骨橋蛋白與心肌纖維化關(guān)系的研究進(jìn)展

張蓓蓓 蔡輝

·綜述·

骨橋蛋白與心肌纖維化關(guān)系的研究進(jìn)展

張蓓蓓 蔡輝

骨橋蛋白質(zhì); 心肌纖維化； 細(xì)胞外基質(zhì)

心肌纖維化(myocardial fibrosis，MF)是指心臟細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)中膠原纖維過量積聚，膠原濃度顯著升高或膠原成分發(fā)生改變。ECM作為心肌細(xì)胞骨架能感應(yīng)和傳遞各種刺激信號，參與心肌損傷修復(fù)和重構(gòu)。作為ECM非結(jié)構(gòu)蛋白一員的骨橋蛋白是公認(rèn)的促纖維化因子。近年來，大量臨床試驗(yàn)和基因改造動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為骨橋蛋白在MF中的作用提供了新證據(jù)。本文綜述了骨橋蛋白與MF關(guān)系的最新研究進(jìn)展。

1 骨橋蛋白概述

骨橋蛋白是基質(zhì)細(xì)胞蛋白小整合素結(jié)合配體N端連結(jié)糖蛋白家族中的一員，廣泛存在于人體內(nèi)多種組織，包括ECM、細(xì)胞內(nèi)、血漿、乳汁和尿液中。骨橋蛋白主要通過結(jié)合細(xì)胞表面黏附分子(整合素和CD44)，參與細(xì)胞遷移、炎性浸潤、組織修復(fù)、細(xì)胞免疫、血管形成及腫瘤轉(zhuǎn)移等病理過程[1]。

人的骨橋蛋白基因定位于染色體4q13上，為單拷貝基因。轉(zhuǎn)錄過程中，骨橋蛋白pre-mRNA的選擇性剪接可以形成a、b、c 3種異構(gòu)體。不同異構(gòu)體的表達(dá)和功能具有細(xì)胞特異性，其具體機(jī)制尚不清楚[2]。分泌型骨橋蛋白(secreted osteopontin，sOPN)與細(xì)胞內(nèi)骨橋蛋白(intracellular osteopontin，iOPN)的最大區(qū)別是轉(zhuǎn)錄起始部位不同。sOPN轉(zhuǎn)錄起始于mRNA5'端AUG起始密碼子，內(nèi)含16-aa信號序列；iOPN轉(zhuǎn)錄起始于下游的選擇性密碼子，缺少信號序列。骨橋蛋白mRNA翻譯后形成的前體sOPN在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體經(jīng)過翻譯后修飾，如磷酸化、糖基化、硫酸化、酶解等，被分泌到細(xì)胞外，通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合發(fā)揮作用。iOPN與CD44-ERM復(fù)合體共同定位于細(xì)胞核周圍，介導(dǎo)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和天然免疫。

骨橋蛋白多肽鏈上的3個(gè)黏附序列是其主要的功能域。159RGD161序列和162SVVYGLR168序列是整合素受體結(jié)合區(qū)域，其中整合素αvβ1、αvβ3、αvβ5、α5β1、α8β1結(jié)合RGD區(qū)域，而α4β1、α9β1結(jié)合SVVYGLR序列。SVVYGLR序列未經(jīng)凝血酶裂解(切割位點(diǎn)是Arg168↓Ser169)時(shí)是隱藏的，故骨橋蛋白經(jīng)凝血酶裂解后的C-端片段(169Ser-Asn314)具有更強(qiáng)的黏附力。基質(zhì)金屬蛋白酶(metalloproteinases，MMPs)在SVVYGLR序列內(nèi)(Gly166↓Leu167)切割骨橋蛋白，使其黏附α4β1、α9β1受阻。另外，C-末端18個(gè)高度保守的氨基酸序列內(nèi)有與CD44結(jié)合的黏附序列。165YGLRSKSKKFRR174序列是肝素結(jié)合區(qū)域，可以保護(hù)骨橋蛋白免受凝血酶的作用。

2 骨橋蛋白在MF中的作用

MF是多種心血管疾病共同的病理改變，與心律失常、心力衰竭和心原性猝死密切相關(guān)。大量臨床試驗(yàn)表明，血漿骨橋蛋白(plasma osteopontin，pOPN)水平升高有助于預(yù)測MF及患者預(yù)后。Rosenberg等[3]報(bào)道pOPN水平升高能預(yù)測肺動(dòng)脈高壓患者的右心室重構(gòu)；Francia等[4]報(bào)道pOPN可預(yù)測植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的心力衰竭患者發(fā)生室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)；Kato 等[5]報(bào)道晚期左心力衰竭患者在植入左心室輔助裝置后，如果pOPN水平仍持續(xù)升高，提示患者發(fā)生了右心力衰竭。

骨橋蛋白的表達(dá)在正常心肌很低，但在纖維化心肌中明顯升高。Cardin等[6]發(fā)現(xiàn)，給予血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，Ang-Ⅱ)后，小鼠心肌骨橋蛋白表達(dá)升高較MF提早出現(xiàn)。Engebretsen等[7]發(fā)現(xiàn)，骨橋蛋白的表達(dá)在壓力超負(fù)荷小鼠左室心肌和轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞(cardiac fibroblasts，CFB)中均顯著升高。Ndisang等[8]發(fā)現(xiàn)，亞硝基左旋精氨酸甲酯誘導(dǎo)的高血壓模型大鼠心肌骨橋蛋白表達(dá)下降后，間質(zhì)纖維化、單核細(xì)胞浸潤和心肌細(xì)胞肥大也有所改善。另外，骨橋蛋白基因缺失小鼠MF程度明顯減輕[9]。心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等均能表達(dá)骨橋蛋白。多種生物分子能促進(jìn)CFB表達(dá)骨橋蛋白，如白細(xì)胞介素-1β、干擾素-γ、AngⅡ、腫瘤壞死因子α、一氧化氮等。而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞表達(dá)骨橋蛋白的物質(zhì)尚未見報(bào)道。

3 骨橋蛋白促進(jìn)MF的機(jī)制

骨橋蛋白不僅是ECM的非結(jié)構(gòu)蛋白，還能通過黏附細(xì)胞表面受體、ECM結(jié)構(gòu)蛋白(膠原、彈性纖維、蛋白聚糖)及可溶性細(xì)胞因子(如生長因子和細(xì)胞因子)發(fā)揮促進(jìn)MF作用。

3.1 促進(jìn)CFB分化

CFB分化為肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast，MFB)是MF過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其中TGF-β是目前已知最重要的促細(xì)胞分化因子。骨橋蛋白可通過增強(qiáng)CFB增殖、分化及黏附功能參與MF。Uchinaka等[10]研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定地分泌骨橋蛋白片段/SVVYGLR序列的成肌細(xì)胞移植能明顯改善大鼠心肌梗死后MF程度，可能的作用機(jī)制是激活了TGF-β/Smad信號，誘導(dǎo)CFB-MFB轉(zhuǎn)分化。Lenga等[11]報(bào)道，骨橋蛋白基因敲除的CFB不能被TGF-β1誘導(dǎo)分化為MFB，且細(xì)胞延展性、抗剪切力及收縮性能均有所下降，質(zhì)譜分析結(jié)果顯示，與野生型成纖維細(xì)胞比較，骨橋蛋白基因敲除的CFB粘著斑內(nèi)未檢出高遷移率族蛋白B1，提示粘著斑復(fù)合體形成障礙是TGF-β1誘導(dǎo)的OPN基因敲除CFB不能分化為MFB的主要原因。

3.2 干擾膠原降解

ECM合成與降解失衡是MF的根本原因。ECM的降解主要受MMPs和其抑制劑組織金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs) 的調(diào)控。因不溶性膠原難以被MMPs降解，故不溶性膠原纖維含量是影響MF程度的主要因素。Lopez等[12]報(bào)道，骨橋蛋白通過氨酰氧化酶介導(dǎo)可溶性Ⅰ型膠原共價(jià)交聯(lián)成不溶性膠原，促進(jìn)MF。骨橋蛋白也可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)MMPs的活性抑制膠原降解。Dahiya等[13]發(fā)現(xiàn)，骨橋蛋白可以提高杜氏肌營養(yǎng)不良模型小鼠心肌MMP-9的表達(dá)，引起心功能障礙。Krishnamurthy等[14]發(fā)現(xiàn)，抑制MMPs可以改善骨橋蛋白基因缺失小鼠心肌梗死后MF。

3.3 誘導(dǎo)心肌細(xì)胞丟失

成熟的心肌細(xì)胞通常被認(rèn)為是終末分化細(xì)胞，不具備增殖能力。心肌細(xì)胞丟失(包括自噬、壞死和凋亡)是繼發(fā)替代性纖維化及心功能障礙的重要因素。基因技術(shù)為骨橋蛋白促纖維化和促心肌細(xì)胞凋亡作用提供了充分依據(jù)。Subramanian 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，骨橋蛋白基因缺失的糖尿病心肌病模型小鼠較野生型小鼠MF程度減輕、心肌細(xì)胞凋亡較少，左心室功能相對較好。Dalal等[16]報(bào)道，骨橋蛋白可激活JNKs和Caspase-12，增加Bax、Gadd153的表達(dá)，提高細(xì)胞色素C的水平，促進(jìn)線粒體途徑心肌細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，心肌特異性的整合素連接激酶(integrin-linked kinase，IKL)基因敲除小鼠表現(xiàn)為致命的擴(kuò)張型心肌病和心力衰竭，以心肌細(xì)胞凋亡、纖維化和炎癥反應(yīng)為特點(diǎn)。為了確定IKL的下游物質(zhì)，Dai等[17]采用差異表達(dá)基因深度分析發(fā)現(xiàn)，IKL基因敲除小鼠骨橋蛋白表達(dá)顯著增加，也表明骨橋蛋白能促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡和MF。Psarras等[18]報(bào)道，細(xì)胞中間絲蛋白-結(jié)蛋白基因缺失誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞壞死可引起包括骨橋蛋白在內(nèi)的一系列介導(dǎo)重構(gòu)的蛋白過度表達(dá)。同時(shí)敲除結(jié)蛋白和骨橋蛋白的小鼠左心室功能和MF成熟較只敲除骨橋蛋白的小鼠均有所改善，表明骨橋蛋白是促使結(jié)蛋白基因敲除小鼠心肌細(xì)胞凋亡的主要有害物質(zhì)。Duerr等[19]報(bào)道，OPN基因缺失小鼠在缺血/再灌注后3 d即出現(xiàn)非透壁性心肌梗死，左心室功能明顯減退。雖然該研究沒有檢測心肌細(xì)胞凋亡水平，但OPN基因缺失小鼠心室前壁的厚度變薄。

3.4 調(diào)節(jié)心臟炎癥反應(yīng)

心臟急性或慢性炎癥繼發(fā)免疫應(yīng)答激活是反應(yīng)性纖維化的主要特征。炎性細(xì)胞合成大量炎性因子和細(xì)胞因子，通過不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)CFB活化及膠原分泌。T細(xì)胞受抗原刺激被活化后不久即表達(dá)骨橋蛋白?；罨膯魏思?xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞也能表達(dá)骨橋蛋白。炎性組織中高表達(dá)的骨橋蛋白通過結(jié)合炎性細(xì)胞表面受體，調(diào)節(jié)先天免疫和適應(yīng)性免疫。研究發(fā)現(xiàn)，iOPN依賴toll樣受體-9、toll樣受體-7和髓樣分化因子88，可促進(jìn)病毒感染后漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞合成干擾素-α，啟動(dòng)抗病毒反應(yīng)。雖然髓樣分化因子88能激活轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB途徑引起炎性因子IL-12、IL-6的釋放，但iOPN本身對核因子-κB途徑無明顯作用。iOPN還可以抑制IL-27在樹突狀細(xì)胞的表達(dá)，從而促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分化亞群Th17細(xì)胞的發(fā)育[20]。sOPN具有Th1細(xì)胞因子的功能，通過結(jié)合整合素和CD44誘導(dǎo)多種炎性細(xì)胞遷移。研究發(fā)現(xiàn)，骨橋蛋白分子內(nèi)RGD序列、168RSKSSFRR176序列及C-端169Ser-Asn314片段是協(xié)助趨化因子CCL21誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞遷移的3個(gè)主要促趨化結(jié)構(gòu)，而SVVYGLR序列不具備趨化性。在炎癥早期，樹突狀細(xì)胞活化，骨橋蛋白與ECM中蛋白聚糖結(jié)合以維持組織的完整性，并最大程度地誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞遷移。隨著炎癥進(jìn)展和局部凝血酶的產(chǎn)生，骨橋蛋白168RSKSSFRR176序列中斷，對樹突狀細(xì)胞的促趨化作用減弱，但凝血酶裂解后釋放的169Ser-Asn314片段可以彌補(bǔ)OPN減弱的促趨化作用[21]。

綜上所述，多種心血管疾病可引起血漿和心肌骨橋蛋白表達(dá)升高。骨橋蛋白主要通過促進(jìn)CFB分化、干擾膠原降解、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞丟失和調(diào)節(jié)心臟炎癥反應(yīng)等機(jī)制加速M(fèi)F和心功能衰竭。但部分研究發(fā)現(xiàn)，骨橋蛋白基因缺失與心肌梗死、缺血/再灌注[19]、Ang-Ⅱ浸潤等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物左心室擴(kuò)張和心功能障礙有關(guān)。這可能與模型系統(tǒng)內(nèi)骨橋蛋白的細(xì)胞來源及進(jìn)行心功能檢查的時(shí)間不同有關(guān)。目前關(guān)于心肌細(xì)胞與心臟中其他細(xì)胞來源的骨橋蛋白，iOPN與sOPN，以及不同修飾類型的骨橋蛋白在心臟損傷后的作用尚存在很多疑問，值得進(jìn)行更深入的研究。

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(本文編輯：周白瑜)

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本刊編輯部

·會(huì)議報(bào)道·

2015年德國心血管年會(huì)會(huì)議報(bào)道

馬迎

第81屆德國心血管年會(huì)于2015年4月8—11日在德國曼海姆(Mannheim)舉行(圖1)。本次年會(huì)共進(jìn)行了180次科學(xué)會(huì)議，1 928個(gè)演講報(bào)告，發(fā)表了1 767篇科研論文。共有來自34個(gè)國家的8 500人參加了本次會(huì)議。與會(huì)人員在會(huì)議期間對德國心臟內(nèi)科的最新發(fā)展進(jìn)行了廣泛深入的探討。

本次會(huì)議主席，來自格賴夫斯瓦爾德大學(xué)(Greifswald)的Felix教授在講話中指出，心臟內(nèi)科是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域在過去十幾年中進(jìn)步最顯著的學(xué)科之一。心肌梗死患者死亡率明顯下降，越來越多的患者脫離生命危險(xiǎn)后患上嚴(yán)重的心力衰竭等并發(fā)癥。生活水平的日益提高和人口老齡化也使心力衰竭、心臟瓣膜疾病以及心律失常的患病率呈上升趨勢。

德國心血管協(xié)會(huì)主席Kuck教授在關(guān)于提高治療質(zhì)量的報(bào)告中闡述，治療方法的進(jìn)步明顯延長了德國人口平均壽命，改善了生活質(zhì)量。在過去的幾年里，心臟內(nèi)科微創(chuàng)治療發(fā)展迅速，伴隨著日新月異的科技進(jìn)步，心臟導(dǎo)管越來越多的應(yīng)用到心臟疾病的診療過程中。例如經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(TAVI)不僅在過去的幾年中取得了卓越的成績，而且預(yù)期在未來幾年中還會(huì)得到更廣泛的普及。Kuck 教授強(qiáng)調(diào)，針對新的治療方法和諸多相關(guān)問題，協(xié)會(huì)修改了治療指南，今后一段時(shí)間的工作重點(diǎn)是對當(dāng)前進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療的醫(yī)療中心進(jìn)行統(tǒng)一的質(zhì)量考察。

心血管內(nèi)科協(xié)會(huì)主席Hamm教授作了題目為“成功的心臟醫(yī)學(xué)：心肌梗死的死亡率明顯下降，治療水平顯著提高”的總結(jié)報(bào)告。當(dāng)代心臟內(nèi)科學(xué)的發(fā)展明顯改善了德國民眾的生活質(zhì)量并延長了平均壽命。在過去的二十年里德國急性心肌梗死的死亡率下降了40%，冠心病死亡率下降了28%，心力衰竭的死亡率下降了19%。心肌梗死死亡率的下降受多因素的影響，從介入治療的普及到急救醫(yī)生的培訓(xùn)制度的完善，以及院前處置流程的規(guī)范化，皆促成了對心肌梗死及時(shí)的診斷和合理的治療。

心臟導(dǎo)管在心內(nèi)科疾病的診治中的應(yīng)用呈上升趨勢。2012—2013年間，冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管檢查從857 688例增長到了885 131例，其中經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)從337 171例增長到了342 749例。對于心肌梗死患者來說，介入是最有效的拯救生命的治療措施。心肌梗死患者死亡率的顯著下降也充分證實(shí)了以上觀點(diǎn)。預(yù)計(jì)在2015年，心臟導(dǎo)管檢查的數(shù)量仍會(huì)繼續(xù)增長。從客觀角度分析，加強(qiáng)應(yīng)用核磁共振和CT等無創(chuàng)的診斷方法，來代替有創(chuàng)的心臟導(dǎo)管檢查是日后心內(nèi)科診斷的發(fā)展趨勢。相關(guān)的技術(shù)完善和相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)是下一步的工作重點(diǎn)。

伴隨人口老齡化，心力衰竭、心臟瓣膜疾病以及心律失常的患病率在過去幾年中有明顯的增長。統(tǒng)計(jì)資料顯示因心力衰竭住院治療的病例在2012年達(dá)到了386 548例，成為住院治療的第二大主要病因。與此同時(shí)每十萬居民心律失常的患病人數(shù)從282例上升到537例(上升了90%)，心臟瓣膜疾病從69例上升到105例(52%)。

最新的心律失常患者治療報(bào)告中顯示：2012年共進(jìn)行了106 840例包括植入、置換以及修正的心臟起搏器手術(shù)。除顫器手術(shù)達(dá)46 037例。其中15.8%的手術(shù)由心外科進(jìn)行，其余手術(shù)由心臟內(nèi)科及其他科室完成的。

教育培訓(xùn)部聯(lián)合心血管內(nèi)科診所醫(yī)師協(xié)會(huì)(BNK)和Springer醫(yī)學(xué)教材出版社，建立了專業(yè)網(wǎng)站為心內(nèi)科醫(yī)生提供最新的醫(yī)學(xué)資訊。心血管協(xié)會(huì)的新聞發(fā)言人Fleck教授表示，心血管協(xié)會(huì)致力于建立多媒體的公開培訓(xùn)平臺。這個(gè)平臺摒棄了一切廣告信息，除了提供年會(huì)相關(guān)的專業(yè)信息還有各種病例分析、圖像診斷(B超、CT、MRT)的影音資料以及認(rèn)證專業(yè)學(xué)分的各項(xiàng)課程，做到專業(yè)培訓(xùn)質(zhì)量公開化。

圖1 德國心血管年會(huì)會(huì)議現(xiàn)場

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2015.03.022

作者單位：45768德國馬爾，瑪麗醫(yī)院心內(nèi)科

通信作者：馬迎，電子信箱：dmaying@yahoo.de

(收稿日期:2015-04-20)

(本文編輯：周白瑜)

Research progress in relationship between osteopontin and myocardial fibrosis

ZhangBeibei,CaiHui.

DepartmentofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand，Nanjing210002，China

CaiHui，Email：njzy_caihui@163.com

Osteopontin； Myocardial fibrosis； Extracellular matrix

10.3969/j.issn.1007-5410.2015.03.021

210002南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科

蔡輝，電子信箱：njzy_caihui@163.com

2015-03-12)