腹腔內(nèi)溫熱灌注化療對胃癌根治術后胃癌干細胞的影響

邢國強

作者單位:714000 陜西省渭南市第一醫(yī)院

腹腔內(nèi)溫熱灌注化療對胃癌根治術后胃癌干細胞的影響

邢國強

作者單位:714000 陜西省渭南市第一醫(yī)院

【摘要】目的探討腹腔內(nèi)溫熱灌注化療對胃癌根治術后胃癌干細胞的影響。方法選擇胃癌患者80例，分為2組，各40例。對照組完成胃癌根治術，術畢常規(guī)實施DC方案化療；觀察組術后使用腹腔內(nèi)溫熱灌注治療。比較2組患者治療前及治療后3年CD44+情況，統(tǒng)計2組3年生存率，并分析2組治療后相關并發(fā)癥。結果治療前2組CD44+比率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后觀察組CD44+比率顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組1年、2年及3年的生存率均顯著高于對照組(P<0.05)。2組治療期間腹腔膿腫、腸道損傷、吻合口瘺和粘連腸梗阻的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論腹腔內(nèi)溫熱化療對于殺滅或抑制胃癌干細胞具有積極意義，其在不增加術后并發(fā)癥的同時，能有效延長患者生存時間，值得臨床推廣。

【關鍵詞】腹腔內(nèi)溫熱灌注化療；胃癌根治術后；胃癌干細胞

Effect of Intraperitoneal Hyperthermic Perfusion Chemotherapy on Gastric Cancer Stem Cells after Radical Gastrectomy

XINGGuoqiang.WeinanFirstHospitalofShanxi,Weinan，714000

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy on gastric cancer stem cells after radical gastrectomy.Methods80 cases of cancer patients were divided into 2 groups,each with 40 cases.The control group received complete resection of gastric cancer and postoperative routine implementation of DC chemotherapy,the observation group received intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy,CD44+ of patients before treatment and 3 years after treatment of the 2 groups were compared,3-year survival rate of the 2 groups were recorded,and related complications of the 2 groups after treatment were analyzed.ResultsBefore treatment,CD44+ ratio of the 2 groups had no significant difference (P>0.05),CD44+ ratio after treatment in the observation group was significantly lower than that of the control group (P<0.05),1-,2-and 3-year survival rates of the observation group were significantly higher than those of the control group (P<0.05),abdominal abscess,intestinal injury,anastomotic fistula and adhesions,intestinal obstruction of the 2 groups during treatment had no statistical difference(P>0.05).ConclusionIntraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy has positive significance for killing or inhibition of gastric cancer stem cells,it can prolong the survival time of patients without increase postoperative complications,it is worthy of clinical promotion.

【Key words】Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy;Radical gastrectomy;Gastric cancer stem cells

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:236～238)

目前胃癌的主要治療手段是手術治療、術后化療、放射治療以及生物治療等綜合方法，其中化療仍是治療的主導，其中腹腔內(nèi)持續(xù)溫熱灌注化療適用于腹腔內(nèi)微小種植轉移癌，癌組織侵犯漿膜或超出漿膜者[1]。腹腔內(nèi)溫熱治療，在溫度到達43 ℃時，將會針對性地破壞腫瘤血管，且不會損傷正常血管，同時溫熱環(huán)境還能引起腫瘤細胞的酸中毒，從而抑制了腫瘤細胞的增殖及合成。胃癌干細胞在胃癌組織中雖然含量極少，但它們能夠自我更新并生成癌細胞[2]。目前已有試驗證實了胃癌組織中存在部分胃癌干細胞。本研究主要探討腹腔內(nèi)溫熱灌注化療對胃癌根治術后胃癌干細胞的影響，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選擇2008年1月至2011年4月我院收治的胃癌患者80例，所有患者均經(jīng)術后病理組織檢查確診，按照數(shù)字隨機法分為2組，各40例。觀察組中男性23例，女性17例，年齡40~75歲，平均(63.2±3.2)歲；病理類型：腺癌21例，黏液腺癌7例，印戒細胞癌7例，未分化癌5例；合并遠處轉移者7例。對照組中男性24例，女性16例，年齡40~74歲，平均(63.4±3.5)歲；病理類型：腺癌20例，黏液腺癌6例，印戒細胞癌9例，未分化癌5例；合并遠處轉移者6例。2組患者性別、年齡、病理類型及合并遠處轉移比率等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2　方法

所有患者入院后均簽署知情同意書，并申報醫(yī)院倫理委員會批準。對照組在全身麻醉下完成胃癌根治術，術畢常規(guī)實施DC方案化療，多西紫杉醇75~85 mg/m2靜脈注射，每28天1次，順鉑75 mg/m2靜脈注射，每28天1次。觀察組則在進行手術治療基礎上，使用腹腔內(nèi)溫熱灌注治療，術后首日，加熱含0.9%氯化鈉注射液2 000 ml至42 ℃，取化療藥物多西紫杉醇和順鉑均為75 mg/m2，加入500 ml溶液中備用，先將500 ml 0.9%氯化鈉注射液沿術后腹腔引流管逆行注入，再將注入化療藥物500 ml溶液同樣方法逆行注入，最后將剩余的1 000 ml 0.9%氯化鈉注射液注入。隨后使用微波熱療儀加熱腹腔，通過肛門監(jiān)測，保持肛溫在41 ℃到42 ℃之間。術后第5天重復進行，并以間隔28天為1個療程。

1.3　觀察指標及研究方法

對所有患者通過電話或門診隨訪3年，比較2組患者治療前及治療后3年CD44+情況，統(tǒng)計2組3年生存率，并分析2組治療后相關并發(fā)癥。其中CD44檢查采用ELISA法測定，試劑型號為48Tests。

1.4　統(tǒng)計學處理

2結果

2.1　治療前及治療后3年2組CD44+情況分析

治療前2組CD44+比率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后觀察組CD44+比率顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　治療前及治療后3年2組CD44+情況分析/例

2.2　2組3年生存例數(shù)比較

觀察組1年、2年及3年的生存例數(shù)均顯著高于對照組(P<0.05)，見表2。生存曲線見圖1。

表2　2組3年生存例數(shù)比較(例，%)

圖1　2組3年內(nèi)生存關系曲線

2.3　2組治療后相關并發(fā)癥比較

2組治療期間腹腔膿腫、腸道損傷、吻合口瘺和粘連腸梗阻的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3　2組治療后相關并發(fā)癥比較(例，%)

3討論

胃癌腹膜轉移會影響患者預后，因為其早期臨床表現(xiàn)不明顯，所以診斷較困難，多數(shù)患者在手術時才發(fā)現(xiàn)有腹膜轉移。盡管切除腫瘤能夠一定程度上降低患者死亡率，但是否存在直接相關性目前尚無定論。腹膜轉移原因中，術中掉落的癌細胞生成新的小病灶是最常見因素，因此在胃癌手術中應當嚴格按照流程徹底切除原發(fā)病灶，完全清除胃周淋巴結及肉眼可見微小轉移灶，術中嚴格按照物流技術進行操作。大多數(shù)進展期胃癌患者，術后免疫功能低下，研究提示[3]，在實施胃癌根治術后24 h，如果殘留的癌細胞迅速增殖，其內(nèi)所含有的胃癌干細胞起到不可忽視的作用。此時是術中進行腹腔內(nèi)溫熱化療的最佳時機。

惡性腫瘤的干細胞均有耐藥性，其能通過細胞轉運蛋白將藥物轉運出細胞，避免被抗腫瘤藥物殺滅[4]。由胃癌干細胞分化成的胃癌細胞繼承了其多重耐藥機制，導致了腫瘤化療后的復發(fā)及遠處轉移。研究提示[5]，在不同的胃癌細胞系中細胞表面標記形式各有不同，但CD44分子的表達與胃癌干細胞的致瘤性具有高度一致性，在此基礎上，通過胃癌細胞進一步的分選后發(fā)現(xiàn)，對于CD44+的胃組織細胞，外培養(yǎng)能克隆出胃癌組織，從而本研究將CD44+作為是否存在有胃癌干細胞的標志。本組發(fā)現(xiàn)治療前2組CD44+比率差異無統(tǒng)計學意義，治療后觀察組CD44+比率顯著低于對照組。提示聯(lián)合腹腔內(nèi)溫熱化療，有效地殺滅或抑制了胃癌干細胞活性，主要是因為術中進行腹腔化療，能促進大分子化療藥物透過血漿-腹膜屏障，在腹腔內(nèi)維持較高的藥物濃度；化療藥物經(jīng)術中血管斷端進入循環(huán)系統(tǒng)，尤其是越過肝臟而發(fā)揮作用，避免了肝臟的首關效應；化療藥物之后通過肝臟進行代謝，形成無毒代謝產(chǎn)物排除體外，降低了化療藥物的全身毒副作用，可適當增加劑量[6]。結合腹腔內(nèi)熱療，溫熱效應能引起惡性腫瘤細胞膜上的蛋白質變性，導致其功能失調，從而抑制腫瘤細胞的蛋白質、DNA及RNA復制與合成[7]。本研究觀察組1年、2年及3年的生存例數(shù)均顯著高于對照組，其可能原因是腹腔內(nèi)溫熱療法，能激活機體溶酶體酶系統(tǒng)，從而分解腫瘤細胞的胞質和胞核，達到直接殺滅腫瘤細胞的目的[8]。溫熱效應能干擾腫瘤細胞和組織內(nèi)的糖無氧酵解過程，造成腫瘤細胞內(nèi)的酸性環(huán)境。此外，腫瘤組織受熱后無法通過擴張血管而來散熱，導致腫瘤細胞的缺血缺氧，進而影響其營養(yǎng)代謝，加上酸中毒，迫使腫瘤細胞變性、壞死[9]，從而提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[10]。所以腹腔熱化療產(chǎn)生的效果不是單純的熱療和化療的相加作用，而是倍數(shù)關系。在不良反應方面，2組治療期間出現(xiàn)腹腔膿腫、腸道損傷、吻合口瘺和粘連腸梗阻的比率差異無統(tǒng)計學意義，提示進行腹腔內(nèi)溫熱化療，并不增加術后并發(fā)癥，其安全性可靠。

有研究發(fā)現(xiàn)腹腔溫熱化療不能穿透直徑大于5 cm淋巴結，因此術中進行標準的淋巴結清掃術十分重要[11]。腹腔溫熱化療溫度多控制在41 ℃到44 ℃之間。鑒于腫瘤細胞的熱耐受性，避免再次以相同溫度治療時療效的降低，臨床上通過增加受熱時間、提高受熱溫度(44 ℃)以達到更好的殺滅腫瘤細胞的目的。其次因為腹膜具有極強維持水、電解質平衡能力，所以灌注液可以使用蒸餾水、滅菌用水等低滲鹽水，以達到更好的破壞腫瘤細胞，提高化療效果的目的[12]。通過研究我們認為：腹腔內(nèi)溫熱化療對于殺滅或抑制胃癌干細胞具有積極意義，其在不增加術后并發(fā)癥的同時，有效延長了患者生存時間，值得臨床推廣。

參考文獻

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(編輯：甘艷)

(收稿日期2014-07-24修回日期 2014-10-24)

中圖分類號：R735.2

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2015)02-0236-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.024