即刻行顳淺動脈逆行置管化療技術(shù)對口腔鱗癌患者術(shù)后化療的療效觀察

倪 鑫，趙洪偉，馮 馳，季 平，邱麗華，李 勇，高 翔，劉 平，王 濤△

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院頜面外科 401147；2.口腔疾病與生物醫(yī)學(xué)重慶市重點實驗室 401147）

口腔鱗癌是好發(fā)于頜面部的惡性腫瘤，約占口腔癌的90%，我國每年口腔癌新發(fā)病例約4.56萬人，國內(nèi)外文獻報道其5年生存率為32%～65%[1-2]。主要治療手段包括手術(shù)治療、術(shù)后放射治療以及術(shù)后化學(xué)治療。如何提高患者的術(shù)后生存率和術(shù)后治療的生存質(zhì)量，是該領(lǐng)域研究的重點。目前針對常規(guī)靜脈化療藥物的療效不佳以及并發(fā)癥較重等問題進行了廣泛深入的研究。其中動脈置管化療作為一種新型的化療方式，已在肝癌等術(shù)后化療得到廣泛的應(yīng)用[3]，但用于口腔鱗癌術(shù)后化療尚未見報道。本研究回顧重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院2005年3月至2008年3月的64例口腔鱗癌患者，給以術(shù)中即刻行顳淺動脈逆行置管化療或術(shù)后普通靜脈化療，評價兩種不同化療方式的臨床效果、不良反應(yīng)及并發(fā)癥?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院治療的口腔癌患者64例。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡50～70歲，平均（61.1±5.6）歲；（2）均為原發(fā)性口腔鱗癌；（3）患者術(shù)前血壓在160／90mm Hg以下，術(shù)前空腹血糖在8.3mmol／L以下，無心臟病或患有心臟病但心功能分級為Ⅰ～Ⅱ級，胸片示肺部無明顯暗影；（4）均無遠處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者未診斷為口腔鱗癌；（2）患者術(shù)前血壓高于160／90mm Hg，術(shù)前空腹血糖高于8.3mmol／L，心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級，胸片示肺部可見暗影；（3）出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。所有患者分為術(shù)后全身靜脈化療組（intravenous chemotherapy，IV）和術(shù)中即刻行顳淺動脈逆行置管化療組（intra-arterial chemotherapy via the superficial temporal artery，IA）。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均由同一治療組的高年資主治醫(yī)生及以上醫(yī)生完成手術(shù)，術(shù)中均由病理檢查證實邊界無腫瘤組織。其中IA組于聯(lián)合根治術(shù)同期行IA術(shù)（圖1A、B）。ZS系列體內(nèi)埋置化療泵購自北京兆仕醫(yī)療器械有限責(zé)任公司。

1.2.2 置管方法 通過術(shù)前CT和MRI評估從頸外動脈分為頜內(nèi)動脈及顳淺動脈的交角，結(jié)合髁狀突橫徑（橫嵴的長度）和內(nèi)斜面的斜度，綜合考慮導(dǎo)管植入過程中的難易程度。在置管過程中，管頭到達髁狀突平面，調(diào)節(jié)患者張閉口程度，讓管頭順利通過髁狀突平面，進入頸動脈三角區(qū)，在頸淋巴清掃術(shù)區(qū)的頸外動脈外壁觸及導(dǎo)管尖端，判斷其是否進入理想平面。置管后用1%亞甲藍溶液再定位，目標(biāo)動脈支配區(qū)域藍染（圖1C）；結(jié)膜未見變藍，表明導(dǎo)管未進入頸內(nèi)動脈（圖1D）；原發(fā)灶術(shù)區(qū)及腫瘤邊界正常組織變藍（圖1E、F），表明原發(fā)灶切除后腫瘤邊界解剖結(jié)構(gòu)無明顯破壞，血供良好，術(shù)后化療藥物可作用于該區(qū)域。

圖1 IA技術(shù)重要步驟圖

1.2.3 化療方案 本研究采用奈達鉑（nedaplatin，NDP）和5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）二聯(lián)用藥化療。IV組患者術(shù)后1個月行靜脈化療，化療第1天靜脈滴注NDP（100mg／m2），同時于化療周期第1、3、5天分別行5-Fu（500mg／m2）靜脈滴注；IA組患者術(shù)后傷口痊愈（約1周）后給藥化療，IA組NDP和5-Fu的劑量均為IA組的1／3，并按IV組給藥方式于動脈泵緩慢注入。所有患者化療術(shù)后每隔3周化療1次，共行6次化療。

1.2.4 療效評價 術(shù)后2周觀察兩組患者傷口愈合情況，傷口內(nèi)有無感染或裂開?；颊叨ㄆ谠卺t(yī)院門診進行復(fù)查，檢查患者有無復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移。未來院復(fù)查患者，采用電話隨訪，了解患者一般情況。

1.2.5 不良反應(yīng)評價 化療不良反應(yīng)根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)判定，分為0～Ⅳ級[4]。主要記錄患者化療期間有無口腔黏膜炎、惡心嘔吐、貧血、白細胞減少、血小板減少、肝功能異常及腎功能異常等常見不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，使用Kaplan-Meier統(tǒng)計方法分析患者的生存率情況，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 患者術(shù)后2周傷口愈合良好（表1），IA組29例患者傷口無裂開，而IV組31例患者傷口無裂開，兩組患者傷口愈合情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.302）；IA組出現(xiàn)4例患者傷口感染，而IV組2例，兩組患者傷口感染情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.391）；感染或裂開的傷口經(jīng)過換藥后均愈合良好。所有患者的總隨訪率為92.19%（59／64），其中IV組失訪3例，隨訪率為90.63%（29／32）；IA組失訪2例，隨訪率為93.75%（30／32）。兩組患者的生存率情況，IA組和IV組的1、3、5年生存率分別為96.90%、75.00%、65.10%和87.50%、58.50%、32.90%（P＝0.020），IA組高于IV組，見圖2。5年隨訪中，IA組和IV組出現(xiàn)復(fù)發(fā)例數(shù)分別為3例（9.38%）和9例（28.13%），IA組明顯低于IV 組（P＝0.045）。兩組遠處轉(zhuǎn)移例數(shù)則分別為7例（21.88%）和5例（15.63%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.561）。

表1 兩組患者術(shù)后2周傷口愈合情況（n）

圖2 兩組患者生存率情況

2.2 不良反應(yīng) IA組和IV組均出現(xiàn)白細胞減少、血小板減少、貧血、口腔黏膜炎、惡心嘔吐、肝功能損傷患者，IA組未出現(xiàn)腎功能損傷患者。兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)例數(shù)比較，IA組不易發(fā)生白細胞減少（P＝0.006），血小板減少（P＝0.009），貧血（P＝0.005），但易發(fā)生口腔黏膜炎（P＝0.035）。兩組肝功能損害（P＝0.077）和腎功能損害（P＝0.143）差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。以上結(jié)果表明IA組能有效減少NDP和5-Fu的骨髓抑制反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)，提高患者對化療的耐受能力，有利于患者的預(yù)后。本研究均無化療相關(guān)死亡病例發(fā)生。32例行IA的患者均未出現(xiàn)心血管疾病癥狀，如血栓、腦梗死、出血等，均順利完成治療，見表2。

表2 兩組患者化療后不良反應(yīng)分級

3 討 論

手術(shù)治療是口腔鱗癌的主要手段，但手術(shù)存在局限性，術(shù)中不能保證腫瘤組織完全切除，且術(shù)中無法判斷有無腫瘤細胞定植[5]。手術(shù)切除腫瘤組織后，殘余的G0期腫瘤細胞恢復(fù)進入分裂增殖周期；腫瘤細胞也可通過淋巴管鄰近和跳躍式淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；術(shù)中腫瘤細胞定植等因素常引起腫瘤的復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移。如何能有效的殺滅剩余腫瘤細胞和防止腫瘤細胞播散是術(shù)后治療的難題?；熀头暖熓强谇粣盒阅[瘤術(shù)后的兩大手段[6-7]，其中化療主要通過抗癌藥物或細胞毒素藥物的作用殺死或抑制殘余癌細胞?；熀喜⑹中g(shù)或放療治療口咽癌能提高約8%～22%的患者總生存率[7]。

目前化療主要有全身靜脈化療和動脈置管化療。二者的區(qū)別是：（1）臨床上有效化療藥物的相關(guān)劑量不同；（2）化療藥物第一次到達全身器官時的動態(tài)分布情況不同。動脈置管化療可進行相對選擇性腫瘤藥物輸送，有利于在腫瘤區(qū)形成較高的藥物濃度。通過動脈置管化療，可以延長抗癌藥物的作用時間，減少化療藥物的全身毒性。動脈置管化療主要包括Seldginger法行股動脈置管化療和IA[8-11]。通過股動脈置管，導(dǎo)管可植入多條動脈，但多用于短效抗癌藥物，且操作過程中可能導(dǎo)致血栓的腦轉(zhuǎn)移，約2%～5%的患者可能出現(xiàn)腦神經(jīng)障礙癥狀。而IA因其操作簡單，易于推廣，術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)點，廣泛用于頭頸部腫瘤化療，且具有較高的臨床療效[12-13]。

傳統(tǒng)手術(shù)后置管容易失敗，其原因是由于手術(shù)導(dǎo)致術(shù)區(qū)原解剖結(jié)構(gòu)改變，大量瘢痕組織常導(dǎo)致術(shù)后置管困難，并且患者術(shù)后再行局部麻醉下置管，患者易出現(xiàn)緊張、焦慮等心理負擔(dān)，定位不明確。Fuwa等[14]在局部麻醉下經(jīng)數(shù)字化血管造影DSA誘導(dǎo)行顳淺動脈超選擇性動脈置管化療治療原發(fā)性舌鱗癌和術(shù)后復(fù)發(fā)的舌鱗癌患者，其置管成功率為83%。本研究在置管過程中均可通過頸淋巴清掃術(shù)區(qū)在直視下進行，并可準(zhǔn)確定位導(dǎo)管尖端位置，便于導(dǎo)管進入目標(biāo)動脈，所有置管患者無一例失敗。與超選擇性動脈置管比較，術(shù)中即刻置管操作簡單；置管全過程均在直視下進行，導(dǎo)管定位準(zhǔn)確，無需另行數(shù)字化血管造影或CT血管造影檢查定位，可以降低患者治療費用；患者處于全身麻醉狀態(tài)下，不易受外在因素影響，操作時間短，對患者損傷??；導(dǎo)管更易進入目標(biāo)動脈，能更好地達到治療效果；動脈置管成功率高。

目前動脈置管化療常作為手術(shù)或放療的輔助治療手段，但其臨床效果尚存爭議。Rasch等[15]對臨床Ⅳ期頭頸部鱗癌患者行放療并同期經(jīng)股動脈置管化療或靜脈化療，其療效無明顯差異，而Robbins等[16-17]則認為經(jīng)股動脈置管化療聯(lián)合同期放療在治療晚期頭頸部鱗癌時局部能有效抑制腫瘤。Mitsudo等[10]也報道IA聯(lián)合同期放療治療臨床Ⅲ～Ⅳ期口腔鱗癌患者，放化療后能局部抑制腫瘤生長，延長患者生存時間。Wu等[18]僅使用經(jīng)顳淺動脈置管后持續(xù)動脈灌注化療治療晚期口角區(qū)鱗癌患者，化療后腫瘤局部治療效果明顯。本研究結(jié)果表明IA組生存時間明顯優(yōu)于IV組（P＜0.05），IA組術(shù)后復(fù)發(fā)明顯低于IV組（P＜0.05），且IA組術(shù)后不良反應(yīng)明顯降低，更利于患者完成化療，延長生存時間。本研究與 Mitsudo等[10]研究報道結(jié)果相似。

動脈置管化療使化療藥物直接到達腫瘤，避免其通血液循環(huán)損傷肝、腎等，降低全身不良反應(yīng)。Qin等[19]對使用順鉑和5-Fu方案靜脈誘導(dǎo)化療治療頭頸部鱗癌的文獻進行回顧分析，結(jié)果顯示患者化療后易出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞下降（33.5%）、口腔黏膜炎（25.7%）、血小板減少（8.7%）等不良反應(yīng)。青松等[20]使用順鉑、5-Fu和甲氨蝶呤方案行IA治療晚期口腔癌患者，患者化療后均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級不良化療反應(yīng)。本研究選用DNP和5-Fu治療方案抗癌作用強，且無明顯胃腸道反應(yīng)，IA組均無Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)，骨髓抑制反應(yīng)減低，胃腸道反應(yīng)不明顯，肝、腎功能異常患者僅1例。但IA組發(fā)生口腔黏膜炎患者較多，經(jīng)過水化治療、局部表面涂布鎮(zhèn)痛劑、貼潰瘍膜、漱口水漱口等方式，均能有效控制。

即刻IA可用于口腔鱗癌術(shù)后輔助化療，減少患者化療術(shù)后不良反應(yīng)，減少患者痛苦，能有效提高患者生存率。但本研究患者例數(shù)相對較少，需進一步增加患者數(shù)量。同期置管是否影響血管化或非血管化修復(fù)以及術(shù)區(qū)愈合情況；術(shù)后是否影響受區(qū)血管流體動力學(xué)情況等仍需深入研究。

[1] 鄭家偉，李金忠，鐘來平，等.口腔鱗狀細胞癌臨床流行病學(xué)研究現(xiàn)狀[J].中國口腔頜面外科雜志，2007，5（2）：83-90.

[2] Siegel R，Ma J，Zou Z，et al.Cancer statistics[J].JAMA，2013，310（9）：982.

[3] Yan Q，Ni J，Zhang GL，et al.Efficacy of postoperative antiviral combined transcatheter arterial chemoembolization therapy in prevention of hepatitis B-related hepatocellular carcinoma recurrence[J].Chin Med J （Engl），2013，126（5）：855-859.

[4] 劉新春.實用抗腫瘤藥物治療學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：1099-1102.

[5] Bessell A，Glenny AM，F(xiàn)urness S，et al.Interventions for the treatment of oral and oropharyngeal cancers：surgical treatment[J].Cochrane Database Syst Rev，2011，7（9）：CD006205.

[6] Glenny AM，F(xiàn)urness S，Worthington HV，et al.Interventions for the treatment of oral cavity and oropharyngeal cancer：radiotherapy[J].Cochrane Database Syst Rev，2010，8（12）：CD006387.

[7] Furness S，Glenny AM，Worthington HV，et al.Interventions for the treatment of oral cavity and oropharyngeal cancer：chemotherapy[J].Cochrane Database Syst Rev，2010，13（9）：CD006386.

[8] Uehara M，Shiraishi T，Tobita TA，et al.Antitumor effects on primary tumor and metastatic lymph nodes by superselective intra-arterial concurrent chemoradiotherapy for oral cancer[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod，2010，110（2）：172-177.

[9] Mitsudo K，Koizumi T，Iida M，et al.Thermochemoradiation therapy using superselective intra-arterial infusion via superficial temporal and occipital arteries for oral cancer with N3 cervical lymph node metastases[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，83（5）：e639-645.

[10] Mitsudo K，Koizumi T，Iida M，et al.Retrograde superselective intra-arterial chemotherapy and daily concurrent radiotherapy for stageⅢandⅣ oral cancer：analysis of therapeutic results in 112cases[J].Radiother Oncol，2014，111（2）：306-310.

[11] 陳睿，張勁松，楊凱，等.超選擇性動脈灌注化療在口腔鱗狀細胞癌新輔助化療中的應(yīng)用[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011，36（9）：1110-1112.

[12] Mitsudo K，Shigetomi T，F(xiàn)ujimoto Y，et al.Organ preservation with daily concurrent chemoradiotherapy using superselective intra-arterial infusion via a superficial temporal artery for T3and T4head and neck cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，79（5）：1428-1435.

[13] 唐岳鵬，黃桂林，胡小華，等.數(shù)字減影血管造影術(shù)在頭頸部惡性腫瘤區(qū)域性動脈灌注化療中的應(yīng)用[J].實用口腔醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（6）：782-784.

[14] Fuwa N，Kodaira T，F(xiàn)urutani KA，et al.A new method of selective intra-arterial infusion therapy via the superficial temporal artery for head and neck cancer[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod，2008，105（6）：783-789.

[15] Rasch CR，Hauptmann M，Schornagel J，et al.Intra-arterial versus intravenous chemoradiation for advanced head and neck cancer：results of a randomized phase 3trial[J].Cancer，2010，116（9）：2159-2165.

[16] Robbins KT，Kumar P，Harris J，et al.Supradose intra-arterial cisplatin and concurrent radiation therapy for the treatment of stageⅣhead and neck squamous cell carcinoma is feasible and efficacious in a multi-institutional setting：results of Radiation Therapy Oncology Group Trial 9615[J].J Clin Oncol，2005，23（7）：1447-1454.

[17] Robbins KT，Howell SB.Reply to Intra-Arterial chemotherapy for head and neck cancer is there a verdict？[J].Cancer，2011，117（4）：874-875.

[18] Wu CF，Chang KP，Huang CJ，et al.Continuous intra-arterial chemotherapy for down staging locally advanced oral commissure carcinoma[J].Head Neck，2014，36（7）：1027-1033.

[19] Qin H，Luo J，Zhu YP，et al.Combination of taxanes，cisplatin and fluorouracil as induction chemotherapy for locally advanced head and neck cancer：a meta-analysis[J].PLoS One，2012，7（12）：e51526.

[20] 青松，楊晶，劉震，等.埋植式藥物泵在晚期口腔癌化療中的臨床應(yīng)用[J].四川醫(yī)學(xué)，2013，34（1）：49-50.