膀胱癌患者尿液中BLCA-4表達的臨床意義

楊家榮　劉　偉　劉　波　潘鐵軍

作者單位：430070 廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院泌尿外科

膀胱癌患者尿液中BLCA-4表達的臨床意義

楊家榮劉偉劉波潘鐵軍

作者單位：430070 廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院泌尿外科

【摘要】目的探討膀胱癌患者尿液特異性核基質蛋白-4(BLCA-4)的表達及臨床意義。方法以80例初診膀胱癌患者為研究對象，選擇50例膀胱炎患者及50例健康體檢者為對照。比較三組患者尿液中BLCA-4表達的差異及其與膀胱癌患者臨床病理指標的關系。結果膀胱癌患者尿液中BLCA-4水平顯著高于膀胱炎患者及健康體檢者，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，膀胱炎及健康體檢者之間未見統(tǒng)計學差異(P>0.05)；BLCA-4對膀胱癌的診斷靈敏度為93.8%，特異度為100.0%；BLCA-4與膀胱癌患者年齡、性別、病理分級、腫瘤大小及臨床分期等因素均無相關性(P>0.05)；復發(fā)患者與未復發(fā)患者術前及術后6個月尿液中BLCA-4水平比較均無顯著差別(P>0.05)，兩組患者術后6個月BLCA-4水平均顯著下降(P<0.05)，但術后1年6例復發(fā)患者尿液BLCA-4水平均顯著高于術后6個月水平(P<0.05)，且與未復發(fā)患者相比差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論BLCA-4對膀胱癌診斷敏感度高，加強對膀胱癌患者術后BLCA-4水平的監(jiān)測有助于預測復發(fā)情況。

【關鍵詞】膀胱癌；尿液特異性核基質蛋白-4；臨床病理指標

Clinical Significance of Expression of BLCA-4 in Urine of Bladder Cancer Patients

YANGJiarong，LIUWei，LIUBo，etal.WuhanGeneralHospitalofGuangzhouMilitaryReligion，Wuhan，430070

【Abstract】ObjectiveTo explore the expression of bladder cancer specific nuclear matrix protein 4(BLCA-4) in urine of bladder cancer patients and its clinical significance.Methods80 cases of newly diagnosed bladder cancer patients were selected as research subjects，and 50 cystitis cases and 50 healthy patients as control subjects.The urine levels of BLCA-4 among the 3 groups were compared and the relationship with clinicopathological indicators were explored.ResultsThe urine level of BLCA-4 in bladder cancer patients was significantly higher than that of cystitis patients and healthy patients(P<0.05)；There were no significant difference in BLCA-4 between cystitis patients and healthy patients(P>0.05)；The sensitivity of BLCA-4 for bladder cancer was 93.8% and specificity was 100.0%；BLCA-4 had no relationship with age，sex，pathological grading，tumor size and clinical stage(P>0.05)；There were no significant difference in BLCA-4 before operation and 6 months after operation between the patients with and without recurrence(P>0.05)；The BLCA-4 level greatly decreased 6 months after operation in patients with and without recurrence(P<0.05)；1 year after operation，the BLCA-4 level in 6 patients with recurrence was significantly higher than 6 months after operation，There were significant difference compared with patients without recurrence(P<0.05).ConclusionBLCA-4 has high sensitivity for bladder cancer.Enhancing monitoring of BLCA-4 is benefical for evaluating recurrence.

【Key words】Bladder cancer；Bladder cancer specific nuclear matrix protein 4(BLCA-4)；Clinicopathological indicators

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:168～170)

膀胱癌是常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤[1]，男性多于女性，近年來我國膀胱癌發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，約為全部惡性腫瘤的3.2%。方便快捷的膀胱癌診斷標記物可提高膀胱癌早期診斷率及評估預后，膀胱癌特異性核基質蛋白(BLCAs)包括BLCA-1、BLCA-2、BLCA-3、BLCA-4、BLCA-5及BLCA-6，BLCAs在其它多種惡性腫瘤中均未見表達[2]。本組研究的目的是探討膀胱癌患者尿液特異性核基質蛋白-4(BLCA-4)的表達及臨床意義，現(xiàn)報告如下。

1材料與方法

1.1　臨床資料

選擇本院2010年2月-2013年2月期間收治的80例初診膀胱癌患者作為研究對象，患者均經病理檢查證實。80例患者中男性66例，女性14例，年齡45～82歲，中位數(shù)年齡67.3歲。病理分級：Ⅰ級41例，Ⅱ級33例，Ⅲ級6例。臨床分期：Ta期49例，T1期31例。選擇50例膀胱炎患者及50例健康體檢者作為對照，50例膀胱炎患者中男性40例，女性10例，年齡44～82歲，中位年齡67.2歲。50例健康體檢者中男性39例，女性11例，年齡45～81歲，中位數(shù)年齡67.8歲。三組在年齡及性別方面差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2　評估指標

比較三組患者尿液BLCA-4水平及其與膀胱癌患者臨床病理指標的關系，對不同年齡、性別、病理分級、腫瘤大小及臨床分期等因素與BLCA的關系進行分析。BLCA-4表達檢測方法：取晨尿200 ml備用，采用酶聯(lián)免疫吸附法進行檢測，臨界參考值為13.0 A/μg protein。

1.3　統(tǒng)計學方法

應用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用例(%)表示，采用χ2檢驗進行分析。三組間計量資料采用F檢驗，兩組間計量資料采用t檢驗，檢驗標準為α=0.05。

2結果

2.1　膀胱癌、膀胱炎及健康體檢者尿液中BLCA-4水平比較

膀胱癌患者尿液BLCA-4水平顯著高于膀胱炎患者及健康體檢者，差別具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，膀胱炎及健康體檢者比較未見統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1；BLCA-4診斷膀胱癌的靈敏度為93.8%，特異度為100.0%。

組別例數(shù)BLCA-4(A/μgprotein)F值P值健康體檢組501.37±0.35△16.2090.000膀胱炎組501.49±0.43△膀胱癌組8036.84±5.62

注：△為膀胱癌組與健康體檢組、膀胱炎組比較，P<0.05。

2.2　BLCA-4表達與膀胱癌患者臨床病理指標的關系

BLCA-4與膀胱癌患者年齡、性別、病理分級、腫瘤大小及臨床分期等因素均無相關性(P>0.05)，見表2；本組有6例患者術后1年復發(fā)，復發(fā)患者與未復發(fā)患者術前及術后6個月尿液BLCA-4水平比較均無顯著差別(P>0.05)，兩組患者術后6個月BLCA-4水平均顯著下降(P<0.05)，但術后1年6例復發(fā)患者尿液BLCA-4水平均顯著高于其術后6個月時水平(P<0.05)，且與未復發(fā)患者相比差別具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

±s)

±s)

3討論

膀胱鏡是診斷膀胱癌的重要檢查手段，但其為有創(chuàng)性檢查方法且無法發(fā)現(xiàn)早期腫瘤，細胞學檢查敏感度低。近年來尿液標志物檢查對膀胱癌的診斷價值日益受到臨床重視，NMP在臨床應用較廣，但其靈敏度及特異度均較低。目前研究認為BLCA-4水平的檢測對膀胱癌的診斷價值高于NMP22、尿細胞學檢查及膀胱腫瘤抗原TAB水平，是一種敏感性及特異性均較理想的指標。本組檢查結果顯示：膀胱癌患者尿液BLCA-4水平顯著高于膀胱炎患者及健康體檢者，差別具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，膀胱炎及健康體檢者差別未見統(tǒng)計學意義(P>0.05)；BLCA-4診斷膀胱癌的靈敏度為93.8%，特異度為100.0%。結果表明：BLCA-4診斷早期膀胱癌靈敏度高，膀胱炎及正常健康體檢者體內BLCA-4水平均無異常升高。蔣民軍等[3]報道了對30例初發(fā)膀胱癌患者的研究結果，結果顯示：BLCA-4診斷初發(fā)膀胱癌敏感性是93.3%，特異性是100%，膀胱良性病變及健康組患者尿液BLCA-4水平正常，與本組研究結果一致。

核基質蛋白是缺少脂質的DNA蛋白，在細胞mRNA的加工及DNA轉錄復制等方面具有重要作用，許多惡性腫瘤疾病機體均發(fā)生核基質蛋白結構及成分的變化，因此常常是做為檢測惡變的指標。核基質蛋白22(NMP22)是臨床常用的尿液膀胱癌診斷指標，文獻報道其敏感性范圍約為60%～70%[4-5]，是繼 PSA后用于泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤篩選的第二個指標。但NMP22的缺點是其非特異性，容易產生假陽性診斷[6-7]。凋亡的細胞釋放BLCA-4，在尿液中以可溶性片段或者復合物的形成存在，BLCA-4只存在于膀胱癌組織中，正常膀胱組織則檢測不到。目前發(fā)現(xiàn)包括乳腺癌、腎癌、前列腺癌及宮頸癌等惡性腫瘤均會導致核基質蛋白發(fā)生改變，基因測序檢測發(fā)現(xiàn)BLCA-4與任何之前1種已經鑒定出的人類蛋白質均無同源性，體現(xiàn)對膀胱癌具有特異性，是檢測的理想指標[8]。BLCA-4是ETS轉錄因子家族的重要成員，后者與腫瘤惡變、細胞凋亡及腫瘤轉移擴散等生物學行為相關，而BLCA-4與ETS家族的ELK-3基因最接近[9]。原癌基因、凋亡相關基因、腫瘤抑制基因及與惡性腫瘤轉移浸潤相關基因均為ETS轉錄因子的靶基因，而ELK3則具有促進新生血管形成及促進血管內皮生長因子分泌的作用。BLCA-4是一種轉錄因子，可促進多種基團表達異常。異常升高的BLCA-4可促進轉染細胞中白細胞介素-8水平的異常升高，后者是一種可導致微血管病變的炎癥介質，促進腫瘤轉移等生物學行為的發(fā)生。目前已有研究發(fā)現(xiàn)膀胱移形細胞癌患者尿液中白細胞介素-8水平明顯上調，體外研究證實白細胞介素-8抗體可抑制腫瘤細胞的生長繁殖。BLCA-4不僅可調控白細胞介素-8的表達，同時可促進白細胞介素-1的表達，促進惡性腫瘤細胞的浸潤[10]。白細胞介素-1α可促進基質降解酶的表達，因此加速惡性腫瘤的轉移浸潤。

本組結果還顯示：BLCA-4與膀胱癌患者年齡、性別、病理分級、腫瘤大小及臨床分期等因素均無關系(P>0.05)。本組有6例患者術后1年復發(fā)，復發(fā)患者與未復發(fā)患者術前及術后6月尿液BLCA-4水平均無顯著差別(P>0.05)，兩組患者術后6月BLCA-4水平均顯著下降(P<0.05)，但患者復發(fā)時尿液BLCA-4水平有了顯著提高，因此BLCA-4可作為監(jiān)測膀胱癌復發(fā)的敏感指標。目前膀胱鏡在膀胱癌診斷中的地位是其他檢測指標無法代替的，但是尿液標志物的檢測是對膀胱鏡診斷起重要的補充作用，特別是當早期膀胱癌病灶尚不能被膀胱鏡檢測發(fā)現(xiàn)時意義更為突出。

綜上所述：BLCA-4診斷膀胱癌敏感度高，加強對膀胱癌患者術后BLCA-4監(jiān)測有助于評估是否復發(fā)。BLCA-4與患者臨床病理指標無顯著相關性。

參考文獻

[1]解放，孫曉剛，李巖，等.力爾凡輔助吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期膀胱癌的療效觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2014，29(1)：37-40.

[2]Ji HX，Zhao Q，Pan JH，et al.Association of BLCA-4 hypomethylation in blood leukocyte DNA and the risk of bladder cancer in a chinese population〔J〕.Pathol Oncol Res，2013，19(2)：205-210.

[3]蔣民軍，吳光，侯建全，等.膀胱癌特異性核基質蛋白4在膀胱癌患者尿液中的表達及其臨床意義〔J〕.中華實驗外科雜志，2013，30(8)：1754-1755.

[4]李家強，唐愛發(fā).尿液膀胱腫瘤標志物的研究進展〔J〕.國際泌尿系統(tǒng)雜志，2012，32(5)：655-658.

[5]楊青，李俊.膀胱癌尿脫落細胞學檢查與尿液腫瘤標志物研究進展〔J〕.安徽醫(yī)藥，2012，16(4)：528-529.

[6]吳亦碩，姜昊文，丁強，等.膀胱癌尿液腫瘤標志物的現(xiàn)狀和研究進展〔J〕.上海醫(yī)藥，2013，34(20)：8-11.

[7]張磊，劉春曉.核基質蛋白在膀胱癌中的研究進展〔J〕.臨床泌尿外科雜志，2014，29(3)：268-272.

[8]Guo B，Che T，Shi B，et al.Screening and identification of specific markers for bladder transitional cell carcinoma from urine urothelial cells with suppressive subtractive hybridization and cDNA microarray〔J〕.Can Urol Assoc J，2011，5(6)：E129-137.

[9]Tilki D，Burger M，Dalbagni G，et al.Urine markers for detection and surveillance of non-muscle-invasive bladder cancer〔J〕.Eur Urol，2011，60(3)：484-492.

[10]李飛楊，張志凌，吳松.等.BLCA-1、BLCA-4與膀胱癌關系的研究現(xiàn)狀〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2013，7(18)：8393-8396.

(編輯：吳小紅)

(收稿日期2014-07-24修回日期 2014-10-10)

中圖分類號：R737.14

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2015)02-0168-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.004