術(shù)前膽道引流對(duì)肝門部膽管細(xì)胞癌治療作用的Meta分析

李慧麗　鄭紅梅　周武華　廖佳建

作者單位：442000 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市太和醫(yī)院普五科

術(shù)前膽道引流對(duì)肝門部膽管細(xì)胞癌治療作用的Meta分析

李慧麗鄭紅梅周武華廖佳建

作者單位：442000 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市太和醫(yī)院普五科

【摘要】目的通過(guò)meta分析評(píng)價(jià)肝門部膽管癌(HCCA)患者進(jìn)行術(shù)前PBD的治療作用。方法檢索Medline、EBSCO、CNKI、CMCC等數(shù)據(jù)庫(kù)，納入符合入選標(biāo)準(zhǔn)的11個(gè)研究項(xiàng)目，對(duì)采用固定效應(yīng)模式及隨機(jī)效應(yīng)模式的711例HCCA患者術(shù)前行PBD治療的價(jià)值進(jìn)行Meta分析。結(jié)果HCCA患者術(shù)前行PBD與不行PBD，其病死率和術(shù)后住院時(shí)間無(wú)比較統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；然而，術(shù)前行PBD患者，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及感染率明顯增高。結(jié)論術(shù)前對(duì)合并黃疸的HCCA患者行PBD治療無(wú)實(shí)際臨床價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】肝門部膽管癌；術(shù)前膽道引流；發(fā)病率；死亡率；肝切除；系統(tǒng)性分析

Meta Analysis of Curative Effect of Preoperative Biliary Drainage on Hilar Cholangiocarcinoma

LIHuili，ZHENGHongmei，ZHOUWuhua，etal.TaiheHospital，HubeiUniversityofMedicine，Shiyan，442000

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of preoperative biliary drainage(PBD) before the operation on the patients with hilar cholangiocarcinoma(HCCA) through meta analysis.MethodsMedline，Academic search premier(EBSCO)，china national knowledge infrastructure(CNKI)，and chinese medical current coutents(CMCC) were searched；11 research projects were brought into the program，and the value of the PBD on 711 patients with HCCA were investigated through the meta-analysis.The fixed effect model and the random effect model were compared.ResultsThe patient with HCCA treated with PBD and without PBD had no statistical difference in the mortality and the time of hospitalization after operation；However，the patient with HCCA treated with PBD，the incidence of postoperative complications and infection was significantly higher than those without PBD.ConclusionIt has no practical clinical value to use PBD for the jaundice patients with HCCA before operation.

【Key words】Hilar cholangiocarcinoma(HCCA)；Preoperative biliary drainage(PBD)；Morbidity；Mortality；Hepatectomy；Meta analysi

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30：220～224)

肝門部膽管癌(HCCA)，是在1965年以發(fā)現(xiàn)者Klatskin命名的，是存在于肝門部膽管分支的腺癌。大部分人由于梗阻性黃疸的存在，致肝功能下降。黃疸被證實(shí)為肝切除的危險(xiǎn)因子之一。黃疸患者的肝臟切除與高發(fā)病率及死亡率密切相關(guān)。黃疸患者術(shù)前是否行PBD仍然存在巨大的分歧。我們進(jìn)行Meta分析的目的是研究PBD對(duì)HCCA患者行根治性切除或姑息性切除術(shù)后發(fā)病率，探討PBD對(duì)HCCA患者在住院期間死亡率，住院期間感染率和術(shù)后留院時(shí)間的影響。

1資料與方法

1.1　資料

文獻(xiàn)檢索：已公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)評(píng)價(jià)HCCA術(shù)前行PBD治療的文獻(xiàn)，檢索范圍為Medline(1966-2014)，Academic Search Premier(EBSCO)(1966-2014)，China National Knowledge Infrastructure(CNKI)(1978-2014)，chinese medical current coutents(CMCC)(1978-2014)等數(shù)據(jù)庫(kù)；中文檢索關(guān)鍵詞為“肝門部膽管癌”、“術(shù)前PBD”、“發(fā)病率”、“死亡率”、“肝切除”，英文檢索關(guān)鍵詞為“HCCA”、“ preoperative PBD”、 “ morbidity”、“ mortality”、“hepatectomy”。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)研究病例為HCCA患者；②文獻(xiàn)研究病例需包括術(shù)前是否行PBD治療；③文獻(xiàn)研究病例需接受根治性切除或者姑息性切除；④評(píng)價(jià)指標(biāo)需包括術(shù)后并發(fā)癥率、住院期間病死率、感染發(fā)生率或者術(shù)后住院時(shí)間。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①?zèng)]有設(shè)計(jì)對(duì)照組的文獻(xiàn)；②重復(fù)的文獻(xiàn)；③沒(méi)有數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2　數(shù)據(jù)的篩選

兩個(gè)獨(dú)立研究者按照預(yù)先制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，意見(jiàn)不一致時(shí)協(xié)商解決或者參考第三方意見(jiàn)。提取的資料包括：研究的設(shè)計(jì)方法及時(shí)間，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，PBD方式，PBD樣本數(shù)，非PBD樣本數(shù)，研究結(jié)果。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

敏感性分析：應(yīng)用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型分別計(jì)算合并OR 值及95%CI，根據(jù)結(jié)果反映可靠性。

發(fā)表偏倚：發(fā)表偏倚評(píng)估由漏斗圖顯示，并計(jì)算失安全系數(shù)(Nfs)。

2結(jié)果

2.1　基本情況

共有120篇文章符合檢索詞，然而通過(guò)瀏覽這些文獻(xiàn)題目和摘要、以及閱讀通篇文獻(xiàn)后，只有1篇前瞻性研究文獻(xiàn)和10篇回顧性研究報(bào)道、共涉及466個(gè)術(shù)前接受PBD的患者和711例肝門部膽管癌病例符合我們的納入標(biāo)準(zhǔn)[1]。這些文獻(xiàn)由美國(guó)、西班牙、荷蘭、中國(guó)、日本、意大利和英國(guó)等國(guó)家的研究者報(bào)道，見(jiàn)表1和表2。

表1　納入系統(tǒng)性分析中各研究小組研究特點(diǎn)

表2　納入研究病例的臨床特征

PTBD為經(jīng)皮肝膽管引流； PBD為術(shù)前膽管引流術(shù)。

2.2　術(shù)前PBD對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的影響

分析術(shù)前行PBD對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的影響，共評(píng)估9個(gè)回顧性研究和1個(gè)前瞻性研究、涉及442例接受PBD和233例沒(méi)有接受PBD的患者[13]。其中Takada等研究未分析術(shù)后并發(fā)癥的情況，故未納入該部分meta分析。結(jié)果顯示，術(shù)前行PBD治療者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率明顯高于未行PBD者，PBD實(shí)驗(yàn)組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率為36.8%～100%，而非進(jìn)行PBD實(shí)驗(yàn)組的為28.6%～72.2%，PBD組與未行PBD組的優(yōu)勢(shì)比為1.67，95%可信區(qū)間為(1.17～2.39)；異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.61，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行檢驗(yàn)，失安全系數(shù)較大(NSF0.05=36)。

2.3　術(shù)前PBD對(duì)HCCA患者住院期間病死率的影響

共有10個(gè)研究關(guān)注HCCA患者的住院期間病死率[14]。Ercolani等研究結(jié)果未分析住院期間的病死率，故而被排除；由圖3所示，共660例HCCA納入該部分分析，其中422例行PBD，238例未行PBD。接受兩種治療的患者術(shù)后病死率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，PBD組術(shù)后病死率為13.2%(50/380)，而未行PBD組為13.9%(29/209)，PBD組與未行PBD組病死率優(yōu)勢(shì)比為0.70，95%可信區(qū)間為(0.41，1.1)。因異質(zhì)性沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，采用漏斗圖顯示發(fā)表偏倚及失安全系數(shù)，失安全系數(shù)較大(Nfs0.05=12)，說(shuō)明發(fā)表偏倚對(duì)研究結(jié)果影響較小。

2.4　術(shù)前PBD對(duì)HCCA術(shù)后感染并發(fā)癥的影響

在術(shù)后感染并發(fā)癥方面，4個(gè)回顧性研究及1篇前瞻性研究、共134例行PBD和122例未行PBD的患者被納入研究范疇。結(jié)果表明PBD的感染發(fā)病率明顯高于未行PBD組。PBD組感染發(fā)病率為18.2%～52.4%，未行PBD的感染發(fā)病率為0～27.6%，PBD組較未PBD組的術(shù)后感染率OR值為2.17，95%可信區(qū)間為(1.24，3.80)。由于異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。固定PBD為術(shù)前膽道引流；PVE為門靜脈栓塞；*為P<0.05。

效應(yīng)模型起到了作用，發(fā)表偏倚用漏斗圖說(shuō)明。然而，失安全系數(shù)較大(Nfs0.05=8)，說(shuō)明發(fā)表偏倚對(duì)研究分析結(jié)果影響較小[16]。

2.5　術(shù)前PBD對(duì)HCCA術(shù)后住院時(shí)間的影響

共有5篇回顧性文章涉及患者術(shù)后住院時(shí)間，其中2篇文章因缺少住院時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)差而被排除研究分析，故總共有3篇文章中包括84例行PBD及65例未行PBD患者被納入研究，兩組患者在住院時(shí)間方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。95%可信區(qū)間為(-1.78，12.52天)，異質(zhì)性檢驗(yàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.006，I2=80.2%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；由于失安全系數(shù)較大(Nfs0.05=6)，發(fā)表偏倚對(duì)研究分析結(jié)果影響較小[16]。

3討論

手術(shù)切除是治愈HCCA的金標(biāo)準(zhǔn)。完整肝段肝切除治療HCCA已經(jīng)被多數(shù)醫(yī)學(xué)家所接受。但是，大多數(shù)腫瘤一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，患者已經(jīng)有黃疸表現(xiàn)，黃疸患者進(jìn)行肝臟切除會(huì)增加一系列的危險(xiǎn)因素。膽管引流，特別是膽鹽不排除體外的內(nèi)引流術(shù)，可以明顯體現(xiàn)PBD的優(yōu)勢(shì)，這在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到了證實(shí)[17]。PBD應(yīng)該可以增強(qiáng)肝臟耐受缺血打擊的能力，減低血液的丟失。一些用來(lái)證實(shí)PBD益處的試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)展，但仍缺乏足夠的證據(jù)。大部分試驗(yàn)缺少整體而系統(tǒng)的分析，在低位和高位梗阻以及良惡性腫瘤的問(wèn)題上，這些實(shí)驗(yàn)僅僅包含少許的肝切除的樣本[18]。在本Meta分析中，所有的膽道梗阻均為遠(yuǎn)端膽管梗阻，肝切除術(shù)廣泛使用，我們Meta分析表明，肝切除結(jié)合PBD與單純肝臟切除治療HCCA相比，不能明顯降低患者的住院時(shí)間。相反，此項(xiàng)操作可以明顯增加患者術(shù)后并發(fā)癥及感染性疾病的發(fā)病率，即HCCA伴隨黃疸患者，術(shù)前行PBD術(shù)沒(méi)有臨床價(jià)值[19]。

雖然我們的結(jié)果不能證實(shí)PBD的優(yōu)點(diǎn)，但某些特定的環(huán)境下，PBD可以發(fā)揮作用。最近的圍手術(shù)期研究進(jìn)展為，術(shù)前門靜脈栓塞是PBD的絕對(duì)指證。大部分進(jìn)行PBD的肝切除，是以門靜脈栓塞為前提的，這建立起來(lái)了安全的肝門部膽管癌的處理策略。本篇綜述，只有Ercolani提及門靜脈栓塞，在他的試驗(yàn)內(nèi)，5個(gè)患者接受了門靜脈栓塞。術(shù)前接受門靜脈栓塞的患者進(jìn)行PBD操作的例數(shù)很少，因此不能影響到結(jié)果。

本文沒(méi)有提到的是PBD的直接風(fēng)險(xiǎn)，引流操作導(dǎo)致的并發(fā)癥不包括在內(nèi)。若引流操作步驟導(dǎo)致的并發(fā)癥包括在內(nèi)，術(shù)前發(fā)病率及術(shù)后死亡率會(huì)更高。Ferrero等人的病例對(duì)照研究，手術(shù)期間對(duì)遠(yuǎn)端膽道腫瘤引起黃疸患者進(jìn)行引流或不進(jìn)行引流，得出死亡率為(70%vs 63%，P=0.583)，主要的并發(fā)癥發(fā)生率(37%vs 53%，P=0.194)，兩組無(wú)差異。相當(dāng)多進(jìn)行PBD的患者出現(xiàn)感染性并發(fā)癥(40%vs 17%，P=0.044)。當(dāng)研究PBD對(duì)感染性并發(fā)癥發(fā)生影響時(shí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PBD組的感染率較非PBD組明顯增加(53%vs 17%，P=0.001)，因此，我們認(rèn)為PBD操作可以增加感染性并發(fā)癥的發(fā)生率[20]。我們計(jì)算出整體的PBD組與非PBD組術(shù)后發(fā)病率，36/42對(duì)19/29。Parks小組與Ferrero小組得到了相同的結(jié)果。因此對(duì)于肝門部膽管癌進(jìn)行PBD，減少感染性疾病的發(fā)生率，對(duì)患者是有益的。最近的報(bào)告中，不同的方法用來(lái)降低感染性疾病的發(fā)生率[21]。例如，進(jìn)行肝切除治療的HCCA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，術(shù)前PBD及圍手術(shù)期進(jìn)行生物治療，可以降低術(shù)后感染性疾病的發(fā)生率。由于缺少大樣本資料，降低了這個(gè)試驗(yàn)的可信度。首先：這個(gè)方式是可以實(shí)現(xiàn)的，5個(gè)研究?jī)H應(yīng)用了外引流術(shù)，6個(gè)研究應(yīng)用了外引流術(shù)和內(nèi)引流術(shù)，即42.1%的人應(yīng)用內(nèi)引流術(shù)，54.1%的人應(yīng)用外引流術(shù)，3.8%的人都使用了兩種方法。由于內(nèi)引流，膽鹽排入體內(nèi)，可以使膽鹽進(jìn)行肝內(nèi)循環(huán)，此方式在病理生理方面不同于外引流術(shù)。因此內(nèi)引流術(shù)為持續(xù)爭(zhēng)論的焦點(diǎn)所在。Kloek小組最近研究說(shuō)明，經(jīng)皮膚膽管引流術(shù)(PTCD)比內(nèi)引流術(shù)(EBD)更具有腫瘤切除的可能性。由于內(nèi)引流需進(jìn)行復(fù)雜的操作步驟及長(zhǎng)時(shí)間的探查性手術(shù)，所以內(nèi)引流術(shù)(EBD)更容易引起感染性并發(fā)癥[22]。此外，經(jīng)皮PBD術(shù)更容易解除肝門部膽道梗阻。對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，內(nèi)鏡進(jìn)行的肝內(nèi)某條膽管的引流很困難。然而，在良好營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，降低內(nèi)毒素血癥，增強(qiáng)患者免疫功能，降低死亡率的前提下，內(nèi)引流具有自己的優(yōu)勢(shì)?？傊瑑?nèi)引流與外引流各有利弊。對(duì)比不同的手術(shù)方式，根治性切除的死亡率與并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于引流手術(shù)。

PBD術(shù)的耐受能力也是我們需要討論的變量之一。PBD的耐受時(shí)間為9～36天，平均耐受天數(shù)為(22.8±4)天，范圍較大的原因是不同的作者有不同的PBD結(jié)果的指標(biāo)[23]?；颊咭笤缙谑中g(shù)，其他的患者有較低的血清膽紅素水平，等待外科手術(shù)時(shí)間等。比起不進(jìn)行PBD的(278±27)μmol/L來(lái)說(shuō)，總膽紅素水平從(264±21)μmol/L到(163.8±33.3)μmol/L。然而，PBD的耐受時(shí)間并不能說(shuō)明PBD的優(yōu)勢(shì)。Koyama等人認(rèn)為，在肝臟線粒體恢復(fù)正常功能之前需要6周來(lái)減壓，雖然總膽紅素水平下降至正常水平，但是肝臟功能需要4～6周時(shí)間來(lái)恢復(fù)正常。短期的PBD不能得到有力的證明證實(shí)引流有效。但是長(zhǎng)時(shí)間的引流可以明顯增加引流導(dǎo)致的并發(fā)癥及延誤手術(shù)時(shí)機(jī)[24]。

本綜述尚有許多需要改進(jìn)的地方：①大多數(shù)試驗(yàn)是回顧性的，但是在我們知識(shí)能力之內(nèi)，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)用來(lái)闡明可切除的HCCA伴隨黃疸的PBD的價(jià)值。上面提到的前瞻性研究在分析近端及遠(yuǎn)端膽道梗阻方面存在缺陷，包括患者的良惡性程度，很少的患者接受肝臟切除術(shù)。②只有發(fā)表的文章涉及綜述，因此，發(fā)表偏倚很有可能發(fā)生，盡管我們使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法沒(méi)有證實(shí)發(fā)生。③像大多數(shù)Meta試驗(yàn)一樣，鑒于病例涉及多個(gè)國(guó)家，對(duì)照不統(tǒng)一，這些結(jié)果是細(xì)致描述的。

本系統(tǒng)性研究為HCCA伴隨黃疸患者進(jìn)行術(shù)前PBD操作的臨床意義提供理論證據(jù)，對(duì)于HCCA可以行手術(shù)切除的患者，術(shù)前引流不應(yīng)該常規(guī)進(jìn)行，由于缺少統(tǒng)一的分析，大樣本資料的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及改進(jìn)的PBD技術(shù)應(yīng)該開(kāi)展，借以證明我們的結(jié)論。

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(編輯：吳小紅)

(收稿日期2014-07-09修回日期 2014-10-10)

中圖分類號(hào)：R735.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2015)02-0220-05

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.020

通訊作者：廖佳建