依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀對腦梗死患者血脂及血漿纖維蛋白原的影響

李鵬翔，蘇慶杰，曾超勝，劉姝，龍發(fā)青

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依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀對腦梗死患者血脂及血漿纖維蛋白原的影響

李鵬翔，蘇慶杰，曾超勝，劉姝，龍發(fā)青

目的 觀察依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀對腦梗死患者血脂水平、血漿纖維蛋白原的影響。方法 將92例符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的腦梗死患者按隨機數(shù)字表法隨機抽取分為3組，即聯(lián)合A組(27例)、聯(lián)合B組(35例)、對照組(30例)。聯(lián)合A組給予依折麥布10mg+阿托伐他汀20mg，聯(lián)合B組給予依折麥布10mg+阿托伐他汀10mg，對照組給予阿托伐他汀20mg。觀察3組治療前后血脂水平[總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]和纖維蛋白原濃度變化及血脂達(dá)標(biāo)率、不良反應(yīng)情況。結(jié)果 治療8周后，聯(lián)合A組、聯(lián)合B組、對照組TC、LDL-C水平比治療前降低(t=4.33、4.29；t=3.86、3.78；t=3.61、3.45,P<0.05)，且治療后聯(lián)合A組<聯(lián)合B組<對照組(q=3.38、3.41,P<0.05；q=4.30、4.39，P<0.01)；而HDL-C水平升高，且聯(lián)合A組>聯(lián)合B組>對照組(q=3.37,P<0.05；q=4.33,P<0.01)。聯(lián)合A組、聯(lián)合B組、對照組治療后血漿纖維蛋白原均較治療前降低(t=3.83、3.75、3.71，P<0.05)，且聯(lián)合A組、聯(lián)合B組均低于對照組(q=3.71、3.38，P<0.05)。治療8周后，聯(lián)合A組、聯(lián)合B組和對照組達(dá)標(biāo)率分別為40.7%、34.3%和30.0%，聯(lián)合A組>聯(lián)合B組>對照組(χ2=15.36,P<0.05；χ2=18.92，P<0.01)。結(jié)論 依折麥布與阿托伐他汀聯(lián)合使用能更有效地降低TC、LDL-C水平，同時還能有效地降低纖維蛋白原濃度，且大劑量阿托伐他汀(20mg)優(yōu)于小劑量(10mg)，使腦梗死患者及高危人群更多獲益。

依折麥布；阿托伐他??；腦梗死；血脂；纖維蛋白原

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.03.006

腦梗死是中老年腦血管病最常見的類型，是一種嚴(yán)重危害健康的病癥，而血脂異常是腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要危險因素之一，血脂調(diào)控已成為腦梗死二級預(yù)防的重要內(nèi)容，他汀類藥物是干預(yù)血脂異常的基石，然而患者對藥物的敏感性存在個體差異，并且大劑量他汀類藥物的不良反應(yīng)較多，許多患者因此難以達(dá)到理想的降脂目標(biāo)。依折麥布(ezetimibe)是一種選擇性腸膽固醇吸收抑制劑，抑制膽固醇在小腸的吸收，而他汀類藥物是抑制膽固醇在肝臟合成，兩者具有互補作用?，F(xiàn)探討依折麥布和阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用對腦梗死患者血脂水平、血漿纖維蛋白原及血脂達(dá)標(biāo)率的影響，為腦梗死的預(yù)防和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年4月—2013年10月我院神經(jīng)內(nèi)科住院的發(fā)病3 d內(nèi)的腦梗死患者92例，均符合“中國急性缺血性腦卒中診治指南”診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并經(jīng)頭部 CT和/或MR證實，均為頸內(nèi)動脈系統(tǒng)梗塞，近期(3個月)未服用除他汀類藥物外其他降脂藥物或影響血脂代謝的藥物，均無遺傳病史。所有入選病例均排除有意識障礙、急慢性消化系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、神經(jīng)肌肉疾病、腫瘤及對他汀類藥物或依折麥布過敏者。92例按隨機數(shù)字表法隨機分為3組，分別為聯(lián)合A組27例，聯(lián)合B組35例，對照組30例。聯(lián)合A組中男15例，女12例，年齡(57±6.33)歲；吸煙者11例，高血壓4例，糖尿病2例，冠心病2例；聯(lián)合B組中男21例，女14例，年齡(60±6.71)歲；吸煙者13例，高血壓6例，糖尿病3例，冠心病2例；對照組中男17例，女13例，年齡(58±6.41)歲；吸煙者13例，高血壓5例，糖尿病2例，冠心病2例。3組病例臨床資料相互比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 3組病例均口服調(diào)控血脂藥物8周，聯(lián)合A組，每晚睡前服用阿托伐他汀(商品名: 立普妥，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))20mg+依折麥布(商品名:益適純，默沙東中國有限公司生產(chǎn))10mg；聯(lián)合B組，每晚睡前服用阿托伐他汀10mg+依折麥布10mg；對照組，每晚睡前服用阿托伐他汀20mg。3組均按腦梗死給予常規(guī)治療，包括阿司匹林100mg口服，每天1次，胞二磷膽堿 0.5g靜脈滴注，每天1次,以及針灸等康復(fù)治療，住院輸液治療療程為14d。

1.3 觀測項目 采用日本奧林巴斯AU2700自動生化分析儀檢測，所有研究對象在入院次日清晨和治療后8周抽取靜脈血5～8ml，分別測定血清總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及血漿纖維蛋白原。依據(jù)2010中國缺血性腦卒中二級預(yù)防指南[2]，為了降低腦梗死的復(fù)發(fā)，針對危險因素進(jìn)行控制及相應(yīng)藥物治療，而脂質(zhì)代謝異常是調(diào)控重點之一，降低膽固醇水平是血脂調(diào)控的核心，調(diào)控目標(biāo)以LDL-C下降≥30%或<2.6mmol/L為達(dá)標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 血脂水平 治療8周后，聯(lián)合A組、聯(lián)合B組、對照組TC、LDL-C水平較治療前均降低(tA=4.33、4.29；tB=3.86、3.78,t對=3.61、3.45,P<0.05)，且聯(lián)合A組<聯(lián)合B組<對照組(q=3.38、q=3.41,P<0.05；q=4.30、q=4.39，P<0.01)；而HDL-C水平升高，且聯(lián)合A組>聯(lián)合B組>對照組(q=3.37，P<0.05；q=4.33，P<0.01)。見表1。

2.2 血漿纖維蛋白原水平 聯(lián)合A組、聯(lián)合B組、對照組血漿纖維蛋白原治療后均較治療前降低(t=3.83、3.75、3.71，P<0.05)。聯(lián)合A組和聯(lián)合B組治療后均較對照組低(q=3.71、3.38，P<0.05)，而聯(lián)合A組與聯(lián)合B組比較無明顯差異(q=2.91,P>0.05)。見表2。

表2 治療前后血漿纖維蛋白原水平

注:與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.3 血脂達(dá)標(biāo)率 治療8周后，聯(lián)合A組、聯(lián)合B組和對照組分別有11例、12例和9例LDL-C降低達(dá)到目標(biāo)水平，達(dá)標(biāo)率分別為40.7%、34.3%和30.0%。達(dá)標(biāo)率聯(lián)合A組>聯(lián)合B組>對照組(χ2=15.36、18.92、P均<0.01)。

表1 3組病例治療前后血脂水平比較

注:與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05,cP<0.01；與聯(lián)合B組治療后比較，dP<0.05

2.4 不良反應(yīng) 3組病例在治療觀察期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討 論

血脂異常是動脈粥樣硬化和心腦血管病事件的重要影響因素[3]，研究表明，合理的降脂治療可以有效地預(yù)防動脈粥樣硬化，相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也發(fā)現(xiàn)，降脂達(dá)標(biāo)常常伴有動脈粥樣斑塊的消退或進(jìn)展延緩[4]。

血脂調(diào)控的核心是降低LDL-C水平，他汀類藥物是調(diào)脂治療的基石，但是他汀類藥物對降低LDL-C的療效沒有線性量效關(guān)系，即藥物劑量增加1倍，其療效在原有基礎(chǔ)上僅增加約6%，并且大劑量的他汀類藥物容易出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)。依折麥布選擇性抑制小腸黏膜上C型1 類尼曼匹克相似蛋白1(NPC1L1)轉(zhuǎn)運蛋白活性，抑制膳食和膽汁中的膽固醇跨小腸轉(zhuǎn)運，使TC儲存減少及肝臟低密度脂蛋白受體合成增加，進(jìn)而降低LDL-C水平[5]。他汀類藥物是通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA) 還原酶，減少肝細(xì)胞合成膽固醇來降低低密度脂蛋白膽固醇水平，所以，依折麥布和他汀類藥物是作用于膽固醇代謝的外源性和內(nèi)源性2個不同的途徑。本研究針對腦梗死的調(diào)脂治療進(jìn)行依折麥布與他汀類藥物的聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合使用可以增強療效，提高LDL-C的達(dá)標(biāo)率。

本結(jié)果顯示，依折麥布與阿托伐他汀聯(lián)合使用能更有效降低血脂水平，使LDL-C更好地達(dá)標(biāo)，與國內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果一致[6～11]，說明聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀與依折麥布有聯(lián)合增效作用，發(fā)揮了對膽固醇內(nèi)源性和外源性2個代謝途徑的影響作用，可以起到更好的降脂效果，尤其是降低LDL-C水平，而低水平的LDL-C降低了對動脈血管壁的危害，減少動脈粥樣硬化斑塊形成的可能及延緩了粥樣硬化斑塊的發(fā)展。同時，血漿TC水平的降低還可增加動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，減少動脈栓塞發(fā)生的幾率。而且通過本研究還發(fā)現(xiàn)依折麥布與不同劑量的他汀藥物使用效果不同，依折麥布與大劑量他汀藥物合用較小劑量他汀藥物聯(lián)用的降脂療效更好，LDL-C的達(dá)標(biāo)率更高，且未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，從腦梗死二級預(yù)防血脂調(diào)控的目標(biāo)要求分析，依折麥布與較大劑量他汀藥物合用的藥效比更好，對于腦梗死高危人群，選擇依折麥布和適當(dāng)大劑量的他汀類藥物聯(lián)合使用，能更有效地降低血脂，使LDL-C更好地達(dá)標(biāo)，從而使患者更多的獲益。

纖維蛋白原是由肝臟合成、分泌的一種急性期炎性反應(yīng)性蛋白，參與凝血、血小板聚集和纖溶等過程[12]；高濃度纖維蛋白原可對內(nèi)皮細(xì)胞造成刺激，直接損害血管壁；還可以刺激血管平滑肌細(xì)胞增生、遷移，損害內(nèi)皮功能；并且高濃度纖維蛋白原還會使患者血液黏稠度增加，血小板的聚集性增強而形成血栓[13]；以上作用表明纖維蛋白原參與了動脈粥樣硬化和血栓形成的整個病理生理過程。Corrado等[14]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原是腦梗死的獨立危險因素，血漿纖維蛋白原濃度升高與腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。并且國內(nèi)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)高濃度纖維蛋白原與腦梗死的復(fù)發(fā)及進(jìn)展有關(guān)[15～17]。本研究發(fā)現(xiàn)，依折麥布與阿托伐他汀聯(lián)合比單獨使用阿托伐他汀能更有效地降低纖維蛋白原水平。Undas等[18]研究發(fā)現(xiàn)依折麥布可降低血漿纖溶酶原激活物抑制劑，說明依折麥布在降脂作用之外還有抗栓作用，依折麥布降低纖維蛋白原濃度的作用，可以降低血栓的發(fā)生及抑制其發(fā)展，降低腦梗死的發(fā)病風(fēng)險。但是對比依折麥布與不同劑量他汀藥物聯(lián)用對血漿纖維蛋白原的影響卻無顯著差異，分析其原因，可能是無論依折麥布還是他汀藥物，降低血漿纖維蛋白原的作用只是降低血脂水平這個核心作用以外的輔助作用，其作用效果相對有限，對血漿纖維蛋白原的遠(yuǎn)期影響尚需更長時間及更多病例的觀察。

總之，依折麥布與阿托伐他汀聯(lián)合使用可以起到更好的降脂效果，能更有效地降低TC、LDL-C水平，使LDL-C水平能更好地達(dá)標(biāo)，同時依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀能更有效地降低纖維蛋白原濃度，降低血栓形成的幾率，以上作用能使腦梗死患者及高危人群降低患病風(fēng)險，更多地獲益[19]。

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Effects of ezetimibe combined with atorvastatin on blood lipids and fibrinogen in patients with cerebral infarction

LIPengxiang,SUQingjie,ZENGChaosheng,LIUShu,LONGFaqing.

DepartmentofNeurology,HainanFarmGeneralHospital,HainanProvince，Haikou570311，China

Objective To observe the effect of ezetimibe combined with atorvastatin on blood lipid levels, plasma fibrinogen in patients with cerebral infarction.Methods Ninty-two cases of cerebral infarction patients diagnozed according to diagnosis criteria were randomly divided into 3 groups using random digital table, the combined A group (27 cases), combined B group (35 cases), control group (30 cases). Combined A group was given ezetimibe 10 mg and atorvastatin 20 mg, combined B group was given ezetimibe 10 mg and atorvastatin 10 mg, while the control group was given atorvastatin 20 mg. Serum lipid levels before and after treatment in the 3 groups [total cholesterol (TC), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C)] and fibrinogen concentration changes and the success rate of reaching the normal level of blood lipids, adverse reaction were observed.Results After 8 weeks’ treatment, TC and LDL-C le-vels in combined A group, combined B group, control group were decreased than before treatment (t=4.33, 4.29;t=3.86,3.78;t==3.61, 3.45,P<0.05),andtheTCandLDL-ClevelsaftertreatmentwasintheorderofcombinedAgroupcombinedBgroup>controlgroup(q=3.37,P<0.05;q=4.33,P<0.01).Aftertreatment,plasmaproteinfiberweredecreasedinallofthethreegroups(t=3.83, 3.75, 3.71,P<0.05),andthecombinedAgroupandcombinedBgroupwerelowerthanthatincontrolgroup(q=3.71,3.38,P<0.05).After8weeksoftreatment,combinedAgroup,combinedBgroupandcontrolgroup’slipidreachingnormalrateswere40.7%,34.3%and30%,withtheorderofcombinedAgroup>combinedBgroup>controlgroup(χ2=15.36,P<0.05;χ2=18.92,P<0.01).Conclusion Combination of ezetimibe and atorvastatin can more effectively reduce the TC, LDL-Clevel, while also can effectively reduce the concentration of fibrinogen which can benefit the cerebral infarction patients and high-risk patients.

Ezetimibe; Atorvastatin; Cerebral infarction; Blood lipid; Fibrinogen

海南省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)重點科研課題(No.瓊衛(wèi)2010重點-40)

570311 ?？?，海南省農(nóng)墾總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

2014-11-28)