轉(zhuǎn)氨酶輕度升高和正常HBV感染者年齡、HBeAg與肝活檢分析

李靜 孝奇 李昱曉 尹書梅

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染后可引起機(jī)體對HBV無或低免疫應(yīng)答，造成HBV在體內(nèi)的持續(xù)存在和復(fù)制，長時(shí)間病毒活動可引起肝臟炎癥和纖維化，嚴(yán)重者可發(fā)展為肝硬化和肝癌。慢性HBV DNA感染者的治療最關(guān)鍵、最重要的治療是抗病毒。在抗病毒過程中我們發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)HBV DNA甚至HBeAg陰轉(zhuǎn)，但還有一部分人未能達(dá)到預(yù)期效果。對于丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)輕度升高和正常慢性乙型肝炎感染者部分發(fā)展為肝硬化，研究發(fā)現(xiàn)慢性HBV感染者大多數(shù)存在不同程度的肝臟炎癥，甚至纖維化［1，2］。在發(fā)展成肝硬化漫長過程中因素眾多，我們對ALT輕度升高慢性HBV感染者1 124例進(jìn)行肝臟病理特征，探討與年齡、HBeAg分析，總結(jié)肝硬化影響因素，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2005年1月至2013年12月門診收治患者1 124例，男870例，女254例;平均年齡(33±13)歲;診斷符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和(或)HBV DNA仍為陽性者，ALT為(1～2)×ULN和正常慢性HBV感染者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①既往1年內(nèi)接受過抗病毒治療或使用過降酶藥物;②合并其他肝炎病毒感染;③合并嚴(yán)重的心、腦、腎疾病及自身免疫性疾病。

1.3 血生化指標(biāo) 所有患者為當(dāng)日門診就診患者，治療后1周內(nèi)抽空腹不抗凝靜脈血5 ml，檢測ALT等生化指標(biāo)。使用OLMPUS AU400全自動生化分析儀，試劑由上海長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司提供。

1.4 肝組織病理學(xué)檢查 穿刺前準(zhǔn)備，患者常規(guī)檢測血小板，符合正常標(biāo)準(zhǔn)后開始行肝臟穿刺術(shù)。超聲引導(dǎo)下，使用彈射式組織穿刺槍，標(biāo)本長度均在1.5～2.5 cm，病理標(biāo)本用10%中性甲醛溶液固定，石蠟包埋，常規(guī)制片，蘇木素-伊紅、Masson、網(wǎng)狀纖維染色，光學(xué)顯微鏡多視野觀察。肝組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2000年《病毒性肝炎防治方案》中的慢性肝炎病理分級、分期標(biāo)準(zhǔn)，將炎癥活動度(G)劃分為0～4級，纖維化程度(S)劃分為0～4期。

1.5 血清肝炎標(biāo)志物檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)分析方法檢測HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc，試劑盒由上?？迫A生物工程有限公司提供。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用方差分析或t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ALT輕度升高HBV感染者按年齡HBeAg與肝活檢分組比較 ALT輕度升高和正常慢性HBV感染者共1 124例。將所有病例按HBeAg陽性和陰性分為2組，分別將這2組按ALT正常和(1～2)×ULN分為4組，再分別將這4個(gè)小組按炎癥分級＜2級水平和≥2級水平分為8個(gè)分組，觀察年齡＜40歲和≥40歲所占比例情況，＜40歲、HBeAg陽性、ALT正常組患者肝組織炎癥分級以G＜2為主(68.13%)，其他＜40歲組患者肝組織炎癥分級均以G≥2為主，各組所占比例分別為64.82%、53.04%，68.54%;≥40歲組所占比例分別為65.31%、84.13%、48.15%、93.55%;與＜40歲組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為241.5、137.1、110.5、81.5，P＜0.05)。見表1。

表1 ALT輕度升高HBV感染者按年齡、HBeAg與肝活檢分組比較 例(%)

2.2 ALT輕度異常的HBeAg陽性與HBeAg陰性慢性HBV攜帶者比較 將所以病例分為HBeAg陽性組和HBeAg陰性2個(gè)組，2組按ALT正常和(1～2)× ULN分為4個(gè)小組，觀察炎性分級和纖維分期情況。

HBeAg陽性患者中ALT正常和(1～2)×ULN組炎性分級和纖維分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為-3.005、-4.626，P＜0.05)，HBeAg陰性患者中ALT正常和(1～2)×ULN組炎性分級和纖維分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為-0.943、-1.352，P＞0.05)。見表2。

表2 HBeAg陽性組和陰性組HBV感染者肝臟病理比較 ±s

表2 HBeAg陽性組和陰性組HBV感染者肝臟病理比較 ±s

指標(biāo) HBeAg陽性(n=746) G S HBeAg陰性(n=378) G S ALT正常2.16±0.41 1.70±0.81 2.56±0.79 2.56±1.10 (1～2)×ULN 2.45±0.68 2.45±0.85 2.70±0.84 2.82±0.96 t值-3.005 -4.626 -0.943 -1.352 P值0.004 0.00 0.35 0.18

2.3 年齡與炎性分級、纖維化分期進(jìn)行相關(guān)分析 將所有病例的炎癥分級纖維分期與年齡進(jìn)行相關(guān)分析，相關(guān)系數(shù)為0.316、0.198(P＜0.05)。

將病例分為＜40歲組和≥40歲組，2組中年齡與炎癥分級和纖維分期進(jìn)行相關(guān)分析，相關(guān)系數(shù)為0.306、0.312、-0.170、-0.030，P值分別為＜0.05、＜0.05、＞0.05、＞0.05。

3 討論

HBV感染后可引起機(jī)體對HBV無或低免疫應(yīng)答，造成HBV在體內(nèi)的持續(xù)存在和復(fù)制，長時(shí)間病毒活動可引起肝臟炎癥和纖維化，嚴(yán)重者可發(fā)展為肝硬化和肝癌。我國慢性乙肝病毒攜帶者已達(dá)1.2億左右，控制慢性HBV感染者的病情已經(jīng)成為嚴(yán)重的社會和公共衛(wèi)生問題。慢性HBV DNA感染者的治療最關(guān)鍵、最重要的治療是抗病毒。在抗病毒過程中我們發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)HBV DNA甚至HBeAg陰轉(zhuǎn)，但還有一部分人未能達(dá)到預(yù)期效果。2012年《慢性乙型肝炎抗病毒治療專家共識》明確提出，對于HBeAg陽性或HBeAg陰性的慢性乙性肝炎(CHB)患者治療的適應(yīng)證主要考慮三方面:血清HBV DNA水平、血清轉(zhuǎn)氨酶水平、組織學(xué)分級及分期;還應(yīng)考慮患者年齡、健康狀況以及抗病毒藥物的可獲取性［4］，抗病毒適應(yīng)證要求丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平≥正常值上限(ULN)2倍，但對于ALT在正常上限1～2倍的CHB患者是否應(yīng)抗病毒治療目前未達(dá)到統(tǒng)一意見。APASL、AASLD及我國慢性乙型肝炎指南［5-7］均指出:肝組織病理學(xué)顯示Knodell HAL≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療。HBeAg陽性、HBVDNA＞2 000 U/ml、年齡大、男性、轉(zhuǎn)氨酶水平高均是發(fā)生肝硬化、肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素［7］，我們將ALT輕度升高和正常慢性HBV感染者共1 124例，將所有病例按HBeAg陽性和陰性分為2組，分別將這兩組按ALT正常和(1～2)×ULN分為4個(gè)小組，再分別將這4個(gè)小組按炎癥分級＜2級水平和≥2級水平分為8個(gè)分組，觀察年齡＜40歲和≥40歲所占比例情況，研究結(jié)果顯示，HBeAg陽性ALT正常＜40歲和≥40組有31.8%、65.31%的患者肝臟炎癥分級＞G2，HBeAg陽性(1～2)×ULN中＜40歲和≥40組有64.82%、84.13%的患者肝臟炎癥分級＞G2，HBeAg陰性ALT正常＜40歲和≥40組有53.04%、48.15%的患者肝臟炎癥分級＞G2，HBeAg陰性1～2×ULN中＜40歲和≥40組有68.54%、93.55%的患者肝臟炎癥分級＞G2。因此，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高和正常的慢性HBV感染者中年齡隨著年齡增大和轉(zhuǎn)氨酶增加肝臟炎癥和纖維化程度逐漸加重，年齡≥40歲后，不論HBeAg陽性還是陰性慢性HBV感染者，在患者不接受肝臟穿刺情況下，可建議患者抗病毒治療，防止遺漏符合抗病毒條件的患者。

隨著HBV感染病程的延長，肝臟炎癥和纖維化程度不斷發(fā)展加重［8］。發(fā)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌漫長過程中受許多因素影響，年齡是成為重要影響因素，尤其是40歲以上患者［6］，應(yīng)若素等［9］對轉(zhuǎn)氨酶正常和輕度升常的慢性HBV感染者肝組織病理特征進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶正常的患者肝臟炎癥、纖維化程度均與年齡呈正相關(guān)，轉(zhuǎn)氨酶輕度異常的患者肝臟炎癥、纖維化程度與年齡呈負(fù)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)HBeAg陽性患者年齡超過40歲G≥2所占比例明顯增多，HBeAg陰性患者在ALT正常組中G≥2所占比例沒有明顯增加，在ALT異常組中G≥2所占比例明顯增加。所以對于HBeAg陽性慢性HBV感染者年齡超過40歲后肝組織的炎性分級和纖維分期逐漸加重，并且明顯高于小于40歲，而對于HBeAg陰性這部分患者，隨著年齡的增加肝組織病理并沒有明顯提高，只有在(1～2)×ULN慢性HBV感染者纖維分期有明顯變化，同時(shí)炎癥分級和纖維分期與年齡總體有相關(guān)性，將年齡按40歲分為＜40歲組和≥40歲組，2組分別與炎癥分級和纖維分期進(jìn)行相關(guān)分析，＜40組隨著年齡增加炎性分級與纖維分期逐漸加重，而≥40歲組隨著年齡增加炎癥分級逐漸加重，但≥40歲組纖維分期無相關(guān)性。

HBeAg是慢性HBV感染者體內(nèi)重要的免疫耐受因子，一般情況下它的存在說明患者體內(nèi)具有病毒高復(fù)制，機(jī)體免疫應(yīng)答低［10］。纖維化分期有著較高的相關(guān)性，陳恩強(qiáng)等［8］亦認(rèn)為隨著肝臟纖維化的加重，血清、HBeAg陽性率有逐漸減少的趨勢。湯雄等［11］對171例、HBeAg陽性和、HBeAg陰性CHB患者進(jìn)行肝組織病理學(xué)對比分析，發(fā)現(xiàn)、HBeAg陽性CHB患者重度炎癥的發(fā)生率高于、HBeAg陰性患者，而纖維化程度無差異。吳麗萍等［12］則認(rèn)為轉(zhuǎn)氨酶正常的CHB患者中，HBeAg陰性者肝組織炎癥和纖維化程度均重于HBeAg陽性者。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)HBeAg陽性患者中ALT正?；?1～2)×ULN組炎性分級和纖維分期有差異。

血清轉(zhuǎn)氨酶是指ALT和AST，它們主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)，血清中的ALT和AST含量極低，當(dāng)肝細(xì)胞受到損傷時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的ALT或AST漏入血中。轉(zhuǎn)氨酶是評價(jià)肝臟炎癥壞死程度的較敏感指標(biāo)，與肝臟疾病程度有著一定的關(guān)系［13，14］。本研究發(fā)現(xiàn)血清ALT和肝臟病理炎癥分級有密切相關(guān)性，但ALT≤2 ULN慢性HBV感染者中不同ALT水平肝臟炎癥程度及纖維化程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，原因可能是肝臟儲備功能較強(qiáng)，此類患者免疫，反映尚未損傷肝細(xì)胞或是肝細(xì)胞破壞不明顯時(shí)，血清轉(zhuǎn)氨酶可以正常或只是輕度升高，但病情仍呈隱匿發(fā)展［15］。所有發(fā)展肝硬化由多種因素造成，慢性HBV感染者隨著年齡、轉(zhuǎn)氨酶增加肝臟炎癥分級逐漸增加，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高和正常的慢性HBV感染者中年齡隨著年齡增大和轉(zhuǎn)氨酶增加肝臟炎癥和纖維化程度逐漸加重，年齡≥40歲后，不論HBeAg陽性還是陰性慢性HBV感染者建議抗病毒治療，因此密切隨訪肝臟病理、ALT、性別、年齡、HBV DNA水平對于適時(shí)選擇抗病毒治療時(shí)機(jī)有重要的指導(dǎo)作用。

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