg through intravenous injection) and DN group (dexmedetomidine infusion by micro pumo and nomal saline 5mL through intravenous injection).The time for spontaneous breath，eye opening and extubation after the operation were recorded.The mimi-mental state examination (MMSE) was used to assess the cognitive function.The concentration of protein S100β and IL-6，TNF-α were determined at 1 d before operation and 1 h，24 h after the operation. ResultsThe difference of time for spontaneous breath，eye opening，extubation and preoperative values of MMSE between two groups were not statistically significant(P>0.05).MMSE scores at 1 d,3 d and 5 d after operation in group DN were lower than those in group DP (P<0.05).The values of S100β、IL-6、TNF-α at 1 h and 24 h after operation in group DN were higher than that in group DP (P< 0.05). ConclusionDexmedetomidine combined with parecoxib can decrease the incidence of postoperative cognitive dysfunction in elderly patients underwent thoracic surgery，and the mechanism of which may be related to the downregulation of serum inflammatory factors.

Keywords:dexmedetomidine；parecoxib；POCD；systemic inflammatory response syndrome

[中圖分類號(hào)]R614

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1672-5042(2015)06-0612-04

[收稿日期]2015-06-21[修回日期] 2015-07-18

[基金項(xiàng)目]國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81170414)

doi:10.11659/jjssx.05E015060