難治性丙型肝炎臨床病理特點(diǎn)及中西藥抗病毒治療效果比較

張瓊，胡蓉，毛創(chuàng)杰，楊啟，康信通

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難治性丙型肝炎臨床病理特點(diǎn)及中西藥抗病毒治療效果比較

張瓊，胡蓉，毛創(chuàng)杰，楊啟，康信通

目的 探討難治性丙型肝炎(RHC)的臨床病理特點(diǎn)及中西藥治療效果。方法 難治性丙型肝炎患者70例(研究組)隨機(jī)分為觀察亞組37例和對(duì)照亞組33例，對(duì)照亞組采用常規(guī)方案治療，觀察亞組在對(duì)照亞組基礎(chǔ)上加用自擬犀角地黃湯合黃連解毒湯；另選擇同期治療的普通慢性丙型肝炎患者50例作為普通組。觀察難治性丙型肝炎的臨床病理特點(diǎn)并比較治療前后肝功能指標(biāo)和病毒載量的變化。結(jié)果 研究組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、堿性磷酸酶(ALP)均顯著高于普通組(P<0.05)；研究組重度肝細(xì)胞脂肪變性率、小葉間膽管損傷率、淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)發(fā)生率均顯著高于普通組(P<0.05)。治療12個(gè)月， 2亞組ALT、AST及HCV-RNA定量均較治療前降低(P<0.05)，且觀察亞組低于對(duì)照亞組(P<0.05)。觀察亞組HCV-RNA陰轉(zhuǎn)率為10.81%(4/37)，高于對(duì)照亞組的3.03%(1/30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.699,P=0.030)，治療12個(gè)月后2亞組HCV-RNA載量均明顯降低(t=4.929，2.225，P<0.05)，且觀察亞組低于對(duì)照亞組(t=2.475，P<0.05)。結(jié)論 難治性丙型肝炎臨床病理特點(diǎn)為重度肝細(xì)胞脂肪變性、小葉間膽管損傷和淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)，血清ALT、AST及病毒載量顯著升高。中西藥聯(lián)合治療能夠顯著改善肝功能，具有一定抗病毒作用，可以作為難治性丙型肝炎治療的方法之一。

難治性丙型肝炎；病理特點(diǎn)；抗病毒治療；病毒載量

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.03.010

丙型肝炎是丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染所致的肝臟炎性壞死性疾病，調(diào)查顯示我國(guó)抗HCV陽(yáng)性率為3.9%～4.5%[1，2]，HCV感染者約為600萬。感染HCV后約有70%患者發(fā)展成慢性肝炎，其中20%最終可發(fā)展成肝硬化或肝癌。目前對(duì)丙型肝炎的治療多采用以利巴韋林聯(lián)合聚乙二醇干擾素為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，美國(guó)肝病實(shí)踐指南中更是為基因1型患者提出了三聯(lián)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，這些抗病毒治療方案在丙型肝炎的治療中取得了巨大的進(jìn)步。但是依然有一定數(shù)量的患者在標(biāo)準(zhǔn)方案治療后無法獲得持續(xù)病毒應(yīng)答，我們將這類患者歸為難治性丙型肝炎(refractory hepatitis C,RHC)[3]；RHC由于無有效治療方法，給患者健康和生命帶來極大威脅。中醫(yī)將RHC歸于“黃疸”“積聚”“脅痛”等范疇，中醫(yī)藥能夠通過提高機(jī)體抵抗力、抗病毒、抗炎等作用顯著緩解患者的臨床病癥，目前中醫(yī)藥已經(jīng)作為治療RHC的重要補(bǔ)充而受到廣大臨床工作者的重視?，F(xiàn)對(duì)我院收治的RHC患者臨床病理特點(diǎn)進(jìn)行分析，并分別采用中西藥抗病毒治療，以期為臨床治療此類患者提供參考，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年8月—2013年8月于我院住院或門診治療的RHC患者70例作為研究組，70例中男39例，女31例；年齡32～75(50.1±9.1)歲；病程2～15(7.8±3.1)年；合并II型糖尿病者18例，患者均伴有右上腹不適、惡心、尿黃等，肝區(qū)有叩擊痛。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合慢性丙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，HCV-RNA陽(yáng)性；(2)入組前曾接受標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療失敗者或停藥后復(fù)發(fā)者；(3)取得患者及家屬同意，并簽署知情同意書；(4)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非丙型肝炎病毒感染者；(2)心、腎、肝等重要器官嚴(yán)重病變者；(3)同時(shí)合并HIV感染者；(4)急性、慢性重型肝炎者；(5)妊娠或哺乳期婦女。研究組按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察亞組37例和對(duì)照亞組33例，2亞組患者性別、年齡、病程、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、HCV-RNA等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。另選擇同期在我院治療的普通慢性丙型肝炎患者50例作為普通組，慢性丙型肝炎診斷符合2004年丙型肝炎防治指南制定的慢性丙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，男27例，女23例；年齡35～81(49.8±10.6)歲。普通組與研究組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照亞組采用常規(guī)方案治療：Peg-IFNα-2a180μg皮下注射，每周1次；利巴韋林1 000～1 200mg/d口服。觀察亞組在對(duì)照亞組基礎(chǔ)上加用自擬犀角地黃湯合黃連解毒湯加堿：水牛角30g(先煎)，黃連15g，黃苓15g，黃柏12g，生地15g，赤芍15g，丹皮12g，醋淬鱉甲9g，水煎服，每日1劑，分2次服。2亞組患者療程均為24個(gè)月。普通組：PEG-IFNα-2a180μg，皮下注射，每周1次，聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林800mg/d，治療24周。

1.3 觀測(cè)指標(biāo) 分別于治療前及治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月觀察2組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及治療前后病毒載量，并進(jìn)行組織學(xué)檢測(cè)(肝細(xì)胞脂肪變性程度、膽總管損傷程度、淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)等)。

2 結(jié) 果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 (1)組間比較：研究組ALT、AST、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、堿性磷酸酶(ALP)均顯著高于普通組(P<0.05)，2組間谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。(2)亞組間比較：與治療前比較，治療12個(gè)月后觀察亞組和對(duì)照亞組ALT、AST均顯著降低(t=3.123,2.941，P<0.05)，且觀察亞組顯著低于對(duì)照亞組(P<0.05)。見表3。

表1 對(duì)照亞組和觀察亞組RHC患者基線資料比較

表2 研究組和普通組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

表3 對(duì)照組亞組和研究亞組治療前后ALT、AST檢測(cè)結(jié)果比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照亞組同時(shí)點(diǎn)比較，bP<0.05

2.2HCV-RNA定量比較 治療12個(gè)月后，觀察亞組HCV-RNA陰轉(zhuǎn)率為10.81%(4/37)，高于對(duì)照亞組的3.03%(1/30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.699,P=0.030)；2組患者治療12個(gè)月后HCV-RNA載量均明顯降低(t=4.929,2.225，P<0.05)，且觀察亞組亦顯著低于對(duì)照亞組(t=2.475,P<0.05)。見表4。

表4 對(duì)照亞組和觀察亞組治療前后HCV-RNA定量比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照亞組同時(shí)點(diǎn)比較，bP<0.05

2.3 組織學(xué)檢測(cè)比較 研究組重度肝細(xì)胞脂肪變性率、小葉間膽管損傷率、淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)發(fā)生率均顯著高于普通組(P<0.05)。見表5。

表5 2組組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果比較 [例(%)]

3 討 論

調(diào)查顯示約有80%的HCV患者最終會(huì)發(fā)展成慢性丙型肝炎，其中30%患者可能進(jìn)展為肝纖維化、肝損傷或肝硬化，給患者的生命安全帶來極大威脅[6～9]。RHC是指病毒學(xué)低應(yīng)答或無應(yīng)答，這部分患者占慢性丙型肝炎患者的20%～30%[10]；由于此類患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案反應(yīng)較差，治愈率低，目前已經(jīng)成為肝硬化和肝癌的高發(fā)人群。RHC除了與病毒載量、基因型有關(guān)外，還與患者遺傳因素、病情有關(guān)[11，12]。研究顯示我國(guó)慢性丙型肝炎中HCV基因1型約占70%，而高病毒載量約占60%，這提示我國(guó)有相當(dāng)一部分患者屬于RHC[13]。因此了解RHC的臨床病理特點(diǎn)對(duì)防治疾病具有重要意義，然而遺憾的是關(guān)于此類報(bào)道極為罕見。本研究顯示，研究組ALT、AST、TBil、DBil、ALP均顯著高于普通組；提示RHC患者存在組織學(xué)病理改變，進(jìn)而導(dǎo)致血清ALT、AST升高。而是否可以將ALT、AST、TBil、DBil、ALP作為RHC的診斷指標(biāo)之一，我們將在接下來的研究中進(jìn)一步分析。對(duì)組織學(xué)病理特征分析后發(fā)現(xiàn)，研究組重度肝細(xì)胞脂肪變性率、小葉間膽管損傷率、淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)發(fā)生率均顯著高于普通組，這說明RHC會(huì)加重肝細(xì)胞的脂肪變性，進(jìn)而促進(jìn)肝組織纖維化。謝蓉等[14]報(bào)道稱小葉間膽管損傷、淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)變化則會(huì)直接影響血清ALT、AST水平；因此RHC患者血清ALT、AST明顯升高，這提示可以將ALT、AST作為評(píng)價(jià)RHC的指標(biāo)之一。

國(guó)外有報(bào)道稱直接抗病毒藥物、利巴韋林聯(lián)合干擾素的三聯(lián)治療可以作為RHC治療的有效方法，但是這種治療方案設(shè)計(jì)復(fù)雜、耐藥率高、治療依從性差[15，16]，特別是直接抗病毒藥物價(jià)格較高，使得其在國(guó)內(nèi)難以普及。中醫(yī)認(rèn)為RHC屬于“疫毒”“黃疸”“脅痛”的范疇；陰邪濕毒、濕熱疫毒、邪氣伏藏是其發(fā)病機(jī)制[17]。當(dāng)患者體虛或濕熱內(nèi)阻，再外感邪毒，則中焦困阻，脾胃失調(diào)、疏泄不利；進(jìn)而發(fā)展成邪盛正虛的癥狀。犀角地黃湯合黃連解毒湯具有清熱涼血、解毒化癍之功效。犀角地黃湯雖主要清火，實(shí)為滋陰?kù)铕?；方中犀牛角為主藥，但是極為稀缺，屬禁用之品，因此多用水牛角代之。對(duì)于RHC，邪熱迫血妄行，先以犀角地黃湯治其標(biāo)，后以黃連解毒湯益氣養(yǎng)陰、調(diào)治善后。本研究在標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合犀角地黃湯合黃連解毒湯，結(jié)果顯示，治療12個(gè)月觀察亞組ALT、AST顯著低于對(duì)照亞組，說明中西藥結(jié)合能夠有效改善患者肝功能，緩解肝臟炎性反應(yīng)，這與于曉雯等[18]報(bào)道結(jié)論一致。另外觀察亞組HCV-RNA載量亦顯著低于對(duì)照亞組，提示中西藥結(jié)合亦有抗病毒作用，劉光偉等[19]在報(bào)道中也發(fā)現(xiàn)，芪術(shù)沖劑能夠顯著提高丙型肝炎患者HCV-RNA的轉(zhuǎn)陰率，證實(shí)中藥對(duì)丙型肝炎病毒亦有一定抑制作用。本研究結(jié)果提示中西藥結(jié)合可以通過提高HCV-RNA陰轉(zhuǎn)率和降低病毒載量提高療效，為RHC的治療提供了一種新的途徑。

綜上所述，RHC臨床病理特點(diǎn)為重度肝細(xì)胞脂肪變性率、小葉間膽管損傷率、淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)發(fā)生率高，血清ALT、AST也顯著升高。中西藥結(jié)合治療能夠顯著改善肝功能，具有一定抗病毒作用，可以作為RHC治療的方法之一。

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Clinical pathology feature of refractory hepatitis C and therapeutic effect of integrated traditional Chinese and wes-tern medicine

ZHANGQiong,HURong,MAOChuangjie,YANGQi,KANGXintong.

FirstWardofPublicHealthClinicalMedicalCenterofChengdu,Chengdu610000,China

Objective To investigate the clinical pathologic characteristics of refractory hepatitis C (RHC) and the-rapeutic effect of integrated traditional Chinese and western medicine. Methods Seventy patients with refractory hepatitis C (study group) were randomly divided into the observation sub group with 37 cases and control sub group with 33 cases, control sub group using conventional treatment, the observation sub group based on the conventional treatment, also used of self-madeXijiaodihuangdecoctionofHuanglianjiedudecoction;another50patientswithchronichepatitisCwereenrolledasordinarygroup.Comparedthepathologicalcharacteristicsandliverfunctionandviralloadbeforeandaftertreatment.Results Study group’s alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), total bilirubin (TBil), direct bilirubin (DBil),alkaline phosphatase(ALP)were significantly higher than those in ordinary group(P<0.05);thestudygroup’sseverelivercellfattydegenerationrate,interlobularbileductinjuryrate,incidenceoflymphfolliclelikestructureswassignificantlyhigherthanthatofordinarygroup(P<0.05).After12monthstreatment, 2sub-groups’ALT,ASTandHCV-RNAquantitativewerelowerthanthosebeforetherapy(P<0.05),andobservationsubgroupwaslowerthanthecontrolsubgroup(P<0.05).Observationsubgroup’sHCV-RNAnegativeratewas10.81% (4/37),higherthanthecontrolsubgroupof3.03% (1/30),thedifferencewasstatisticallysignificant(χ2=4.699,P=0.030),after12monthsoftreatment, 2subgroups’HCV-RNAloadweredecreasedsignificantly(t=4.929,t=2.225,P<0.05),andtheobservationsubgroupwaslowerthanthecontrolsubgroup(t=2.475,P<0.05).Conclusion Refractory hepatitis C’s clinicopathological characte-ristics was severe liver cell fatty degeneration, interlobular bile duct injury and lymph follicle like structures, serum ALT,AST and viral load increased significantly.Traditional Chinese medicine combined with western medicine can significantly improve the liver function,has some antiviral effect,can be used as one of the methods for the treatment of refractory hepatitis C.

Refractory hepatitis C; Pathological characteristics; Antiviral therapy; Viral load

610000 成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心一病區(qū)

2014-12-10)