血清25-羥維生素D與妊娠糖尿病相關(guān)性分析＊

王凱航，向 菲

（1.貴陽醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院 550004；2.貴陽市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 550081）

妊娠期維生素D 缺乏是非常普遍的［1］。Homles等［2］研究發(fā)生95%的妊娠婦女與非妊娠婦女均有維生素D 缺乏。Yu等［3］發(fā)現(xiàn)亞洲妊娠婦女（47%）有著較為嚴(yán)重的維生素D缺乏。國(guó)內(nèi)貴陽地區(qū)妊娠婦女維生素D 缺乏發(fā)生率為83.6%［4］。一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)維生素D 缺乏可能增加母體妊娠糖尿病（GDM）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，然而我國(guó)關(guān)于維生素D 與GDM相關(guān)分析較少，本研究旨在分析GDM 患者維生素D 水平，以及維生素D 與GDM 胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年7月至2014年1月在貴陽市第二人民醫(yī)院進(jìn)行產(chǎn)前檢查的妊娠24～28周婦女，行兩步法葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）診斷為GDM 30例（GDM 組），血糖正常孕婦30例（對(duì)照組）。GDM 診斷按照美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）2011發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)：75g OGTT 符合下列任何1項(xiàng)即可診斷為GDM：（1）空腹血糖大于或等于5.1mmol／L；（2）OGTT 1 h血糖大于或等于10.0mmol／L；（3）OGTT 2h血糖大于或等于8.5mmol／L。所有入組者均為單胎受孕且孕前健康的孕中期（孕24～28周）女性。本研究的程序符合本院人體試驗(yàn)委員會(huì)所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，按照自愿參加原則。

1.2 方法

表1 兩組臨床資料比較（±s）

表1 兩組臨床資料比較（±s）

組別 n 年齡（歲）孕前體質(zhì)量（kg）孕前BMI（kg／m2）孕周（周）收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）TG（mmol／L）TC（mmol／L）LDL-C（mmol／L）HDL-C（mmol／L）對(duì)照組 30 26±2.9 51.0±6.0 20.2±2.3 25.7±1.4 112±6 71±6 2.55±0.62 5.80±1.14 3.35±0.88 1.96±0.36 GDM 組 30 30±4.9a 57.1±8.0a 22.4±2.8a 26.1±1.3 109±6 70±6 3.30±1.19a 5.52±1.12 3.02±0.79 1.90±0.40 t 4.261 3.159 3.135 1.266 1.081 0.926 3.093 -0.972 -1.522 -0.578 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

續(xù)表1 兩組臨床資料比較（±s）

續(xù)表1 兩組臨床資料比較（±s）

組別 n CRP（mg／L）Ca2＋（mmol／L）P3＋（mmol／L）PTH（ng／mL）25（OH）D（ng／mL）HOMA-β HOMAIR ΔI30／ΔG30 ISOGTT對(duì)照組 30 3.22±3.19 2.19±0.12 1.15±0.12 43.10±13.60 23.74±7.24 266.83±152.01 1.89±1.00 37.62±21.29 44.71±12.24 GDM 組 30 3.87±3.24 2.21±0.13 1.19±0.17 43.39±15.51 20.33±5.26 231.15±123.88 3.56±1.19 22.79±17.09 93.18±33.59 t-0.779 0.886 1.151 0.075 -2.218 -0.997 1.954 5.886 -0.276 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

1.2.1 分組 對(duì)研究對(duì)象先行50g OGTT 進(jìn)行初篩，服糖后1h血糖高于7.2 mmol／L 的110 名孕婦于3d后進(jìn)行75g OGTT，抽取空腹、服糖后30、60、120、180 min各時(shí)相肘正中靜脈全血，按上述診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷GDM 30例為GDM 組，隨機(jī)選取OGTT 血糖正常的孕婦30例為對(duì)照組。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 血糖采用己糖激酶終點(diǎn)法檢測(cè)，胰島素和甲狀腺旁腺素（PTH）采用電化學(xué)發(fā)光分析儀。三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、鈣離子（Ca2＋）、磷離子（P3＋）采用AU5400／AU2700 全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。25（OH）D 采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（HPLC-MS／MS）進(jìn)行檢測(cè)；于采血當(dāng)天測(cè)坐位血壓、測(cè)量身高、體質(zhì)量并記錄孕前體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。

1.2.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)計(jì)算 以穩(wěn)態(tài)模式胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）、胰島素敏感指數(shù)（ISOGTT）評(píng)價(jià)胰島素敏感性；計(jì)算公式為：HOME-IR＝（FPG×FINS）／22.5，ISOGTT＝10 000／sqrt［FPG×FINS×平均血糖×平均胰島素］。以穩(wěn)態(tài)模式胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)（HOMA-β）、早相胰島素分泌指數(shù)（ΔI30／ΔG30）評(píng)價(jià)胰島β細(xì)胞功能，計(jì)算公式為HOME-β＝（FINS×20）／（FPG-3.5），ΔI30／ΔG30＝（INS30-FINS）／（PG30-FPG），其中FPG、PG30、PG60、PG120、PG180 分 別 表 示OGTT 空 腹、0.5、1.0、2.0、3.0 h 血 糖，F(xiàn)INS、INS30、INS60、INS120、INS180分別表示OGTT 后空腹、0.5、1.0、2.0、3.0h胰島素；平均血糖為糖負(fù)荷后各時(shí)間點(diǎn)血糖的平均值，平均胰島素為糖負(fù)荷后各時(shí)間點(diǎn)胰島素的平均值。根據(jù)2011年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)《維生素D 缺乏治療和預(yù)防臨床指南》，將血清25（OH）D＜20ng／mL（50mmol／L）定義為維生素缺乏［5］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用±s表示，兩均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)、臨床一般資料與25（OH）D 相關(guān)性采用多元逐步回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 與對(duì)照組比較，GDM 組年齡較大、孕前體質(zhì)量較重、孕前BMI及TG 較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組間年齡、孕周、HDL-C、LDL-C、Ca2＋、P3＋、PTH、收縮壓、舒張壓、CRP 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）；GDM 組HOME-IR、ISOGTT 較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），GDM 組ΔI30／ΔG30較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組HOMR-β比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 空腹血糖和25（OH）D 關(guān)系 與對(duì)照組比較，GDM 組25（OH）D水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），按GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)的3個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)血糖值，將受試者重新分布，結(jié)果顯示空腹血糖升高的孕婦25（OH）D 水平低于空腹血糖正常者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；以空腹血糖為因變量，年齡、孕周、TG、TC、孕前BMI、收縮壓、CRP、Ca2＋、P3＋、PTH、25（OH）D為自變量行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示空腹血糖與25（OH）D、TG、孕前BMI獨(dú)立相關(guān)（標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)β分別-0.283、0.282、0.267，P＜0.05）。見表2。

表2 25（OH）D 與各點(diǎn)血糖值的關(guān)系（±s，ng／mL）

表2 25（OH）D 與各點(diǎn)血糖值的關(guān)系（±s，ng／mL）

時(shí)間點(diǎn) 空腹血糖（mmol／L） n 25（OH）D F P空腹 ＜5.1 44 23.02±6.71 0.108 ＜0.05≥5.1 16 17.88±6.96服糖后1h ＜10.0 44 22.60±6.97 2.062 ＞0.05≥10.0 16 20.34±4.91服糖后2h ＜8.5 49 22.81±4.83 1.559 ＞0.05≥8.5 11 21.88±6.13

2.3 25 （OH）D 與妊娠婦女胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能的相關(guān)性 以所有受試者為對(duì)象，以ISOGTT 為因變量，年齡、孕周、TG、TC、孕前BMI、收縮壓、CRP、Ca、P、PTH、25（OH）D 為自變量行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示ISOGTT 與25（OH）D、孕前BMI、TG獨(dú)立相關(guān)（標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)β分別為0.245、-0.267、-0.319，P＜0.05）。多元逐步回歸分析顯示，HOME-IR與TG、孕前BMI、CRP獨(dú)立相關(guān)（標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)β分別為0.295、0.327、0.225，P＜0.05）。而25（OH）D 與ΔI30／ΔG30、HOMA-β無明顯相關(guān)。

3 討 論

目前GDM 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為GDM 患者可能存在兩種胰島素抵抗，一種為妊娠期間胎盤分泌的甾體類激素所致生理性胰島素抵抗，另一種為妊娠前期已存在的慢性胰島素抵抗。隨著對(duì)GDM 發(fā)病機(jī)制的不斷探討，目前認(rèn)為基因異常及遺傳易感性、營(yíng)養(yǎng)因素、炎性因子、脂肪細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、線粒體活性下降、維生素D 缺乏等共同參與了GDM 的發(fā)生。本研究中GDM 組在年齡、孕前體質(zhì)量、孕前BMI、TG、HOME-IR、ISOGTT、ΔI30／ΔG30、25（OH）D 與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與以往報(bào)道一致，認(rèn)為GDM 是一種多種因素所致的疾病。

本研究對(duì)維生素D 水平與GDM 的關(guān)系做初步的探討，維生素D 在體內(nèi)經(jīng)肝、腎羥化后代謝為1，25-二羥維生素D，從而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，其前體25（OH）D 在血液循環(huán)中相對(duì)穩(wěn)定，是評(píng)估血液維生素D 狀態(tài)的主要標(biāo)志物［6］。有研究報(bào)道了低水平的25（OH）D 與GDM 發(fā)生有關(guān)：來自伊朗的病例對(duì)照研究［7］，患GDM 妊娠期婦女25（OH）D 水平明顯低于糖耐量正常的妊娠期婦女。Zhang 等［1］則報(bào)道美國(guó)人群中，25（OH）D 濃度每降低12.5nmol／L，妊娠期糖尿病風(fēng)險(xiǎn)即增加29%。本研究中GDM 組的25（OH）D 的水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？崭寡巧哒?5（OH）D 水平較空腹血糖正常者低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且多元逐步回歸分析也顯示，空腹血糖和25（OH）D 水平獨(dú)立相關(guān)，這與來自澳大利亞一項(xiàng)研究結(jié)果相符［8］；此外，早在多年前就有長(zhǎng)期外源性補(bǔ)充維生素D 后空腹血糖和胰島素抵抗顯著下降的報(bào)道［9］。

維生素D 影響糖代謝具體機(jī)制值得進(jìn)一步探討，基于2型糖尿病的觀察研究以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出活化的維生素D 能夠激活、保護(hù)胰島β細(xì)胞［10］。吳冕等［11］研究中指出25（OH）D水平與1型糖尿病患者中胰島β細(xì)胞功能相關(guān)。此外，有研究表明維生素D 缺乏導(dǎo)致脂肪組織在該組織內(nèi)沉積使得胰島素抵抗增加。Chiu等［12］發(fā)現(xiàn)血清25（OH）D 與胰島素敏感性呈正相關(guān)，維生素D 缺乏者有更高的胰島素抵抗和2型糖尿病危險(xiǎn)。

以上研究均基于2型或1型糖尿病，然而關(guān)于維生素D 影響GDM 患者糖代謝的研究較少，本研究對(duì)25（OH）D 與GDM患者胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能的相關(guān)性作初步探討，發(fā)現(xiàn)25（OH）D 水平與ISOGTT 相關(guān)，ISOGTT 反映葡萄糖的肝輸出及外周組織利用葡萄糖時(shí)的胰島素敏感度，其值越低，表明機(jī)體對(duì)胰島素越不敏感。HOME-IR 與TG、孕前BMI、CRP獨(dú)立相關(guān)，支持肥胖、血脂異常、炎性因素參與、維生素D 缺乏共同參與妊娠期婦女胰島素抵抗的觀點(diǎn)。

本研究未發(fā)現(xiàn)25（OH）D 與ΔI30／ΔG30、HOMA-β相關(guān)，與上述關(guān)于2型或1型糖尿病研究結(jié)論不同，考慮GDM 作為糖尿病一類獨(dú)立亞型，確有不同之處。此外，本研究樣本含量少，為橫斷面研究，且評(píng)價(jià)胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的指標(biāo)也有其局限性，尚不能明確妊娠期間維生素D 水平與GDM發(fā)病之間相關(guān)程度以及補(bǔ)充維生素D 是否有助于防止GDM的發(fā)生，今后尚需進(jìn)一步開展追蹤觀察以及干預(yù)性前瞻研究進(jìn)一步明確維生素D 缺乏與妊娠糖尿病的關(guān)系。

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