成人隱匿性自身免疫糖尿病血清學(xué)抗體的診斷意義

馬昂，王麗宏，車慧，梁梅花，傅雪蓮

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 內(nèi)分泌與代謝病科，黑龍江 哈爾濱 150001)

·綜 述·

成人隱匿性自身免疫糖尿病血清學(xué)抗體的診斷意義

馬昂，王麗宏，車慧，梁梅花，傅雪蓮

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 內(nèi)分泌與代謝病科，黑龍江 哈爾濱 150001)

成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)的診斷目前主要依靠臨床特點(diǎn)結(jié)合檢測患者血清中的抗體，常用的血清學(xué)抗體包括谷氨酸脫羧酶自身抗體(GADA)、胰島細(xì)胞抗體(ICA)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體-8自身抗體(ZnT8A)和羧基肽酶-H抗體(CPH-Ab)，明確這些抗體的診斷意義對(duì)LADA預(yù)測、診斷和預(yù)后評(píng)估均有價(jià)值。

成人隱匿性自身免疫糖尿?。?血清學(xué)抗體； 診斷； 文獻(xiàn)綜述

成人隱匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults， LADA)是一種胰島自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損害的自身免疫性糖尿病，其病程進(jìn)展較為緩慢，發(fā)病年齡通常>18歲，并且在診斷后相當(dāng)一段時(shí)間內(nèi)不需要胰島素治療[1]。LADA病人通常起病隱匿且伴有高血糖，在臨床表現(xiàn)上與2型糖尿病相似[2]。但就發(fā)病機(jī)制而言，LADA仍屬于自身免疫性疾病，患者外周血中常存在大量針對(duì)自身抗原的抗體。LADA的發(fā)病率目前尚無權(quán)威統(tǒng)計(jì)，這也與國際上對(duì)LADA沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，目前國內(nèi)外對(duì)LADA的診斷主要依靠檢測患者血清免疫學(xué)標(biāo)志物，因此臨床上將這些抗體的檢測作為診斷的重要指標(biāo)之一[3]。作者就目前較有意義的LADA相關(guān)血清學(xué)抗體的研究情況作一綜述。

1 谷氨酸脫羧酶自身抗體

谷氨酸脫羧酶自身抗體(glutamic acid decarboxylase，GADA)作為診斷LADA的經(jīng)典血清學(xué)抗體，最早由美國的Baekkeskov等[4]確立了其活性分析方法，它是目前診斷LADA價(jià)值最為明確的血清學(xué)抗體。但國外仍有報(bào)道稱2型糖尿病患者中也有4%～10%的GADA陽性率[5]，研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于GADA陰性的2型糖尿病患者，GADA陽性的患者平均體重指數(shù)較低，糖化血紅蛋白升高更為明顯，需要更早的胰島素治療，但在微血管并發(fā)癥發(fā)生率方面并沒有顯著差異[6-7]。

除了GADA的陽性率外，GADA滴度也有重要的臨床意義:有學(xué)者認(rèn)為GADA的滴度在患者中呈雙峰分布;有研究認(rèn)為高滴度GADA患者在臨床表現(xiàn)上更接近于1型糖尿病，而低滴度的患者則更接近于2型糖尿病[8]。因?yàn)镚ADA滴度對(duì)LADA的區(qū)分作用，有學(xué)者提出據(jù)此將LADA細(xì)分為LADA-1型及LADA-2型，即GADA指數(shù)較低(<0.5)的患者胰島功能、臨床表現(xiàn)等方面與2型糖尿病接近，為LADA-2型，而GADA指數(shù)較高(≥0.5)的患者則與1型糖尿病相似，為LADA-1型[9]。最近有研究顯示，高滴度GADA的患者通常預(yù)示著更早的胰島素治療，這與體內(nèi)抗體種類數(shù)量無關(guān)[7]。另一些學(xué)者則認(rèn)為遺傳易感性在這方面起更重要的作用[10]。上述實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)胰島素增敏劑比磺脲類藥物能更好地維持胰島細(xì)胞功能，這可能與胰島素增敏劑對(duì)胰島β細(xì)胞有保護(hù)作用有關(guān)[8，11]。

GADA作為診斷LADA的主要指標(biāo)，同時(shí)還可以與其他血清學(xué)抗體聯(lián)合以提高診斷敏感性，盡管近年來不斷有新的具有診斷意義的指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)，但GADA仍是目前診斷價(jià)值最為明確的一個(gè)重要抗體，對(duì)臨床診斷及治療均有指導(dǎo)意義。

2 胰島細(xì)胞抗體、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體

胰島細(xì)胞抗體(islet cell antibody，ICA)和蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(protein tyrosine phosphatase antibody，IA-2A)都是診斷經(jīng)典1型糖尿病的抗體，ICA和GADA同為最早發(fā)現(xiàn)的診斷LADA的檢測指標(biāo)，現(xiàn)今仍被廣泛應(yīng)用，其診斷價(jià)值已得到確認(rèn)。而IA-2A可能是診斷LADA的另一種血清學(xué)抗體[12]。Bottazzo等[13]發(fā)現(xiàn)檢測出IA-2A的2型糖尿病患者在診斷后6年內(nèi)使用胰島素治療的可能性增高。目前IA-2A較少被單獨(dú)檢測來用于診斷LADA，而是與其他抗體聯(lián)合檢測以提高診斷率。Maioli等[14]認(rèn)為抗體的種類比GADA的滴度對(duì)預(yù)測胰島素依賴性更有意義。近來一項(xiàng)針對(duì)GADA、IA-2A、ICA的研究發(fā)現(xiàn)，GADA單一陽性的患者出現(xiàn)代謝綜合征的比率要大于GADA、IA-2A、ICA同時(shí)陽性的患者[15]，從側(cè)面說明ICA及IA-2A陽性的這部分患者在基因?qū)W表型上要更接近于1型糖尿病，而世界衛(wèi)生組織將LADA定義為1型糖尿病的亞型，這也意味著ICA和IA-2A在診斷LADA及與2型糖尿病的鑒別診斷方面可能有更為重要的意義。

3 鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體-8自身抗體

鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體-8(Zinc transporter 8，ZnT8)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種1型糖尿病自身抗原[16]。Rutter等[17]發(fā)現(xiàn)ZnT8在胰島素的合成與分泌中有重要作用，因此ZnT8A也可能是自身免疫糖尿病診斷與預(yù)測的一項(xiàng)重要指標(biāo)[18]。最近的一項(xiàng)針對(duì)中國患者的研究[19]發(fā)現(xiàn)，在檢測GADA和IA-2A的基礎(chǔ)上，檢測ZnT8A能提高中國人群中LADA的診斷敏感性，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在LADA患者中ZnT8A陽性的患者收縮壓和總膽固醇水平要高于ZnT8A陰性的患者，這對(duì)評(píng)估疾病的預(yù)后有重要的意義。但近來也有報(bào)道認(rèn)為ZnT8A的陽性率在1型糖尿病中具有顯著的種族特異性，在白種人中較高而黃種人中較低[16，20]，而2型糖尿病患者中也發(fā)現(xiàn)了類似的種族特異性[21]。因此上述結(jié)論是否能廣泛應(yīng)用于其他地區(qū)還有待進(jìn)一步的研究。

4 羧基肽酶-H抗體及其他抗體

羧基肽酶-H(carboxypeptidase-H，CPH)是一種胰島素分泌的蛋白質(zhì)顆粒[22]，廣泛存在于包括胰島細(xì)胞在內(nèi)的多種內(nèi)分泌細(xì)胞中，也是一種與1型糖尿病發(fā)病相關(guān)的自身抗原[23]。研究發(fā)現(xiàn)大約有三分之一的1型糖尿病患者伴有腎上腺髓質(zhì)的破壞及T淋巴細(xì)胞的浸潤，因此胰島與腎上腺可能有相同的靶抗原，如CPH及神經(jīng)節(jié)苷脂[22]。關(guān)于CPH在LADA發(fā)病機(jī)制方面的研究目前較少，有前期研究認(rèn)為CPH抗體(CPH-Ab)陽性的患者在臨床癥狀上介于LADA與2型糖尿病患者之間[24]，并提出GADA聯(lián)合CPH-Ab檢測可以提高LADA的診斷率[25]。而在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，CPH并不能直接誘導(dǎo)LADA患者的細(xì)胞產(chǎn)生免疫破壞反應(yīng)，并且CPH-Ab陽性LADA患者的T細(xì)胞數(shù)也沒有顯著增加，推測CPH可能為一種非致病性的胰島自身抗原[26]。因此CPH-Ab對(duì)LADA的診斷價(jià)值目前尚不能確定。

而在血清學(xué)方面目前除了上述抗體外，還發(fā)現(xiàn)了一些較少見的胰島抗體，如ICA12、ICA69、SOX13等，它們的臨床意義還有待進(jìn)一步研究。

5 結(jié) 語

LADA的自身免疫反應(yīng)較1型糖尿病弱，其進(jìn)程也呈現(xiàn)波動(dòng)式的變化，因此LADA患者體內(nèi)抗體滴度也存在波動(dòng)，這也為LADA的診斷增加了難度， LADA的診斷一方面要結(jié)合患者的臨床癥狀，另一方面需要檢測血清中的抗體，但僅靠單一抗體的檢測難以保證診斷的準(zhǔn)確性，通常需要聯(lián)合多種指標(biāo)進(jìn)行診斷。目前最有意義的抗體是GADA和ICA，其他抗體的診斷價(jià)值尚未明確，同時(shí)還有可能存在尚未被發(fā)現(xiàn)的具有診斷價(jià)值的血清學(xué)抗體，這些都有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

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2015-04-10

2015-05-09

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81200593)

馬昂(1991-)，男，哈尼族，山西陽城縣人，在讀碩士研究生。E-mail:smma1991@163.com

王麗宏 E-mail:nd6688@163.com

馬昂，王麗宏，車慧，等.成人隱匿性自身免疫糖尿病血清學(xué)抗體的診斷意義[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，34(5)：825-827．

R587.1

A

1671-6264(2015)05-0825-03

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.05.032