高遷移率族蛋白B1及內(nèi)脂素在心肌梗死中的臨床意義

武芬芬 傅曉敏 何昆侖

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是常見的心血管急癥之一［1］，致死致殘率極高。WHO預(yù)測(cè)到2020年將成為全球第一大死亡原因［2］。而在我國(guó)每年新發(fā)心肌梗死患者至少50萬人，給家庭及社會(huì)均帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［3］。心力衰竭不僅是AMI常見并發(fā)癥，有研究證實(shí)輕到中度心力衰竭發(fā)生率可達(dá)40%以上［4］，美國(guó)NRMI機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)AMI患者中約20%入院時(shí)即出現(xiàn)心力衰竭，而另有9%住院期間發(fā)生心力衰竭［5］。相關(guān)研究也顯示有大部分患者入院前后即以發(fā)生心力衰竭［6-8］。另外心力衰竭也是影響AMI的預(yù)后的重要因素。AMI合并心力衰竭病死率比無合并心力衰竭患者高，相關(guān)多項(xiàng)研究已發(fā)現(xiàn)其病死率在20%左右［9-11］。近年來AMI的治療理念不斷更新，有效降低了患者病死率，但由于生存率的不斷提高，心力衰竭的患病率逐年增加，5年病死率仍較高，與惡性腫瘤相當(dāng)。當(dāng)前AMI的治療側(cè)重于抑制心室重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展，防止心力衰竭發(fā)生。心室重構(gòu)與心肌缺血、壞死及再灌注損傷密切相關(guān)，其本質(zhì)局部炎性反應(yīng)造成的急慢性心肌損傷［12］。高遷移率族蛋白B1 (high mobility group box 1 protein，HMGB1)及內(nèi)脂素均是促炎因子，在冠心病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［13，14］。本文探討HMGB1、內(nèi)脂素與AMI后心力衰竭之間的聯(lián)系，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月至2014年6月于中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科診斷為急性心肌梗死患者52例(AMI組)，其中入院時(shí)或住院期間合并急性心力衰竭患者21例(AMHF組)，心功能正常患者31例(AMNHF組);陳舊性心肌梗死后心力衰竭患者18例(OMHF組);冠狀動(dòng)脈造影正?；颊?5例(NCHD組)。AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)參照急性心肌梗死臨床診斷與治療指南［15］，急性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年歐洲心臟學(xué)會(huì)《急性和慢性心力衰竭診斷和處理指南》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［16］，排除合并其他臟器疾病者。4組年齡、性別比、糖尿病、高血壓、吸煙史等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 4組一般資料比較 例

1.2 觀察指標(biāo)及方法 所有患者于入院后次日清晨空腹時(shí)抽取肘靜脈血5 ml，將采集的血液標(biāo)本置于試管中，4℃ 3 000 r/min離心15 min，搜集血清，-80℃冷藏。待標(biāo)本集齊后，于檢驗(yàn)科檢查心肌肌鈣蛋白I (cTnI)、心肌酶(CK-MBm)、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、低密度脂蛋白-C(LDL-C);采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、HMGB1及內(nèi)脂素，試劑盒均購于IBL公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型分別采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析或者獨(dú)立樣本比較t檢驗(yàn)，相關(guān)性采用 Pearson積矩相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者生化指標(biāo)比較 4組cTnI、CK-MBm、NT-proBNP、CRP及IL-6比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。4組間LDL-C比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 4組患者生化指標(biāo)比較±s

指標(biāo) AMHF組(n=21) AMNHF組(n=31) OMHF組(n=18) NCHD組(n=15) cTnI(ng/ml) 36.24±24.99 28.89±22.66 0.06±0.11*# 0.07±0.05*# CK-MBm(U/L) 88.51±62.21 81.26±66.49 0.88±0.66*# 0.74±0.59*# NT-proBNP(ng/L) 958.20±501.10 579.30±532.20* 894.60±528.60# 69.20±47.30*#△LDL-C(mmol/L) 3.65±2.24 3.36±2.01 3.52±2.58 2.95±1.05 CRP(mg/L) 11.08±2.58 11.12±3.08 2.72±0.45*# 1.88±0.68*# IL-6(ng/ml) 5.55±1.25 5.24±1.59 3.24±1.11*# 3.05±0.96*#

注:與AMHF組比較，*P＜0.05;與AMNHF組比較，#P＜0.05;與OMHF組比較，△P＜0.05

2.2 4組血清HMGB1及內(nèi)脂素水平比較 4組血清HMGB1及內(nèi)脂素濃度比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 4組血清HMGB1及內(nèi)脂素水平比較 ±s

表3 4組血清HMGB1及內(nèi)脂素水平比較 ±s

注:與AMHF組比較，*P＜0.05;與AMNHF組比較，#P＜0.05;與OMHF組比較，△P＜0.05

指標(biāo) AMHF組(n=21) AMNHF組(n=31) OMHF組(n=18) NCHD組(n=15) HMGB1(μg/ml) 24.25±21.59 18.71±17.92* 22.36±18.57# 5.61±3.12*#△內(nèi)脂素(ng/ml) 6.61±0.74 4.58±0.81* 5.94±0.72# 2.44±0.91*#△

2.3 AMHF組與OMHF組血清指標(biāo)與HMGB1及內(nèi)脂素水平相關(guān)性分析

2.3.1 AMHF組血清檢測(cè)指標(biāo)與血清HMGB1及內(nèi)脂素水平相關(guān)性分析:AMHF組血清HMGB1水平與NT-proBNP及IL-6正相關(guān)(P＜0.05)，與cTnI、CKMBm及CRP無明顯相關(guān)性(P＞0.05);內(nèi)脂素水平與cTnI及CRP正相關(guān)(P＜0.05)，與CK-MBm、NT-proBNP及IL-6無明顯相關(guān)性(P＞0.05)。見表4。

表4 AMHF組血清檢測(cè)指標(biāo)與血清HMGB1及內(nèi)脂素水平相關(guān)性分析

2.3.2 OMHF組血清檢測(cè)指標(biāo)與血清HMGB1及內(nèi)脂素水平相關(guān)性分析:OMHF組血清HMGB1水平與NT-proBNP正相關(guān)(P＜0.05)，與 cTnI、CK-MBm、CRP及IL-6無明顯相關(guān)性(P＞0.05);內(nèi)脂素水平與NT-proBNP及CRP正相關(guān)(P＜0.05)，與cTnI、CKMBm及IL-6無明顯相關(guān)性(P＞0.05)。見表5。

2.4 AMHF組、OMHF組血清HMGB1與內(nèi)脂素水平相關(guān)性分析 AMHF組及OMHF組血清HMGB1與內(nèi)脂素水平均呈正相關(guān)(P＜0.05)。見表6、7。

表5 OMHF組血清檢測(cè)指標(biāo)與血清HMGB1及內(nèi)脂素水平相關(guān)性分析

表6 AMHF組血清HMGB1與內(nèi)脂素水平相關(guān)性分析

3 討論

心力衰竭是AMI的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響AMI的預(yù)后。有文獻(xiàn)報(bào)道，高達(dá)27%～50%的急性心力衰竭患者于3～6個(gè)月內(nèi)再次住院治療，1年內(nèi)病死率高達(dá)30%［17］。心肌梗死是個(gè)復(fù)雜的病理過程，不僅涉及到心肌細(xì)胞缺血、壞死，還包括間質(zhì)、血管床和心肌細(xì)胞外膠原纖維的損傷，引起心室重構(gòu)，心力衰竭是其終末階段。此外，心肌缺血再灌注損傷(ischemiareperfusion injury，IRI)產(chǎn)生的大量氧自由基引起細(xì)胞損傷、凋亡也是引起心功能不足的重要原因［18］。雖然AMI、IRI或心室重構(gòu)的具體機(jī)制并未完全闡明，但炎性反應(yīng)在其中起到關(guān)鍵作用是目前的共識(shí)，本結(jié)果也證實(shí)，AMI組患者的血清IL-6水平高于非AMI組。類似研究也發(fā)現(xiàn)，大鼠AMI后24 h內(nèi)，梗死區(qū)域的IL-1β、IL-6及INF-α引起炎癥的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，增大壞死區(qū)域［19］。

HMGB1是一種炎性因子，高度保守的單鏈多肽，由215個(gè)氨基酸殘基組成［20］，正常生理情況下其血清濃度保持在基礎(chǔ)水平［21］。HMGB1是炎癥晚期調(diào)節(jié)因子，參與了 AMI后一系列病理生理過程［22］。Kohno等［23］發(fā)現(xiàn)，AMI發(fā)生后12 h，HMGB1表達(dá)達(dá)到高峰，并持續(xù)7 d。另有研究表明，離體的心肌細(xì)胞暴露在外源重組HMGB1，5 min能導(dǎo)致肌原細(xì)胞收縮力下降70%［22］。本研究結(jié)果示，在AMI組 cTnI、CK-MBm、NT-proBNP、CRP及IL-6升高的同時(shí)，HMGB1明顯增高。AMHF組及OMHF組HMGB1高于AMNHF組及NCHD組。相關(guān)性分析顯示HMGB1與AMHF組NT-proBNP及IL-6正相關(guān)，與OMHF組NT-proBNP正相關(guān)，提示HMGB1的增高是心力衰竭發(fā)生的危險(xiǎn)因子。HMGB1通過損傷或壞死的細(xì)胞被動(dòng)釋放、炎性細(xì)胞的主動(dòng)分泌至胞外發(fā)揮致炎作用［24，25］。致炎作用主要由晚期糖基化終產(chǎn)物受體介導(dǎo)，激活MAPK、ERK1/2、JNK及p38等多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起激酶磷酸化，產(chǎn)生cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的核內(nèi)局限化及NK-kB和Spl的核內(nèi)轉(zhuǎn)位等效應(yīng)［26-28］。

內(nèi)脂素是一種脂肪細(xì)胞因子，存在于含有大量脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞中，調(diào)節(jié)糖脂代謝，參與冠心病、急性冠脈綜合癥等疾病的演變［29］。內(nèi)脂素可降低caspase 23和caspase 28的活性，抑制中性粒細(xì)胞凋亡，使IL-1β、IL-6及TNF-α等炎性因子表達(dá)增加，炎性因子亦能刺激內(nèi)脂素的表達(dá)，形成級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)［30］。本研究發(fā)現(xiàn)，AMI組及OMHF組的內(nèi)脂素水平高于NCHD組，而AMHF組及OMHF組高于AMNHF組。相關(guān)性分析結(jié)果表明，AMHF組中內(nèi)脂素與cTnI及CRP正相關(guān)(P＜0.05)，與NT-proBNP及IL-6無明顯相關(guān)性(P＞0.05);OMHF組中內(nèi)脂素與NT-proBNP及CRP正相關(guān)(P＜0.05)。有研究發(fā)現(xiàn)，粥樣硬化斑塊中的泡沫細(xì)胞及巨噬細(xì)胞均表達(dá)大量的內(nèi)脂素［31］。因此，我們推測(cè)AMI后居高不下的內(nèi)脂素水平使受損區(qū)的心肌產(chǎn)生持久的慢性炎性反應(yīng)，最終造成心室重構(gòu)、心功能不全。

此外，AMHF組及OMHF組血清HMGB1與內(nèi)脂素水平均呈正相關(guān)(P＜0.05)。因此，HMGB1與內(nèi)脂素之間也存在某種聯(lián)系，聯(lián)合二者結(jié)果在預(yù)測(cè)心力衰竭的發(fā)生中有一定的意義。

單純拮抗一種炎性因子不能有效緩解AMI及IRI時(shí)強(qiáng)大的炎性反應(yīng)，但廣泛抑制炎性反應(yīng)又抵消了其有利的一面。另有研究發(fā)現(xiàn)HMGB1的作用呈劑量-效應(yīng)依賴性，中等濃度及以下可促進(jìn)修復(fù)及再生，而高濃度使炎性惡化，甚至出現(xiàn)器官功能障礙［32］，因此如何有效控制HMGB1的濃度可作為今后的研究方向。

綜上所述，HMGB1及內(nèi)脂素在預(yù)測(cè)AMI后心力衰竭中有一定意義，值得臨床工作中作為AMI的聯(lián)合預(yù)測(cè)指標(biāo)。

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