Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ在心臟重構(gòu)中作用的研究進(jìn)展

劉樂樂　綜述　李景東　審校

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科,湖北武漢430022)

Research Progress of Ca2+/Calmodulin-Dependent Kinase Ⅱ in Cardiac Remodeling

LIU Lele,LI Jingdong

(Department of Cardiology, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China)

Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ在心臟重構(gòu)中作用的研究進(jìn)展

劉樂樂綜述李景東審校

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科,湖北武漢430022)

Research Progress of Ca2+/Calmodulin-Dependent Kinase Ⅱ in Cardiac Remodeling

LIU Lele,LI Jingdong

(DepartmentofCardiology,UnionHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,China)

研究發(fā)現(xiàn)，患有心肌肥厚或者心力衰竭的病人，Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent kinase Ⅱ，CaMKⅡ)的表達(dá)含量和活性是上調(diào)的，而在各種病理性動物模型上，也發(fā)現(xiàn)了心臟重構(gòu)時CaMKⅡ上調(diào)。并且在過度表達(dá)CaMKⅡ的轉(zhuǎn)基因動物模型上，CaMKⅡ過度激活會損害Ca2+循環(huán)過程，延長動作電位時程(action potential duration,APD)，加重心力衰竭和增加心律失常發(fā)生。相反，抑制CaMKⅡ有保護(hù)心臟的作用[1]。因此，CaMKⅡ有望成為未來抗心力衰竭及心律失常的重要分子靶點?，F(xiàn)就近幾年來CaMKⅡ的研究進(jìn)展進(jìn)行扼要概括。

1CaMKⅡ的生物學(xué)特點及激活機制

CaMKⅡ是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，有α、β、γ、δ四種基因表型，這些基因表型有一定的序列同源性，其中CaMKⅡα、CaMKⅡβ主要分布在神經(jīng)組織，CaMKⅡγ、CaMKⅡδ則在骨骼肌、肺臟、心臟和肝臟等組織均有分布。CaMKⅡ分子含6～12個同源或異源多聚體亞單位，形成齒輪狀結(jié)構(gòu)。每個CaMKⅡ亞單位包含3個不同的單元域，即氨基端催化域、含自我抑制位點和鈣調(diào)蛋白(CaM)結(jié)合位點的中間調(diào)節(jié)域、羧基端結(jié)合域。CaMKⅡδ是心臟上的主要表型，CaMKⅡδβ和CaMKⅡδC分別分布在心肌細(xì)胞的胞核和胞質(zhì)中，兩者擁有相似的催化域結(jié)構(gòu)和對Ca2+-CaM相同的敏感性。CaMKⅡδβ的可變區(qū)結(jié)構(gòu)內(nèi)含有由11個氨基酸序列構(gòu)成的核定位信號，使其主要分布在胞核內(nèi)，參與基因表達(dá)調(diào)控。CaMKⅡδC剪接體主要在胞質(zhì)內(nèi)。但這種分布也不是絕對的，在缺乏CaMKⅡδC時，CaMKⅡδβ也可能分布于胞核外。也有人發(fā)現(xiàn)心臟上除了CaMKⅡδβ、CaMKⅡδC分布外，還有CaMKⅡδ9分布，并發(fā)現(xiàn)在心肌肥厚模型上CaMKⅡδA的表達(dá)增加，但其功能仍不明確[2]。目前已發(fā)現(xiàn)了CaMKⅡ的五種激活途徑，分述如下。

1.1CaMKⅡ的Ca2+-CaM依賴性激活

為最先發(fā)現(xiàn)的經(jīng)典而廣泛的激活途徑，在基礎(chǔ)狀態(tài)下，CaMKⅡ的催化域被調(diào)節(jié)域所抑制處于失活狀態(tài)，收縮期時Ca2+濃度增加，形成Ca2+-CaM復(fù)合物，結(jié)合到CaMKⅡ的調(diào)節(jié)域上，引起CaMKⅡ構(gòu)象改變消除自我抑制作用，激活該酶。如果細(xì)胞內(nèi)Ca2+-CaM的濃度持續(xù)升高，將會引起CaMKⅡ自抑區(qū)域中的Thr286/287位點發(fā)生自身磷酸化作用。自身磷酸化作用可以使CaM與CaMKⅡ的親和力增加上千倍，稱為“CaM捕獲”；同時也可以使CaMKⅡ在缺乏CaM連接時仍能維持催化活力，稱為自身磷酸化激活。蛋白磷酸酶PP1、PP2A、PP2C等可以使CaMKⅡ去磷酸化而失活[3]。

1.2CaMKⅡ的氧化激活

當(dāng)活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)升高時，ROS通過氧化調(diào)節(jié)域上的蛋氨酸殘基位點Met281/282激活CaMKⅡ，稱為氧化激活。CaMKⅡ氧化激活也需要起始的Ca2+-CaM結(jié)合啟動，但該激活方式不會增加CaMKⅡ與Ca2+-CaM的親和力，因為CaM結(jié)合區(qū)域內(nèi)的蛋氨酸殘基氧化阻止了“CaM捕獲”。自身磷酸化激活與氧化激活是一個相互促進(jìn)的過程，在高ROS環(huán)境下，很多磷酸酶會失活，ROS可以通過減少Thr286/287的去磷酸化而增加自身磷酸化作用。研究發(fā)現(xiàn)氧化激活的CaMKⅡ(ox-CaMKⅡ)在多種心臟疾病中起重要作用，如心肌梗死、高血壓及心力衰竭時都存在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活和ROS水平升高，產(chǎn)生更多的ox-CaMKⅡ，而ox-CaMKⅡ則會促進(jìn)心臟電重構(gòu)，引起竇房結(jié)程序性細(xì)胞死亡以及嚴(yán)重心律失常等。作為心臟保護(hù)分子的甲硫氨酸亞砜還原酶A可以阻止CaMKⅡ的氧化激活，它在大腦中的表達(dá)水平和活力是隨年齡增長而降低的，老年癡呆癥的發(fā)生與此相關(guān)，然而在心臟上甲硫氨酸亞砜還原酶A是否具有上述年齡相關(guān)性仍不明確[3]。

1.3CaMKⅡ的糖化激活

新近發(fā)現(xiàn)糖尿病時，CaMKⅡ被Ca2+-CaM始動激活后，氧-銜接的氮乙酰葡萄糖胺(O-GLCNAC)會作用于CaMKⅡ調(diào)節(jié)域上的S279/280位點，啟動CaMKⅡ的自主活力，這種O-GLCNAC調(diào)節(jié)的CaMKⅡ激活可以誘導(dǎo)肌漿網(wǎng)Ca2+外漏，干擾離子通道功能，引起糖尿病性心臟病和心律失常。O-GLCNAC調(diào)節(jié)CaMKⅡ激活的程度是依賴于血糖水平的，會被O-GLCNAC酶所逆轉(zhuǎn)。抑制O-GLCNAC合成可以阻止糖尿病小鼠在受到多巴酚丁胺和咖啡因刺激時發(fā)生室性心律失常[4]。

1.4CaMKⅡ的一氧化氮激活

最近研究發(fā)現(xiàn)，在心肌細(xì)胞β腎上腺素受體(β-AR)興奮時，存在一種不依賴于Ca2+-CaM的CaMKⅡ激活途徑，該激活途徑需要一氧化氮(NO)參與[5]。β-AR興奮會激活蛋白激酶B，蛋白激酶B激活NO合酶1產(chǎn)生NO，NO則作用于CaMKⅡ調(diào)節(jié)域上的硝基化殘基位點，啟動CaMKⅡ自主活力導(dǎo)致肌漿網(wǎng)Ca2+外漏增加，進(jìn)而發(fā)生心律失常[6]。也有研究指出NO激活CaMKⅡ可以上調(diào)ATP敏感性鉀通道(IKATP)，縮短APD并增加最大舒張期膜電位，發(fā)揮缺血缺氧情況下的心臟保護(hù)作用[7]。

1.5CaMKⅡ的輔肌動蛋白激活

CaMKⅡ的輔肌動蛋白(α-actinin)激活方式也不依賴于Ca2+-CaM。α-actinin可以替代Ca2+-CaM作用于CaMKⅡα調(diào)節(jié)域上的Thr286-287位點激活CaMKⅡ，與經(jīng)典的激活途徑不同的是，一般情況下，CaMKⅡ調(diào)節(jié)域的Thr305-306位點磷酸化會阻止Ca2+-CaM結(jié)合，而Thr305位點磷酸化卻不能阻止α-actinin結(jié)合，僅僅Thr306位點磷酸化才可以阻止α-actinin結(jié)合。這種α-actinin激活CaMK Ⅱ 途徑主要參與調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)中特定突觸靶點，影響突觸可塑性、學(xué)習(xí)及記憶能力[8]。

2CaMKⅡ?qū)π难艿恼{(diào)節(jié)作用

2.1CaMKⅡ?qū)︹}穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用

CaMKⅡ可以激活電壓門控鈣通道(LTCC)，增加Ca2+內(nèi)流，稱為鈣電流(ICa)易化作用。且過度表達(dá)CaMKⅡ會增加ICa振幅，使其失活減慢[1]。CaMKⅡ可以磷酸化LTCCα亞單位的羧基末端和β2α亞單位的Thr 498位點[9]。CaMKⅡ活性增加會促進(jìn)LTCC開放增加導(dǎo)致早后除極，發(fā)生心律失常[1]。提摩西綜合征(Timothy syndrome)患者表現(xiàn)為CaMKⅡ活力增強、LTCC過度激活、ICa易化，以及APD延長和后除極，易出現(xiàn)惡性心律失常。使用CaMKⅡ抑制肽則可逆轉(zhuǎn)ICa易化，恢復(fù)APD阻止早后除極和心律失常[10]。

在動作電位(AP)期間，Ca2+通過LTCC進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，激活蘭尼堿受體2(RyR2)，使更多的Ca2+從肌漿網(wǎng)(SR)釋放至胞質(zhì)，即鈣誘導(dǎo)的鈣釋放機制。Ca2+結(jié)合肌鈣蛋白C，激活肌絲蛋白引起收縮反應(yīng)。釋放至胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+主要通過SR鈣泵(SERCA2a)回收至SR和胞膜上的Na+-Ca2+交換體將Ca2+轉(zhuǎn)運至細(xì)胞外，引起心肌細(xì)胞舒張；受磷蛋白(PLB)為SERCA2a的負(fù)性調(diào)節(jié)器。CaMKⅡ通過對RyR2、PLB/SERCA2a和LTCC的磷酸化作用而調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的興奮-收縮耦聯(lián)。

研究發(fā)現(xiàn)CaMKⅡ作用于RyR2的Ser2814位點，蛋白磷酸酶A(PKA)作用于RyR2的Ser2809位點共同激活RyR2[11]。RyR2過度激活會引起SR Ca2+外漏，導(dǎo)致心肌收縮功能不全；也可因舒張期胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度增加引起舒張功能不全；同時也會誘發(fā)晚后除極發(fā)生心律失常。在心力衰竭模型中，舒張期SR Ca2+外漏增加與CaMKⅡ活性增強有關(guān)，抑制CaMKⅡ可以逆轉(zhuǎn)Ca2+外漏，降低SR Ca2+濃度[12]。在轉(zhuǎn)基因小鼠模型[13]和人心臟上[14]都發(fā)現(xiàn)，CaMKⅡ可以通過激活RyR2增強異位起搏點的活性，引發(fā)心房顫動，使用KN-93抑制CaMKⅡ可以阻止RyR2激活所致的SR Ca2+外漏，而阻止心房顫動。在代償性心肌肥厚發(fā)展為心力衰竭后，依賴于CaMKⅡ的RyR2 Ser2814位點過度磷酸化是RyR2功能失調(diào)的主要原因，而PKA調(diào)節(jié)RyR2 Ser2809位點途徑并不起主要作用[11]。

在β-AR興奮時，PKA和CaMKⅡ可以分別通過磷酸化PLB的Ser-16、Thr-17位點，解除PLB對SERCA2a的抑制作用，增強SR Ca2+重攝取，其中PKA途徑起主要作用；但在持續(xù)性β-AR刺激時CaMKⅡ途徑起主要作用[15]。此外，CaMKⅡ依賴性PLB磷酸化與頻率依賴性舒張加速(FDAR)密切相關(guān)，F(xiàn)DAR指心率增快時心室充盈也相應(yīng)加快，保證舒張期有效的心室充盈量。一些研究發(fā)現(xiàn)抑制CaMKⅡ會抑制FDAR[15-16]，但其他研究發(fā)現(xiàn)在敲除CaMKⅡδ的小鼠仍然存在FDAR，提示不依賴于CaMKⅡ的其他途徑或另一種表型CaMKⅡγ在FDAR中起作用[17]。

2.2CaMKⅡ?qū)a+通道的調(diào)節(jié)作用

Nav1.5是心肌上主要的電壓門控鈉通道，除了竇房結(jié)和房室結(jié)上的起搏和傳導(dǎo)細(xì)胞由Nav1.2和Nav1.3電流決定膜興奮性外，其余所有的心房和心室肌細(xì)胞都由內(nèi)向Nav1.5電流決定膜興奮性。AP過程中鈉電流(INa)由兩部分組成：一部分是快速的Na+內(nèi)流(INaT)形成AP的上升支，另一部分由更小的非失活部分晚鈉電流(INaL)組成AP的平臺期，INaL有助于維持正常的APD。目前認(rèn)為快鈉通道與晚鈉通道都表達(dá)Nav1.5。

研究證實CaMKⅡ作用于Nav1.5的S571位點，CaMKⅡ過度表達(dá)會延長INaT失活時間，增加INaL。INaL增加則延長APD，發(fā)生長QT間期綜合征3型[1]，也會促進(jìn)心力衰竭時心律失常的發(fā)生[18]。CaMKⅡ是通過血影蛋白β4作用于Nav1.5，在心臟上，血影蛋白β4是CaMKⅡ的一個結(jié)合蛋白，血影蛋白β4結(jié)合CaMKⅡ復(fù)合物對于維持心肌細(xì)胞正常的Na+通道功能和膜興奮性起重要作用[19]，抑制CaMKⅡ或使用INaL抑制劑雷諾嗪都可以通過抑制INaL發(fā)揮抗心律失常作用[10]。

2.3CaMKⅡ?qū)+通道的調(diào)節(jié)作用

瞬時外向鉀電流(Ito)和內(nèi)向整流鉀電流(Ik1)在心肌細(xì)胞動作電位過程中起重要作用。CaMKⅡ可以直接磷酸化Kv4.3上的Ser-550位點，減慢Ito失活，加速其從失活狀態(tài)恢復(fù)活性，上調(diào)Ito，使心肌細(xì)胞APD和不應(yīng)期縮短，產(chǎn)生致心律失常作用[20]。而在慢性過度表達(dá)CaMKⅡ的小鼠心力衰竭模型中，發(fā)現(xiàn)Ito的快速部分(Kv4.3蛋白)表達(dá)下調(diào)，Ito的緩慢部分(Kv1.4蛋白)表達(dá)上調(diào)，總的Ito表達(dá)水平下調(diào)，導(dǎo)致APD延長[21]。慢性抑制CaMKⅡ(AC3-I小鼠模型)可以上調(diào)Ito和Ik1導(dǎo)致APD縮短，慢性過度表達(dá)CaMKⅡ?qū)е滦牧λソ邥r，Ito下調(diào)是繼發(fā)于心力衰竭的次級反應(yīng)。并且AC3-I鼠與PLB基因敲除鼠雜交會抵消Ito上調(diào)，提示CaMKⅡ的作用與SR Ca2+的反饋調(diào)節(jié)有關(guān)[21-22]。另外Ito表達(dá)水平也可以反饋調(diào)節(jié)CaMKⅡ活性，Ito下調(diào)會引起CaMKⅡ活性增強，導(dǎo)致心肌肥厚和心力衰竭；在不改變CaMKⅡ表達(dá)水平的條件下，Ito的過度表達(dá)可以減弱CaMKⅡ的自主活性[23]。

Ik1對穩(wěn)定靜息膜電位至關(guān)重要，Ik1下調(diào)(如在心力衰竭中)會增加心肌興奮性，研究發(fā)現(xiàn)在過度表達(dá)CaMKⅡ的心力衰竭模型中，Ik1(kir2.1蛋白)表達(dá)下調(diào)[21]，慢性抑制CaMKⅡ會引起Ik1表達(dá)上調(diào)[22]。然而急性CaMKⅡ過度表達(dá)卻引起Ik1上調(diào)[21]，并發(fā)現(xiàn)在犬類心肌細(xì)胞上，Ca2+濃度增加會引起Ik1上調(diào)，使用KN-93抑制CaMKⅡ 則會消除以上作用[22]。因此CaMK Ⅱ 對Ik1的調(diào)節(jié)作用尚未定論，仍需要進(jìn)一步研究。

2.4CaMKⅡ影響心臟重構(gòu)的遠(yuǎn)期效應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)，CaMKⅡ可以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致心肌肥厚。在新生細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，CaMKⅡδβ激活可以導(dǎo)致肥大基因表達(dá)，過度表達(dá)CaMKⅡδβ及CaMKⅡδC 均可引起心肌肥厚、擴張和心力衰竭，慢性抑制CaMKⅡ則可抑制心肌梗死誘導(dǎo)的心肌肥厚和心力衰竭[1]。在心力衰竭動物模型中，特異性敲除CaMKⅡ也可以阻止心肌肥厚和心力衰竭的發(fā)生[24]。

CaMKⅡ通過以下機制調(diào)控心肌肥厚信號的表達(dá)：(1)影響心肌細(xì)胞增強因子(MEF2)：MEF2為心肌細(xì)胞分化成熟的重要轉(zhuǎn)錄因子，是心肌肥厚信號通路的共同終點。生理狀態(tài)下，轉(zhuǎn)錄阻遏蛋白家族Ⅱ型組蛋白脫乙酰酶與MEF2結(jié)合并抑制MEF2，CaMKⅡδβ可以磷酸化Ⅱ型組蛋白脫乙酰酶，使之被14-3-3蛋白識別轉(zhuǎn)運出細(xì)胞核，增加MEF2的轉(zhuǎn)錄活力，引起病理性心肌肥厚[24-25]。 (2) 影響蛋白磷酸酶(CaN)-活化T細(xì)胞核因子(NFAT)通路： CaMKⅡ過度激活導(dǎo)致胞漿內(nèi)Ca2+超負(fù)荷，形成的Ca2+-CaM復(fù)合物激活CaN；CaN使NFAT去磷酸化易位到細(xì)胞核內(nèi)，NFAT在胞核內(nèi)會與其他轉(zhuǎn)錄因子(如GATA4)相互作用激活抗程序性細(xì)胞死亡基因及肥大基因，導(dǎo)致病理性心肌肥厚[26]。然而胞漿內(nèi)的CaMKⅡδC卻會磷酸化CaN的Ser-197位點抑制CaN活力，間接增加NFAT的磷酸化狀態(tài)，抑制NFAT轉(zhuǎn)移入細(xì)胞核，增加心肌程序性細(xì)胞死亡[27]。(3)影響環(huán)磷酸腺苷(cAMP)反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(CREB)和cAMP反應(yīng)性轉(zhuǎn)錄因子活化轉(zhuǎn)錄因子-1(ATF-1)：一方面，PKA和CaMKⅡ磷酸化CREB的Ser-133位點激活CREB，另一方面CaMKⅡ可以磷酸化CREB的Ser-142位點抑制CREB二聚體形成，抑制其活力。CaMKⅡ也可以磷酸化ATF-1的Ser-63位點增加ATF-1活力。因此CaMKⅡ?qū)REB和ATF-1的復(fù)雜調(diào)節(jié)作用對心臟重構(gòu)的具體作用尚不明確[28]。

2.5CaMKⅡ在炎癥免疫反應(yīng)中的作用

心肌梗死會增加胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度和氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活CaMKⅡ，繼而激活核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear transcription factor，NF-κB)信號通路，NF-κB上調(diào)會誘導(dǎo)產(chǎn)生多種促炎性因子和補體因子，其中最重要的是補體因子B(CFB)，CFB是補體旁路激活途徑中的關(guān)鍵部分，CFB會加重心肌細(xì)胞損傷；抑制CFB則會減少心肌梗死病死率，改善心肌梗死不利心臟重構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)抑制CaMKⅡ會抑制NF-κB通路和CFB表達(dá)量，起到心臟保護(hù)作用[29-30]。

2.6CaMKⅡ在竇房結(jié)功能中的作用

在生理性應(yīng)激反應(yīng)時，CaMKⅡ在竇房結(jié)起搏頻率加快過程中起重要作用。抑制竇房結(jié)細(xì)胞中的CaMKⅡ不會影響基礎(chǔ)心率，但是卻會減慢生理性應(yīng)激反應(yīng)引起的心率加快[31]。竇房結(jié)功能不全多發(fā)生在心力衰竭和高血壓中，這些疾病的特點是：RAAS過度激活以及ROS增加。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)通過作用于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶產(chǎn)生更多的ROS，ROS則氧化CaMKⅡ的Met281/282位點形成ox-CaMKⅡ，使CaMKⅡ活力升高。研究發(fā)現(xiàn)ox-CaMKⅡ會誘導(dǎo)竇房結(jié)程序性細(xì)胞死亡和纖維化，繼而減少竇房結(jié)細(xì)胞數(shù)量，增加剩余竇房結(jié)細(xì)胞的電緊張性壓力，從而影響搏動的形成和傳播。而抑制CaMKⅡ會減弱AngⅡ引起的竇房結(jié)功能不全。因此認(rèn)為ox-CaMKⅡ是竇房結(jié)功能不全的一個生物性標(biāo)志，抑制CaMKⅡ有望成為預(yù)防和治療竇房結(jié)功能不全的措施之一[31-32]。

3結(jié)論

CaMKⅡ是心臟上的一種多功能信號分子，它可以在β-AR刺激和各種病理狀態(tài)下過度激活。CaMKⅡ可以作用于Ca2+處理過程中的多種靶點，例如PLB、RyR、LTCC，也可以把Ca2+信號轉(zhuǎn)換進(jìn)細(xì)胞核內(nèi)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，影響心肌重構(gòu)等。很多研究已經(jīng)證明慢性抑制CaMKⅡ?qū)π呐K基本功能影響甚微，卻對病理狀態(tài)(如持續(xù)的交感神經(jīng)興奮)下的心臟功能產(chǎn)生有利作用。因此CaMKⅡ有望成為治療心力衰竭和心律失常的一種重要靶點。

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摘要：Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ是一種分布廣泛的多功能絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與調(diào)節(jié)心臟的多種生理活動，如興奮-收縮耦聯(lián)和興奮-轉(zhuǎn)錄耦聯(lián)等生理過程；然而鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的持續(xù)過度表達(dá)會催化激活多種心臟靶蛋白，包括離子通道、Ca2+穩(wěn)態(tài)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子等，引起興奮-收縮耦聯(lián)、興奮-轉(zhuǎn)錄耦聯(lián)缺陷，提示鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ信號通路是促進(jìn)心肌肥厚、心力衰竭和心律失常的中心機制之一?，F(xiàn)對近幾年來這一領(lǐng)域的進(jìn)展進(jìn)行扼要綜述。

關(guān)鍵詞：Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ；心臟重構(gòu)；離子通道

Abstract：Calcium/calmodulin-dependent kinase Ⅱ (CaMKⅡ) is a widely distributed multifunctional serine/threonine protein kinase. It regulates a variety of physiological activities in heart, including excitation-contraction coupling and excitation-transcription coupling.However, persistently overexpression of CaMKⅡ causes the defect of excitation-contraction coupling and excitation-transcription coupling by catalyzing multiple cardiac target proteins, such as ion channels, Ca2+homeostatic proteins and transcription factors, suggesting that CaMKⅡ pathway is a core mechanism for promoting myocardial hypertrophy, heart failure and arrhythmias.In this review, we will briefly introduce the recent research advance in this area.

Key words：CaMKⅡ; cardiac remodeling; ion channel

收稿日期：2015-01-29 修回日期：2015-04-15

DOI:10.3969/j.issn.1004-3934.2015.04.019

中圖分類號：

文章編號：1004-3934(2015)04-0433-05 R541.6; R541.7

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

通信作者：李景東，主任醫(yī)師，教授，主要從事心臟保護(hù)和心臟電生理研究。Email：jingdong-li@hust.edu.cn

作者簡介：劉樂樂(1989—)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事心臟電生理研究。Email:liulehkd@163.com

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目 (30871008).