復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移口腔鱗狀細(xì)胞癌的時辰化療

程 玨，陳 丹，楊 凱，唐 洪

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院口腔頜面外科 400016）

口腔癌約占全身惡性腫瘤的2%，其中90%為鱗狀細(xì)胞癌［1］。目前口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）治療后5年生存率約為50%左右，患者主要死于轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)［1］。目前對于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的OSCC患者治療十分困難，部分患者可行救治性手術(shù)和再次放射治療，但大多數(shù)患者因疾病局部或全身原因僅能行姑息性治療［2］?；熓悄壳白畛Ｓ玫墓孟⒅委煼椒?，先前研究表明紫杉醇類藥物、鉑類藥物和5-氟尿嘧定（5-Fu）聯(lián)合為有效治療OSCC 的方法［3-4］，其療效優(yōu)于目前其他化療方案，但對復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移OSCC患者姑息治療后的中位總體生存時間和有效率也僅分別為9～11 個月和44%。因此，探索對復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移OSCC 新型有效的治療方法，以延長患者生存時間和提高生存質(zhì)量具有重大意義。

目前研究表明紫杉醇類（如紫杉醇，多西他賽）、鉑類（如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑）和5-Fu的抗癌活性和不良反應(yīng)隨著給藥時間不同而具有顯著差異［5-7］，即具有時辰治療作用特點(diǎn)。因此時辰化療為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移OSCC的治療提供了一個新的思路，但目前未見用紫杉醇類、卡鉑類和5-Fu聯(lián)合方案對復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移OSCC進(jìn)行時辰治療的相關(guān)研究報道。

本研究回顧分析本院2005年1月至2008年12月用紫杉醇、卡鉑和5-Fu聯(lián)合化療方案對局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移OSCC 患者行時辰化療和傳統(tǒng)化療的療效和不良反應(yīng)，以期為臨床上提供對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移OSCC更加有效合理的姑息治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院口腔頜面外科2005年1月至2008年12月收治的所有OSCC患者資料。對符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本項研究：（1）經(jīng)病理檢查確診為復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移的OSCC患者；（2）只接受了紫杉醇、卡鉑和5-Fu聯(lián)合化療方案的姑息治療，遵醫(yī)囑完成治療周期大于或等于2個周期。共有51例OSCC患者符合條件，2例患者失訪，可評價病例49例。有28例患者行時辰化療（傳統(tǒng)化療組），21例患者行傳統(tǒng)化療（時辰化療組）。兩組患者在年齡、性別、原發(fā)腫瘤部位、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況中，兩組分別各有1例肝轉(zhuǎn)移外，其余均為肺轉(zhuǎn)移）、先前治療情況、先前疾病分期各個方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者隨訪5～36個月，中位隨訪時間15個月，平均17.3個月。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 入組患者因給藥時間不同，分為兩組，時辰化療組：紫杉醇150 mg／m2（第1 天3：00～5：00 持續(xù)靜脈滴注）、卡鉑350mg／m2（第1天16：00～20：00持續(xù)靜脈滴注）、5-Fu 800mg／m2（第1～5天，每天22：00至第2天早上7：00持續(xù)靜脈滴注）。傳統(tǒng)化療組：紫杉醇150mg／m2（第1天）、卡鉑350mg／m2（第1天），5-Fu 800mg／m2（第1～5天，均安排在正常上班時間給藥，即9：00～11：00 開始靜脈滴注給藥，17：30以前滴注完畢。每次紫杉醇輸注前均常規(guī)使用了地塞米松、苯海拉明和西咪替丁預(yù)處理以預(yù)防紫杉醇相關(guān)過敏反應(yīng)。每次治療周期的時間間隔為3～4周，最多不超過6個周期。兩種化療方案均經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者均知情同意，由患者自行選擇行時辰化療或傳統(tǒng)化療。

1.2.2 數(shù)據(jù)收集及記錄 所有患者的醫(yī)療數(shù)據(jù)均通過重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院患者電子病歷系統(tǒng)和隨訪記錄進(jìn)行提取，包括患者一般情況、腫瘤特征、治療方式、治療療效、化療相關(guān)不良反應(yīng)、患者的總體生存時間和無進(jìn)展生存時間等。治療療效按WHO 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），以CR＋PR計為有效率，所有患者完成2個周期化療后進(jìn)行療效評價，以后每進(jìn)行1個周期后均進(jìn)行評價。每次治療1～2個月后行CT 或MRI復(fù)查?；熛嚓P(guān)不良反應(yīng)按WHO 抗癌藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價?？傮w生存時間為接受第一周期化療開始時間至死亡。無進(jìn)展生存時間為接受第一周期化療開始時間至疾病進(jìn)展或死亡，以先到為準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。通過Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，用Log-rank test方法判斷組間差異性。計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，率的比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療完成情況 時辰化療組：完成3～6個周期治療，中位周期5.0個，平均5.1個周期。傳統(tǒng)化療組：完成2～6個周期治療，中位周期5.0個，平均4.8個周期。兩組患者的治療周期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝0.884，P＝0.381）。

2.2 治療療效 時辰化療組有效率為71.43%，傳統(tǒng)化療組有效率為42.86%，時辰化療組有效率顯著高于傳統(tǒng)化療組（χ2＝4.055，P＝0.044），見表1。

表1 兩組患者治療療效

2.3 總體生存時間和無進(jìn)展生存時間 時辰化療組和傳統(tǒng)化療組的中位總體生存時間分別為15.3 個月（95%CI：11.0～19.6）、10.6月（95%CI：5.5～15.7），時辰化療組患者的總體生存時間顯著長于傳統(tǒng)化療組（χ2＝4.044，P＝0.044），見圖1A；時辰化療組和傳統(tǒng)化療組的中位無進(jìn)展生存時間分別為11.6月（95%CI：8.1～15.1）、7.2月（95%CI：3.2～11.2），兩者患者的無進(jìn)展生存時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝3.310，P＝0.069），見圖1B。

圖1 兩組患者的總體生存時間及無進(jìn)展生存時間Kaplan-Meier生存曲線圖

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者不良反應(yīng)情況見表2。所有患者均無過敏發(fā)生。時辰化療組的總體不良反應(yīng)顯著低于傳統(tǒng)化療組（P＜0.05）。進(jìn)一步分析結(jié)果表明：在血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性方面時辰化療組均顯著低于傳統(tǒng)化療組（P＜0.05），時辰化療組Ⅲ、Ⅳ級不良反應(yīng)也顯著低于傳統(tǒng)化療組（P＜0.05）。對所有不良反應(yīng)Ⅰ、Ⅱ級的患者經(jīng)對癥處理后均基本恢復(fù)正常，少數(shù)Ⅲ～Ⅳ級的患者因不良反應(yīng)推遲了治療時間。

表2 兩組患者化療相關(guān)不良反應(yīng)（%）

3 討 論

目前研究發(fā)現(xiàn)人體正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、DNA 合成及影響藥物分解代謝酶的活性均具有明顯以24h為周期的晝夜節(jié)律變化特征，腫瘤細(xì)胞的增殖和DNA 合成的時間節(jié)律變化與骨髓、消化道黏膜上皮等正常細(xì)胞之間存在時差，同時機(jī)體的晝夜節(jié)律變化也影響藥物在體內(nèi)的生物利用度、血藥濃度、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄等過程，使得與此相關(guān)的藥動學(xué)、藥效學(xué)和毒性反應(yīng)也具有晝夜節(jié)律性變化［6-10］。目前證實(shí)有30多種抗癌藥物的抗癌活性和不良反應(yīng)隨著給藥時間的不同而具有顯著差異，相同劑量的抗癌藥物在晝夜不同時間用藥其療效和不良反應(yīng)可相差2倍［7］。時辰化療就是根據(jù)人體正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的增殖和DNA 合成等活動的晝夜節(jié)律變化差異，選擇恰當(dāng)?shù)挠盟帟r間，以獲得最大療效和最小不良反應(yīng)，延長患者的生存時間和提高生存質(zhì)量。

目前鉑類藥物（如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑）、紫杉醇類（如紫杉醇，多西他賽）和5-Fu均是治療包括口腔和頭頸部鱗癌及多種惡性腫瘤的一線抗癌藥物［3-4，11］。鉑類藥物為細(xì)胞周期非特異性藥物，藥物進(jìn)入細(xì)胞后與DNA 結(jié)合而阻礙DNA 復(fù)制，從而發(fā)揮其抗癌效果［11］，鉑類藥物的療效和不良反應(yīng)與體內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH）分泌有關(guān)，GSH 為一種重要的生理性抗氧化劑，可以保護(hù)細(xì)胞免于氧化損傷，參與體內(nèi)細(xì)胞的解毒過程，能逆轉(zhuǎn)鉑類藥物的細(xì)胞毒性。由于GSH 的分泌具有晝夜節(jié)律變化性，1天不同時間的分泌量約有1～5倍的差異，高峰期常位于下午4點(diǎn)，此時給藥，可以最大限度地降低鉑類藥物的毒性反應(yīng)［7-8］。本課題組前期通過動物實(shí)驗(yàn)也證明［10］：用奧沙利鉑對口腔鱗癌小鼠行時辰化療能達(dá)到減毒增效、延長荷瘤鼠的生存時間。

紫杉醇類是有絲分裂抑制劑的代表藥物，主要作用于細(xì)胞周期M 期的一種細(xì)胞周期特異性藥物，它主要作用于分裂細(xì)胞中的微管，導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘絲，從而抑制癌細(xì)胞分裂和增殖，目前為口腔和頭頸部鱗癌的一線抗癌藥物之一［3-4］。目前研究也證明在休息相中期給藥能顯著提高小鼠乳腺移植瘤和胰腺移植瘤的耐受性和藥物抗癌療效［5，12］。但目前還沒有紫杉醇類藥物用于口腔癌的時辰化療的研究報道。

5-Fu是一種主要作用于S 期細(xì)胞的細(xì)胞周期特異性藥物，5-Fu在體內(nèi)經(jīng)酶轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑账岷笈c胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性位點(diǎn)結(jié)合，通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA 合成，從而發(fā)揮抗癌療效［4，12］。5-Fu的療效和毒副作用與體內(nèi)二氫嘧啶脫氫酶（DPD）密切相關(guān)，DPD 是5-Fu代謝的限速酶，其活性呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律性，在22：00至次日7：00其活性較其他時間增強(qiáng)，因此在此時間段給予5-Fu人體的耐受性最佳［7，12］。本課題組前期研究也證明［13］：卡鉑聯(lián)合5-Fu對口腔鱗癌患者行時辰化療能達(dá)到減毒增效的目的。

由于鉑類藥物、紫三醇和5-Fu各自的抗癌機(jī)制不同，能從多個環(huán)節(jié)發(fā)揮其抗癌療效，因此3種藥物的聯(lián)合運(yùn)用目前已成為治療口腔及頭頸部鱗癌的一線抗癌方案，其療效優(yōu)于目前其他化療方案［3-4］。同時研究也表明：以上3種藥物均具有時辰作用的特點(diǎn)［4-7，12］。

本研究結(jié)果首次證明紫杉醇、卡鉑和5-Fu聯(lián)合方案對復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移口腔鱗癌患者行時辰化療較傳統(tǒng)化療相比，顯著提高了治療有效率和延長患者總體生存時間，同時也顯著降低了不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移口腔鱗癌的姑息治療提供了一個新的思路和方法。

［1］ Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2012［J］.CA Cancer J Clin，2012，62（1）：10-29.

［2］ Vermorken JB，Specenier P.Optimal treatment for recurrent／metastatic head and neck cancer［J］.Anticancer Drugs，2009，20（8）：639-645

［3］ Schena M，Barone C，Birocco N，et al.Weekly cisplatin paclitaxel and continuous infusion fluorouracil in patients with recurrent and／or metastatic head and neck squamous cell carcinoma：aphase Ⅱstudy［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2005，55（3）：271-276.

［4］ Janinis J，Papadakou M，Xidakis E，et al.Combination chemotherapy with docetaxel，cisplatin，and 5-fluorouracil in previously treated patients with advanced／recurrent head and neck cancer-A phase II feasibility study［J］.Am J Clin Oncol，2000，23（2）：128-131.

［5］ Granda TG，F(xiàn)ilipski E，D′attino RM，et al.Experimental chronotherapy of mouse mammary adenocarcinoma Ma13／C with docetaxel and doxorubicin as single agents and in combination［J］.Cancer Res，2001，61（5）：1996-2001.

［6］ Liao C，Li J，Bin Q，et al.Chronomodulated chemotherapy versus conventional chemotherapy for advanced colorectal cancer：a meta-analysis of five randomized controlled trials［J］.Int J Colorectal Dis，2010，25（3）：343-350.

［7］ Lévi F，F(xiàn)ocan C，KarabouéA，et al.Implications of circadian clocks for the rhythmic delivery of cancer therapeutics［J］.Adv Drug Deliv Rev，2007，59（9／10）：1015-1035.

［8］ Qvortrup C，Yilmaz M，Ogreid D，et al.Chronomodulated capecitabine in combination with short-time oxaliplatin：a Nordic phase II study of second-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer after failure to irinotecan and 5-fluorouracil［J］.Ann Oncol，2008，19（6）：1154-1159.

［9］ Innominato PF，F(xiàn)ocan C，Gorlia T，et al.Circadian rhythm in rest and activity：a biological correlate of quality of life and a predictor of survival in patients with metastatic colorectal cancer［J］.Cancer Res，2009，69（11）：4700-4707.

［10］ 趙寧波，楊凱，唐洪，等.奧沙利鉑對口腔鱗狀細(xì)胞癌的時辰治療［J］.華西口腔醫(yī)學(xué)雜志，2013，31（2）：131-135.

［11］ 劉一，楊玉飛，白玉，等.鉑類抗癌藥物及其作用機(jī)理的分析技術(shù)進(jìn)展［J］.化學(xué)通報：印刷版，2013，76（10）：867-877.

［12］ Huang XL，F(xiàn)u CJ，Bu RF.Role of circadian clocks in the development and therapeutics of cancer［J］.J Int Med Res，2011，39（6）：2061-2066.

［13］ 楊凱，陳睿，喻秀麗.口腔癌時辰化療［J］.實(shí)用口腔醫(yī)學(xué)雜 志，2005，21（3）：389-391.