貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療對晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者循環(huán)microRNA-19以及白細胞介素-27表達的影響

鄢　文，靳　文，王　昂 ，宋維舒

(廣東省第二人民醫(yī)院1.腫瘤一科；2.心血管二科，廣東 廣州　510317)

◇藥物與臨床◇

貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療對晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者循環(huán)microRNA-19以及白細胞介素-27表達的影響

鄢文1，靳文2，王昂1，宋維舒1

(廣東省第二人民醫(yī)院1.腫瘤一科；2.心血管二科，廣東 廣州510317)

摘要：目的探討貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療晚期非鱗狀非小細胞肺癌療效及對循環(huán)microRNA(miR)-19和白細胞介素(interleukin，IL)-27表達水平的影響。方法選擇2013年3月至2014年3月入住該院的經(jīng)一線含鉑類方案化療獲得控制的晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者45例，遵循知情同意原則分為培美曲塞組(25例)和貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞組(20例)；分別觀察1年內(nèi)兩組療效以及患者外周血miR-19、IL-27的表達。結(jié)果培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗組和培美曲塞組的疾病控制率分別為80%和48%，總有效率分別為45%和24%，兩組間疾病控制率和總有效率比較均存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)；培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗組外周血miR-19表達約是培美曲塞組的0.57倍，兩組間相比存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)。與培美曲塞組相比，培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗組外周血IL-27表達升高，兩組間相比存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)。結(jié)論貝伐單抗聯(lián)合培美曲賽維持治療有助于改善晚期非鱗狀非小細胞肺癌的治療效果，降低外周血miR-19、升高IL-27的表達。

關(guān)鍵詞：非小細胞肺癌；microRNA-19；白細胞介素-27；貝伐單抗；培美曲塞

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率均居我國惡性腫瘤的首位，其中以非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)最為多見[1]。由于多數(shù)肺癌獲得有效診治已處于晚期階段，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案是目前晚期NSCLC的一線治療方案[2]。在一線化療方案結(jié)束后對獲得疾病控制的晚期NSCLC患者采用維持治療方案能夠有效延長晚期NSCLC患者的無進展生存期(progression free survival，PFS)和/或總生存期(overall survival，OS)[2]。外周血microRNA(miR)-19(包括miR-19a和miR-19b)、白細胞介素(interleukin，IL)-27與NSCLC的病情嚴重程度以及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[3-5]。本研究旨在觀察貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療晚期非鱗狀NSCLC的療效以及對循環(huán)miR-19以及IL-27表達水平的影響，以進一步探討miR-19、IL-27在晚期NSCLC患者診治中的潛在應用價值。

1對象與方法

1.1研究對象選擇2013年3月至2014年3月入住我院的經(jīng)病理學和影像學明確診斷的晚期(ⅢB期和Ⅳ期，排除肺癌腦轉(zhuǎn)移患者)非鱗狀NSCLC患者。以上患者均經(jīng)一線含鉑類方案(具體：TP方案：紫杉醇175 mg·m-2d1，順鉑 75 mg·m-2d1，q21d；GP：吉西他濱 1 g·m-2d1、d8，順鉑 75 mg·m-2d1，q21d；NP方案：長春瑞濱 25 mg·m-2d1、d8，順鉑 75 mg·m-2d1，q21d，DP：多西他賽 75 mg·m-2d1，順鉑 75 mg·m-2d1，q21d)化療4周期后，經(jīng)影像學、腫瘤標志物、血常規(guī)、血生化等多項檢查證實患者腫瘤緩解或者穩(wěn)定后給予維持治療。遵循知情同意原則，分為培美曲塞組(25例)和貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞組(20例)；分別觀察1年內(nèi)兩組療效以及患者外周血miR-19、IL-27的表達。

1.2研究方案培美曲塞組：培美曲塞500 mg·m-2d1，q21d，持續(xù)至病情進展。在培美曲塞給藥前1周開始口服葉酸400 μg·d-1，一直服用整個治療周期，至最后1次給藥后21 d；在培美曲塞給藥前1周給予維生素B121 000 μg肌肉注射，以后每3個周期肌注一次；在培美曲塞給藥前1 d、當天和第2天口服地塞米松片4 mg，每天2次。

貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞組在培美曲塞組治療基礎(chǔ)上予以貝伐單抗治療。貝伐單抗15 mg·kg-1，d1，q21d，持續(xù)至病情進展。在維持化療第2個周期后進行臨床療效評價。

1.3臨床療效評價依據(jù)新版實體瘤療效評價標準：修訂的實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumours revised，RECIST)指南(1.1版本)，將實體瘤療效分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)和進展(progressive disease，PD)；依據(jù)臨床療效評價，將CR+PR定義為總有效率(ORR)，CR+PR+SD定義為疾病控制率(DCR)。

1.4循環(huán)miR-19檢測所有入選患者于研究終點時采集空腹靜脈血6 mL，以3 000 r·min-1離心10 min取血漿貯存于-80℃冰箱備存待檢。采用miRNeasyTMMini Kit試劑盒，并依據(jù)試劑盒說明書提取血漿總RNA。對A260/A280在1.8～2.0之間的RNA樣本進行逆轉(zhuǎn)錄后行cDNA的合成，參考熒光定量PCR試劑盒說明書對樣本中miR-19表達進行檢測。所有實驗重復3次。miR-19的表達使用U6標準化后，以2-ΔΔCt表示。

1.5外周血IL-27表達水平的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測非鱗狀NSCLC患者外周血IL-27的表達水平(具體操作參考IL-27 ELISA試劑盒說明書)。

1.6統(tǒng)計學方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示。組間比較采用獨立樣本t檢驗。療效比較則采用兩獨立樣本非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料的組間比較則采用卡方檢驗。P< 0.05時為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1患者一般臨床資料本研究共入選ⅢB期、Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者45例，其中男性28，女性17例。兩組患者在性別、年齡、吸煙史、貧血、病理類型、ⅢB期和Ⅳ期 NSCLC患者比例方面無差異(P>0.05)。見表1。

表1　患者一般臨床資料

2.2貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療對晚期非小細胞肺癌的臨床療效以及循環(huán)miR-19、IL-27表達的影響兩組患者入選后均隨訪1年，培美曲塞組CR 0例，PR 6例，SD 6例，PD 13例，其中死亡4 例；貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞組CR 0例，PR 9例，SD 7例，PD 4例，死亡2例。1年內(nèi)培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗組和培美曲塞組的疾病控制率分別為80%和48%，總有效率分別為45%和24%，兩組患者的DCR、ORR相比，均存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)。兩組患者外周血miR-19表達水平相比，存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)；其中，miR-19在貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞組的表達約是培美曲塞組的0.57倍。與培美曲塞組相比，培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗組外周血IL-27表達升高，兩組間相比存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)。見表2。

表2　貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療對晚期非小細胞

3討論

NSCLC維持治療是針對完成以鉑類為基礎(chǔ)化療并獲得疾病控制的晚期NSCLC患者，在接受二線化療前的“觀察等待”階段所進行的特定化療，目的在于延長晚期NSCLC患者的PFS及OS[6]。根據(jù)維持治療前后使用藥物是否相同，維持治療方案分為繼續(xù)維持治療(continuation maintenance therapy，CMT)和換藥維持治療(switch maintenance therapy，SMT)。CMT是在一線化療結(jié)束后使用一線化療方案中某種化療藥物或靶向治療藥物對患者繼續(xù)化療，SMT則是在一線化療結(jié)束后，使用另一種無交叉耐藥的藥物繼續(xù)化療。臨床研究證實維持治療能夠為病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定的NSCLC患者帶來進一步的臨床獲益，可延長PFS，以培美曲塞、厄羅替尼和貝伐單抗等藥物為主的維持治療方案甚至可延長OS，這些結(jié)果肯定了維持治療在晚期NSCLC治療中的作用[2,6]。鑒于上述藥物在NSCLC維持治療中的積極作用，臨床研究進一步比較了聯(lián)合上述藥物是否能夠為NSCLC治療帶來更大獲益。

晚期非鱗狀NSCLC在貝伐單抗、順鉑以及培美曲塞一線治療后貝伐單抗是否聯(lián)合培美曲塞的隨機III期臨床試驗(AVAPERL試驗)的目的在于檢測貝伐單抗與培美曲塞聯(lián)合維持治療晚期NSCLC的效果是否優(yōu)于貝伐單抗單藥維持治療。與貝伐單抗單藥維持治療(PFS 3.7月，OS 13.2月)相比，貝伐單抗+培美曲塞聯(lián)合維持治療(PFS 7.4月，OS 17.1月)可以明顯延長非鱗狀NSCLC患者的無進展生存期和總的生存期[7]。但是AVAPERL試驗對于貝伐單抗與培美曲塞聯(lián)合維持治療晚期NSCLC是否優(yōu)于培美曲塞單藥維持治療并沒有做出研究。對于這一臨床問題，國內(nèi)張玉梅等[8]研究認為培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗較單用培美曲塞能夠延長NSCLC患者PFS和OS。本研究初步表明非鱗狀NSCLC患者1年內(nèi)應用培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗較單用培美曲塞在DCR和ORR方面均獲得明顯改善，結(jié)合上述研究提示貝伐單抗與培美曲塞聯(lián)合維持治療晚期非鱗狀NSCLC作用優(yōu)于單用貝伐單抗或培美曲塞維持治療。

microRNA是一類長度為18～24個核苷酸的非編碼RNA，它通過完全或不完全互補結(jié)合作用于靶基因mRNA 3′非編碼區(qū)域，發(fā)揮調(diào)節(jié)靶基因表達作用。以microRNA為重要組成部分的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)決定了細胞的生長、分化、發(fā)育、增殖、自噬以及凋亡等病理生理過程。microRNA在腫瘤的形成與發(fā)展中扮演重要角色，與肺癌的形成與發(fā)展、診斷、治療以及預后密切相關(guān)[9-10]。其中，腫瘤遠處轉(zhuǎn)移是肺癌等腫瘤治療失敗和死亡的主要原因。特異microRNA的過度表達或表達不足與臨床腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)一些microRNA與肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)，如miR-29c、miR-30a、miR-34a/b/c等具有抑制肺癌轉(zhuǎn)移作用，miR-17-92、miR-135b、miR-143、miR-31等具有促進肺癌轉(zhuǎn)移作用[11]。其中，miR-17-92家族是一個含有多順反子的高度保守的miRNA，包括miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-19b、miR-20a、miR-92a等6個microRNAs。miR-17-92基因簇在肺癌及其轉(zhuǎn)移中作用受到肯定。臨床研究發(fā)現(xiàn)與肺癌易感人群相比，NSCLC患者外周血中miR-17-92表達明顯升高[12]。與NSCLC患者手術(shù)切除腫瘤前相比，術(shù)后7～10 d miR-19a、miR-19b等microRNAs表達進一步降低[13]。進一步研究認為miR-19(包括miR-19a和miR-19b)是miR-17-92家族成員中發(fā)揮致瘤作用的主要成分[14-15]。miR-19通過靶作用于抑癌基因PTEN，激活Akt-mTOR信號通路，抑制腫瘤細胞凋亡[14-15]。課題組前期研究證實miR-19具有促進肺腺癌細胞株A549-Luc細胞轉(zhuǎn)移作用[12]。臨床研究發(fā)現(xiàn)miR-19a和miR-19b在NSCLC患者血清中較正常人高表達，并且血清miR-19a和miR-19b表達水平與NSCLC患者TNM分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正相關(guān)，與OS顯著負相關(guān)[3-4]；提示外周血miR-19表達水平與晚期NSCLC患者病情嚴重程度以及預后密切相關(guān)。本研究中，在貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞組晚期非鱗狀NSCLC患者外周血miR-19表達水平較培美曲塞組明顯降低，結(jié)合兩組患者治療效果，提示外周血miR-19表達水平可反映非鱗狀NSCLC的治療反應和預后。

目前認為肺癌患者體內(nèi)存在的免疫失衡狀態(tài)與肺癌預后明顯相關(guān)。對肺癌患者的進行免疫調(diào)控治療將有助于提高肺癌的治療效果。機體免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視功能，當體內(nèi)出現(xiàn)細胞惡變時，免疫系統(tǒng)能夠識別并通過免疫機制特異地清除這些“非己”細胞，抵御腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，惡變細胞在某些情況下能通過多種機制逃避機體的免疫監(jiān)視，在體內(nèi)迅速增殖，形成腫瘤，這種腫瘤細胞通過多種機制逃避機體免疫系統(tǒng)識別和攻擊，在體內(nèi)生存和增殖的現(xiàn)象即為免疫逃逸[16]。腫瘤免疫逃逸機制的深入研究，為探討腫瘤免疫治療提供了新思路。樹突狀細胞(Dendritic cell，DC) 是體內(nèi)功能最強的專職抗原遞呈細胞，在抗原的捕獲、加工、提呈和激活淋巴細胞產(chǎn)生免疫反應中起著相當重要的作用，在誘導抗腫瘤免疫反應中其作用為：(1)前體DC對腫瘤抗原分子的識別；(2)直接或由干擾素(interferon，IFN)-γ介導間接激活NK細胞對腫瘤進行殺傷；(3)捕獲和交叉提呈腫瘤抗原；(4)活化腫瘤抗原特異性T細胞以及非特異性巨噬細胞和嗜酸性粒細胞；(5)誘導腫瘤抗原特異性T細胞向腫瘤趨化、識別并消滅腫瘤[17]。腫瘤免疫逃逸的機制與腫瘤對DC功能的影響有密切關(guān)系。腫瘤不但可以直接誘導DC凋亡，還可以通過干擾DC分化的多個環(huán)節(jié)，使腫瘤患者體內(nèi)DC數(shù)量下降，成熟受限，功能發(fā)生障礙，從而下調(diào)或抑制DC的抗原提呈及其免疫起始功能。腫瘤細胞可以通過釋放IL-10、VEGF 等細胞因子阻礙DC的分化和/或抗原提呈功能。大量資料表明，腫瘤組織中DC的數(shù)量和功能存在異常。腫瘤病人外周血中 DC 數(shù)量顯著減少，且全身轉(zhuǎn)移的病人相對于未轉(zhuǎn)移的更低。此外，腫瘤病人體內(nèi)DC存在功能缺陷，DC分化成熟障礙是其主要原因。DC 異常分化的結(jié)果是(1)有功能的成熟DC比例下降；(2)不成熟的DC大量積累；(3)未成熟的髓樣細胞大量積聚，它們具有抑制抗原特異性T細胞的功能，通過細胞與細胞的相互作用，誘導腫瘤免疫耐受。同時發(fā)現(xiàn)在腫瘤早期去除樹突狀細胞會加速腫瘤的擴散，而如果在晚期除去樹突狀細胞則會延遲腫瘤的進展[18]。這些研究表明在腫瘤微環(huán)境中，樹突狀細胞發(fā)生了表型和功能的改變，進而導致了腫瘤免疫逃逸的發(fā)生。我們從已有的研究結(jié)果不難看出樹突狀細胞是腫瘤的免疫逃逸關(guān)鍵因素。肺癌的發(fā)生發(fā)展與DCs介導的免疫逃逸密切相關(guān)[18]，主要表現(xiàn)為：(1)肺癌細胞通過釋放 TGF-β、IL-4、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、IL-10、抑制性 E 受體、黏附因子、環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)和前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)，抑制 DCs 的成熟和分化，促進Th1/Th2的平衡向Th2漂移，降低效應T細胞的活化和功能，逃脫免疫監(jiān)視；(2)肺癌細胞大量表達腫瘤相關(guān)抗原GA733-2，影響肺癌浸潤部位DCs表達主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)-II類分子和共刺激分子B7，從而影響T細胞活化；(3)肺癌細胞所分泌的一類糖磷脂神經(jīng)節(jié)苷脂，可抑制單核細胞來源的DCs表達分化群(cluster of differentination，CD)54、CD40、CD80和CD1a等抗原，使其低表達IL-12而高表達IL-10，從而誘導DCs自身凋亡，使肺癌細胞逃避機體的免疫監(jiān)視和免疫清除。此外，近來研究發(fā)現(xiàn)NSCLC組織中浸潤的DCs數(shù)量較早期肺癌組織明顯增加[19]，并以高表達T細胞免疫球蛋白和粘蛋白分子3(T cell immunoglobulin mucin-3，Tim-3)的DCs為主[20]。此外研究發(fā)現(xiàn)Tim-3與NSCLC的不良預后密切相關(guān)[21]。更進一步研究發(fā)現(xiàn)高表達Tim-3的DCs分泌IL-12、IFN-β1較低表達Tim-3 的DCs明顯減少；在免疫抑制因子VEGF、IL-10等刺激下DCs高表達Tim-3；以Tim-3單克隆抗體干預DCs，可使DCs分泌IL-12、INF-β1明顯增加，并能夠明顯增強抗腫瘤藥物的療效，其機制與Tim-3結(jié)合高遷移率族蛋白B1(high mobility group box-1 protein，HMGB1)，從而阻止HMGB1結(jié)合免疫激活作用的核酸被DCs內(nèi)吞[20]。以上研究提示DCs介導NSCLC免疫逃逸的關(guān)鍵分子，是肺癌的免疫治療重要切入點。

IL-27是IL-6/IL-12家族一員，由p28和epstein-barr(EB)病毒誘導基因3形成的異質(zhì)二聚體，主要由抗原遞呈細胞(DCs、巨噬細胞、單核細胞)產(chǎn)生。IL-27主要通過與靶細胞表面IL-27受體(IL-27 receptor，IL-27R)特異性結(jié)合來實現(xiàn)對靶細胞的調(diào)控作用[22]。IL-27R主要在T細胞、單核細胞及DCs中表達。 IL-27與IL-27R特異性結(jié)合后分別通過Janus激酶(Janus kinase，JAK)1、 JAK2介導的信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)1和STAT3通路，以及絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路對淋巴細胞分化、功能進行調(diào)控[22]，主要通過(1)促進T細胞向Th1型細胞分化以及促炎癥因子干擾素γ(interferon γ，INF-γ)、TNF-α、IL-12表達；(2)阻礙T細胞向Th2型細胞分化以及IL-10的分泌；(3)阻礙T細胞向Th17型細胞分化，抑制IL-17的分泌；而IL-17有促進非小細胞肺癌轉(zhuǎn)移作用；(4)促進MHC-I 類鏈相關(guān)蛋白A表達，激活NK細胞和CD8+T細胞，發(fā)揮細胞毒作用；(5)限制調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg cell)的分化和功能；(6)減少COX-2和PGE2的表達達到抑制小鼠肺腺癌細胞株LLC-1的遷移、侵襲以及在活體內(nèi)生長。已有研究證實IL-27不僅能夠直接抑制NSCLC細胞增殖和轉(zhuǎn)移，抑制NSCLC細胞發(fā)生內(nèi)皮間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化有關(guān)[23]，還可促進DCs分化、成熟，促進DCs免疫應答[24]，提示IL-27可能通過抑制DCs途徑介導的NSCLC免疫逃逸，激活DCs免疫應答，促進Th1細胞及其炎癥因子分化，激活NK細胞和CD8+T細胞，抑制Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細胞等細胞分化及其炎癥因子分泌，抑制免疫抑制因子PGE2、COX-2活性等環(huán)節(jié)抑制NSCLC增殖和轉(zhuǎn)移。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)晚期NSCLC患者外周血IL-27、IL-12表達降低，IL-10表達增加[25]，綜合上述研究結(jié)果提示IL-27可能具有抑制NSCLC增殖作用。本研究發(fā)現(xiàn)在貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞組晚期非鱗狀NSCLC患者外周血IL-27表達水平較培美曲塞組明顯升高，提示貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療的晚期非鱗狀NSCLC的免疫狀況優(yōu)于單用培美曲塞維持治療，這也與兩種治療方案的臨床治療效果相符。對于IL-27是如何參與貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療晚期非鱗狀NSCLC可能與miR-19關(guān)系密切。體外實驗研究發(fā)現(xiàn)PGE2可以促進NSCLC細胞株原癌基因MYC、miR-17-92以及COX-2水平的表達，抑制抑癌基因PTEN表達，使NSCLC細胞株抗凋亡能力增強；NSCLC患者服用COX-2特異性抑制劑塞來昔布后循環(huán)miR-17-92表達水平降低。另外，由于miR-19是miR-17-92的主要致瘤成分，IL-27可以抑制PGE2和COX-2的表達，提示IL-27可能通過抑制PGE2和COX-2表達，進一步抑制miR-19的表達和NSCLC的增殖和轉(zhuǎn)移。結(jié)合本研究結(jié)果我們推測貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療改善晚期非鱗狀NSCLC的治療效果可能部分通過降低外周血miR-19表達、促進IL-27的表達以及改善機體免疫功能狀態(tài)實現(xiàn)。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療有助于改善晚期非鱗狀NSCLC的治療效果，降低外周血miR-19表達，促進IL-27的表達。

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Effect of maintenance therapy with bevacizumab-pemetrexed for advanced non-squamous non-small cell lung cancer and on the levels of circulating miR-19 and interleukin-27 expression

YAN Wen1,JIN Wen2,WANG Ang1,et al

(1.DepartmentofOncology；2.DepartmentofCarodiovascular,GuangdongNo.2People’sHospital,Guangzhou510317,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of maintenance therapy with bevacizumab-pemetrexed for advanced non-squamous non-small cell lung cancer and on the levels of circulating microRNA(miR)-19 and interleukin (IL)-27 expression.Methods45 patients with advanced no-squamous non-small cell lung cancer and gotten controlled after first-line containing cisplatin chemotherapy who enrolled into our hospital were randomized into pemetrexed group (n=25) and bevacizumab + pemetrexed group (n=20) accroding to the principle of informed consent. The curative effect of the two groups within 1 year and the expression of circulating miR-19 and IL-27 expression were observed.ResultsThe disease control rate was 80% in bevacizumab + pemetrexed group and was 48% in pemetrexed group,the overall response rate was 45% in bevacizumab + pemetrexed group and was 24% in pemetrexed group. There have significant difference between two groups in the disease control rate and the overall response rate (P<0.05). The levels of circulating miR-19 in bevacizumab + pemetrexed group was 0.57 fold the pemetrexed group. There has significant difference between two groups in the levels of circulating miR-19 (P<0.05). Compared with the pemetrexed group,the levels of circulating IL-27 were increased in bevacizumab + pemetrexed group (P<0.05).ConclusionMaintenance therapy with bevacizumab+pemetrexed for advanced non-squamous non-small cell lung cancer could improve the clinical therapy effect,reduce the levels of circulating miR-19 expression and increased circulating IL-27 expression .

Key words：non-small cell lung cancer；microRNA-19；interleukin-27；bevacizumab；pemetrexed

(收稿日期：2015-03-02，修回日期：2015-06-23)

通信作者：王昂，男，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤的免疫治療，E-mail:48457742@qq.com

基金項目：廣東省自然科學基金項目(No S2013040014341)；廣東省醫(yī)學科研課題(No B2013061)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.09.050