帕瑞昔布鈉的作用機制及最新進展

王 波，曠 昕，田紹文

(1.南華大學附屬第一醫(yī)院麻醉科，湖南 衡陽 421001；2.南華大學醫(yī)學院生理教研室，湖南 衡陽 421001)

帕瑞昔布鈉的作用機制及最新進展

王 波1，曠 昕1，田紹文2

(1.南華大學附屬第一醫(yī)院麻醉科，湖南 衡陽 421001；2.南華大學醫(yī)學院生理教研室，湖南 衡陽 421001)

帕瑞昔布鈉是一種新型的COX-2特異性的抑制劑，現(xiàn)已廣泛用于臨床上預防和治療中重度疼痛。但近年來發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉除了具有鎮(zhèn)痛作用外還存在其他的一些非鎮(zhèn)痛效應。帕瑞昔布鈉具有減少腦缺血時神經(jīng)元的損傷、保護/惡化缺血器官、抗腫瘤以及抗新生血管的形成作用等。這些非鎮(zhèn)痛效應為臨床上擴大帕瑞昔布鈉的應用范圍，提供了理論依據(jù)。本文對帕瑞昔布鈉近年來的作用機制以及最新進展進行綜述。

帕瑞昔布鈉；鎮(zhèn)痛作用；神經(jīng)保護；抗腫瘤作用

在過去的幾十年，非甾體抗炎藥作為一種鎮(zhèn)痛藥通常被用來治療急慢性疼痛。非甾體抗炎藥能夠抑制環(huán)氧合酶，從而抑制前列腺素類的合成。已經(jīng)證實，環(huán)氧合酶有兩種亞型，即環(huán)氧合酶-1(COX-1)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)。COX-1是一種組成酶，在健康組織中表達，是維持人體生理需要的要素酶。COX-2是一種誘導酶，正常情況下在機體大多數(shù)組織中無表達或者表達甚微，但當受到刺激后能迅速產(chǎn)生[1]。但是，由于非甾體類抗炎藥抑制COX-1的副作用以及它的天花板效應限制了它的應用[2-3]。COX-2的發(fā)現(xiàn)使得一種特異性的COX-2抑制劑出現(xiàn)在我們的研究中。由于對COX-1和COX-2抑制活性的差異性，非甾體類藥物分為三類：對環(huán)氧合酶的抑制沒有選擇性；優(yōu)先選擇抑制COX-2；特異性的抑制COX-2[4]。進一步的研究的表明，特異性的COX-2抑制劑比非選擇性的環(huán)氧合酶抑制劑治療效果更為確切，且比其副作用更少[5-6]。帕瑞昔布鈉是一種新型的COX-2特異性的抑制劑，其對COX-2和COX-1的最小半數(shù)抑制濃度(IC50)分別為0.005 μmol/L和140 μ mol/L，對COX-2的選擇性抑制強度比對COX-2的選擇性抑制作用強2.8萬倍[7]。在治療濃度時，帕瑞昔布鈉能選擇性的抑制COX-2，抑制前列腺素(PG)的合成，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛和抗炎作用，而對COX-1抑制作用并不明顯,現(xiàn)已廣泛用于臨床上預防和治療中重度疼痛。最近幾年的一些研究發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布鈉除了具有鎮(zhèn)痛作用外，還有一些其他的效應，包括機體神經(jīng)保護、器官保護以及抗腫瘤作用等，這些新發(fā)現(xiàn)的效應值得進一步的探討。本文對帕瑞昔布鈉的作用機制和其應用的最新進展進行綜述。

1 帕瑞昔布鈉的鎮(zhèn)痛作用

帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛作用的主要機制體現(xiàn)在它能夠抑制COX-2的活性，抑制前列腺素類合成與釋放，從而發(fā)揮抗炎與鎮(zhèn)痛作用。但是最新的研究中帕瑞昔布鈉的鎮(zhèn)痛作用具有一些新的機制。Becker等[8]在CCI模型中使用了CB-1受體敲除的小鼠和野生型小鼠，兩種小鼠的CCI組熱痛閾值沒有變化，而機械痛閾有一定的下降。在野生型的小鼠中帕瑞昔布鈉能夠使機械痛閾恢復正常，而在CB-1受體敲除的小鼠中機械痛閾幾乎沒有變化。此外，在CCI的Wistar大鼠組，帕瑞昔布鈉能夠增加CB-1受體的結合。這些表明，帕瑞昔布鈉的鎮(zhèn)痛作用可能與大麻素有關。Schroder等[9]在大鼠的腦組織和表達CB-1的HEK 293細胞的放射性受體配體結合實驗中發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉對CB-1受體具有特別的親和力。使用大麻素的拮抗劑WIN 55，212-2后帕瑞昔布鈉的作用效果有一定的減少，這就表明，帕瑞昔布鈉的鎮(zhèn)痛作用可能直接與CB-1受體有關。

Zhou等[10]在觀察COX抑制劑對慢性坐骨神經(jīng)縮窄性損傷(CCI)神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠的鎮(zhèn)痛效果及脊髓NR2B亞基表達實驗中使用健康SD雄性大鼠，共36只，隨機分為四組：CCI假手術組、CCI對照組、CCI吲哚美辛組、CCI帕瑞昔布組。各組大鼠于術前和用藥前、用藥后1 d、3 d、5 d、7 d測定機械性縮足反射閾。采用Western blot方法測定脊髓NR2B亞基的蛋白表達。CCI對照組、CCI吲哚美辛組和CCI帕瑞昔布組大鼠機械性縮足反射閾術后較術前明顯降低(P＜0.05)，帕瑞昔布顯著減輕CCI大鼠痛敏狀態(tài)(P＜0.05)，大鼠脊髓NR2B的表達，CCI吲哚美辛組和CCI帕瑞昔布組與CCI對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，這表明帕瑞昔布鈉治療能夠改善CCI模型神經(jīng)病理性疼痛大鼠的機械性縮足反射閾，起到一定的鎮(zhèn)痛效果，其機制可能與脊髓背角NR2B亞基系統(tǒng)可能無關。

Guo等[11]在術后疼痛的研究中發(fā)現(xiàn)，預先給予帕瑞昔布鈉能夠減輕手術導致的痛覺過敏。免疫組織化學表明，與對照組比較，脊髓中p-ERK明顯減少。這表明，帕瑞昔布鈉能夠減輕手術時的切口痛，其對術后痛鎮(zhèn)痛作用的機制可能是通過抑制脊髓神經(jīng)元ERK的激活有關。

2 帕瑞昔布鈉的器官保護/惡化作用

帕瑞昔布鈉具有器官保護作用，對心、肺等多種器官有保護作用，這可能是由于帕瑞昔布鈉具有抗炎作用有關。對于肺，當燒傷導致的急性肺損傷時，產(chǎn)生大量的炎癥因子和炎癥趨化因子損傷肺組織。帕瑞昔布鈉可以通過抑制COX-2的活性以及前列腺素的代謝[12]減少炎癥因子(IL-1b、IL-6、TNF-α、MIP-2、MIP-1α)的表達。Abbate等[13]認為，對于缺血性心力衰竭的大鼠，帕瑞昔布鈉能夠改善心臟的功能。在一項急性心肌梗死的實驗研究中[14]，帕瑞昔布鈉組能夠改善心肌梗死后的重塑，這可能與其能夠抑制心肌細胞的凋亡和改善心肌的血供有關。對于心臟，在永久性的冠脈結扎和缺血再灌注這兩種模型中，帕瑞昔布鈉可以減少永久性的冠脈結扎導致的心肌梗死面積，但不能減少缺血再灌注所導致的心肌梗死面積，這可能與其抑制凋亡有關[15]。但是有研究發(fā)現(xiàn)，在腎的缺血性再灌注中，帕瑞昔布鈉能夠加速腎功能的惡化[16]。雙腎缺血30 min，再灌注3 h，與缺血再灌注組比，帕瑞昔布鈉組的血尿素和血肌酐明顯上升，內(nèi)生肌酐清除率明顯下降，使腎功能惡化。次此外，H?cherl等[17]發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)毒素導致大鼠的急性腎損傷實驗中，帕瑞昔布鈉能夠提高內(nèi)生肌酐清除率，改善腎功能，但是在缺血再灌注導致的腎損傷時，并不能改善。這也說明了帕瑞昔布鈉對腎臟功能具有雙重作用。

3 帕瑞昔布鈉的抗腫瘤作用

帕瑞昔布鈉能夠明顯提高用免疫療法治療的患腫瘤動物的生存率，Eberstal等[18]在研究帕瑞昔布鈉對多形性膠質(zhì)母細胞瘤的作用時發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉和免疫治療一起運用能夠引起全身性的Th1輔助細胞的免疫反應，并使血漿中的IFN-γ水平明顯上升，而單獨使用帕瑞昔布鈉沒有這種效果。這就表明，帕瑞昔布鈉和免疫治療一起運用能夠提高免疫能力，發(fā)揮抗腫瘤的作用。Zagani等[19]認為，在結直腸腫瘤的實驗中帕瑞昔布鈉能夠下調(diào)骨橋蛋白的表達，發(fā)揮抗腫瘤的作用，這可能與其能夠阻止NR4A2和Wnt信號的傳遞有關。

4 帕瑞昔布鈉的神經(jīng)保護作用

帕瑞昔布鈉能夠減少腦缺血再灌注時的神經(jīng)損傷，其神經(jīng)保護機制可能與其抑制細胞凋亡以及與它抗炎作用有關。短暫性大腦中動脈缺血后，Kelsen等[20]發(fā)現(xiàn)，在自發(fā)性高血壓的大鼠中具有神經(jīng)保護作用。Ye等[21]認為，SD大鼠腦缺血再灌注后帕瑞昔布鈉能夠明顯減少腦梗死的面積，并且發(fā)現(xiàn)能夠改善線粒體介導的神經(jīng)元凋亡，這種潛在的神經(jīng)保護機制可能與磷酸化的Akt和GSK-3β有關。在另一項腦神經(jīng)的保護研究中發(fā)現(xiàn)[22]，帕瑞昔布鈉能夠復蘇由缺血再灌注所引起的凋亡的神經(jīng)細胞，其保護機制可能與GRP78和ORP150蛋白的升高以及抑制CHOP和Foxo1的核轉(zhuǎn)移有關。Polascheck等[23]認為帕瑞昔布鈉有神經(jīng)保護作用，而沒有抗癲癇的作用，這與帕瑞昔布鈉抑制環(huán)氧合酶的作用有關。Wang等[24]認為預先給予帕瑞昔布鈉能夠減輕缺血再灌注所導致的腦損傷，帕瑞昔布鈉能夠明顯改善神經(jīng)功能的系統(tǒng)評分，減少梗死面積以及減少HMGB1的TNF-α的表達。

帕瑞昔布鈉的神經(jīng)保護作用還體現(xiàn)在對記憶的改善作用。Reksidler等[25]在大鼠的黑質(zhì)內(nèi)注射MPTP建立帕金森病模型，手術前1 d給予帕瑞昔布鈉(10 mg/kg)以及術后連續(xù)給予帕瑞昔布鈉(2 mg/kg)21 d，帕瑞昔布鈉能夠避免由MPTP處理的大鼠所導致的運動和探索行為的減少，以及不動時間的增加。Western blotting檢測也發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布鈉能夠避免由MPTP處理的大鼠所導致的黒質(zhì)和紋狀體中絡氨酸羥化酶蛋白的減少。這表明帕瑞昔布鈉能改善MPTP建立的帕金森病大鼠所導致的運動能力的下降、絡氨酸羥化酶的表達下降以及認知功能的障礙。Gong等[26]在七氟烷麻醉的老年大鼠中與七氟烷組比較，帕瑞昔布鈉組能夠明顯縮短水迷宮的潛伏期和增加其通過平臺的次數(shù)，而且能夠避免由七氟烷所引起的突觸結構的改變。這表明帕瑞昔布鈉能夠明顯減輕由七氟烷麻醉的老年大鼠所導致的空間記憶障礙。

此外，Peng等[27]的實驗發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉能夠減輕手術誘導的老年大鼠海馬區(qū)的炎癥反應，使海馬的IL-1β和TNF-α明顯下降，發(fā)揮了神經(jīng)保護作用。Kim等[28]認為，硬膜外注射帕瑞昔布鈉，不引起脊髓的損傷及功能障礙，為臨床上硬膜外應用提供了一定的理論依據(jù)。

5 帕瑞昔布鈉對血管作用

一系列的實驗研究發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉具有抗新生血管的形成作用。Machado等[29]把大鼠的子宮內(nèi)膜移植入腹腔來分析帕瑞昔布鈉的抗血管作用。20只SD雌性大鼠被誘導成子宮內(nèi)膜異位癥，并隨機分為對照組和帕瑞昔布鈉組，帕瑞昔布鈉肌肉注射持續(xù)30 d。實驗表明帕瑞昔布鈉能夠減少移植子宮內(nèi)膜的大小，并使VEGF和VEGF的受體Flk-1明顯下降以及微血管的密度明顯減少，發(fā)揮抗新生血管的作用。Celik等[30]在蛛網(wǎng)膜下腔出血的實驗中20只新西蘭白兔被隨機分為四組：對照組、蛛網(wǎng)膜下腔出血組、蛛網(wǎng)膜下腔出血+生理鹽水組(蛛網(wǎng)膜下腔出血后6 h和24 h給予)、蛛網(wǎng)膜下腔出血+帕瑞昔布鈉組(蛛網(wǎng)膜下腔出血后6 h和24 h給予)。48 h后測量基底動脈橫截面積和壁的厚度。與蛛網(wǎng)膜下腔出血組或蛛網(wǎng)膜下腔出血+生理鹽水組比較，帕瑞昔布鈉組的基底動脈橫截面積明顯增大，而且基底動脈壁的厚度明顯減少。這表明在蛛網(wǎng)膜下腔出血后，帕瑞昔布鈉能夠明顯減弱腦血管的痙攣。

綜上所述，除了鎮(zhèn)痛作用外，帕瑞昔布鈉在很多領域也得到了應用，但是其目前的研究還不夠透切，仍有很多的疑點和爭論有待解決，有待于進一步研究帕瑞昔布鈉的非鎮(zhèn)痛作用，為進一步應用于臨床的非鎮(zhèn)痛作用提供理論依據(jù)。

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Mechanisms and progress of parecoxib sodium.WANG Bo

1,KUANG Xin1,TIAN Shao-wen2.1.Department of Anesthesiology,the First Affiliated Hospital of Nanhua University,Hengyang 421001,Hunan,CHINA;2.Department of Physiology,Medical School of Nanhua University,Hengyang 421001,Hunan,CHINA

Parecoxib sodium,a novel COX-2 specific inhibitor,is now widely used in clinical prevention and treatment of moderate to severe pain.Recent studies have suggested that parecoxib sodium exerts not only an analgesic effect but also some non-analgesic effects.Parecoxib sodium reduces cerebral ischemic neuronal damage,protects or deteriorates ischemic organs,produces anti-tumor effects,as well as against angiogenesis effect.The study on the non-analgesic effects of parecoxib sodium provides theoretical basis for expanding its clinical applications.In this paper,we reviewed the progress in the functional roles of parecoxib sodium and its underlying mechanisms.

Parecoxib;Analgesics;Neuroprotection;Anti-tumor

R971+.1

A

1003—6350（2014）23—3496—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.23.1365

2014-06-10)

國家自然科學基金（編號：81171281）

曠 昕。E-mail：kx6924@126.com