5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁相關(guān)性的Meta分析

崔青揚(yáng)，丁建東，李浩，敖明強(qiáng)

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

·論 著·

5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁相關(guān)性的Meta分析

崔青揚(yáng)，丁建東，李浩，敖明強(qiáng)

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

目的：通過Meta分析綜合評(píng)價(jià)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁的關(guān)系，為冠心病合并抑郁的遺傳背景提供進(jìn)一步證據(jù)。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Google學(xué)術(shù)、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫，依據(jù)選擇標(biāo)準(zhǔn)收集所有相關(guān)病例對(duì)照研究，應(yīng)用RevMan 5.2.5軟件對(duì)符合條件的研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：有3篇文獻(xiàn)納入本研究，納入本研究的人群總數(shù)為3 230例，其中1 179例為冠心病合并抑郁，不合并抑郁組的人群有2 051例。分析顯示，LL基因型在對(duì)照組中顯示頻率較高，可能是冠心病合并抑郁癥的保護(hù)因子(OR=0.65，95%CI為0.50～0.83，P=0.000 6)。結(jié)論：5-HTT基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁癥存在關(guān)聯(lián)，其中LL基因型可能為保護(hù)性因子。

抑郁癥； 冠心??； 5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因； 基因多態(tài)性； Meta分析

抑郁癥是冠心病患者最常合并的心理障礙之一[1]。冠心病和抑郁癥具有一些共同的病理生理改變[2]，因而國內(nèi)外有專家學(xué)者[3]認(rèn)為，冠心病和抑郁癥的這些共同的病理生理改變可能為相同的遺傳因素導(dǎo)致，冠心病和抑郁癥可能存在某些共同的遺傳背景。國內(nèi)外一些研究[4]表明，5-羥色胺(5-HT)在冠心病及抑郁的發(fā)生發(fā)展中均起重要作用。5-HT能激活血小板[4]，增加冠脈病變風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)中樞5-HT遞質(zhì)作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，分泌減少可使患者產(chǎn)生情緒低落等抑郁癥狀[5-7]。國內(nèi)外已有數(shù)篇文獻(xiàn)報(bào)道了5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁的關(guān)系[8-11]。本研究通過對(duì)國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)5-HTT基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁關(guān)系的研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，希望更全面地綜合評(píng)價(jià)5-HTT基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過計(jì)算機(jī)檢索的方法檢索中文及相關(guān)外文文獻(xiàn)。中文文獻(xiàn)從中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫中檢索，檢索詞包括冠心病、心肌梗死、抑郁癥、5-HT、5-HTT、基因等。外文文獻(xiàn)從PubMed、Embase、Google學(xué)術(shù)、Web of Science等數(shù)據(jù)庫檢索，檢索詞包括coronary disease、myocardial infarction、depression、depressive disorder、5-hT、serotonin、gene等。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

同時(shí)滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的方可進(jìn)行Meta分析：(1) 研

究對(duì)象均經(jīng)臨床確診為冠心病，對(duì)照的兩組為合并及不合并抑郁的人群；(2) 研究的類型均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(3) 對(duì)研究對(duì)象的一般情況(性別、年齡、種族等)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；(4) 研究?jī)?nèi)容為5-HTT基因多態(tài)性和冠心病合并抑郁癥的關(guān)聯(lián)性，基因型包括SS、LS和LL 3種。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

符合下列條件之一的文獻(xiàn)即被排除：(1) 研究對(duì)象冠心病、抑郁癥臨床診斷不能明確；(2) 研究組與對(duì)照組人群的一般情況統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯；(3) 研究對(duì)象重復(fù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對(duì)納入研究的文章進(jìn)行全文閱讀，同時(shí)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行搜集及整理，這些數(shù)據(jù)包括研究組及對(duì)照組病例數(shù)、各基因型病例數(shù)。采用RevMan 5.2.5軟件對(duì)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。通過χ2檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)綜合評(píng)價(jià)異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果間一致性較好或可去除異質(zhì)性的研究，如果異質(zhì)性明顯或不可去除則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。通過計(jì)算比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)評(píng)價(jià)5-HTT基因與冠心病合并抑郁的關(guān)聯(lián)性，同時(shí)通過合并效應(yīng)量Z對(duì)總效應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

本研究共收入3篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)0篇，英文文獻(xiàn)3篇[8-10]，見表1。3項(xiàng)研究數(shù)據(jù)匯總結(jié)果為病例組1 179例、對(duì)照組2 051例。

表1 入選文獻(xiàn)的基本資料

編號(hào)作 者發(fā)表年份n抑郁組不同基因型例數(shù)SSLSLL非抑郁組不同基因型例數(shù)SSLSLL1KangelarisKN等[8]2010年87035102551373142272NakataniD等[9]2005年180355228128592298523OtteC等[10]2007年55724732972214145

2.1 SS基因型與冠心病合并抑郁的關(guān)系

通過計(jì)算得到異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=0%，P=0.49，各研究間一致性較好，由于異質(zhì)性較小，所以選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，計(jì)算合并OR值(1.03)及95%CI(0.88～1.22)?？傂?yīng)測(cè)定結(jié)果Z=0.39，P=0.7，冠心病合并抑郁癥病例組和非合并抑郁組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體研究數(shù)據(jù)見圖1。同時(shí)采用漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)，從漏斗圖(圖2)可見各點(diǎn)分布對(duì)稱良好，未見顯著發(fā)表偏倚。

2.2 SL基因型與冠心病合并抑郁的關(guān)系

通過計(jì)算得到異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=38%，P=0.20，研究間一致性較好，選用固定效應(yīng)模型計(jì)算得到合并OR值(1.16)及95%CI(0.99～1.36)，總效應(yīng)測(cè)定結(jié)果Z=1.80，P=0.07，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體研究數(shù)據(jù)見圖3。從漏斗圖(圖4)可見各點(diǎn)分布對(duì)稱性良好，未見顯著發(fā)表偏倚。

圖1 SS基因型與冠心病合并抑郁的關(guān)系

圖2 SS基因型與冠心病合并抑郁關(guān)系的漏斗圖

2.3 LL基因型與冠心病合并抑郁的關(guān)系

通過計(jì)算得到異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=0%，P=0.83，各研究間一致性較好，選用固定效應(yīng)模型計(jì)算得到合并OR值(0.65)及95%CI(0.50～0.83)，總效應(yīng)測(cè)定結(jié)果Z=3.44，P=0.0006，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體研究數(shù)據(jù)見圖5。從漏斗圖(圖6)可見各點(diǎn)分布對(duì)稱性良好，未見顯著發(fā)表偏倚。

3 討 論

近年來，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)5-HTT基因和冠心病患者合并抑郁癥的關(guān)系進(jìn)行了多項(xiàng)研究[8-14]。本研究對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的3項(xiàng)資料的1 179例合并抑郁癥的冠心病患者和2 051例不合并抑郁癥的對(duì)照組進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：LL基因型在健康對(duì)照組中顯示頻率較高，可能是冠心病合并抑郁癥的保護(hù)因子；SS基因型與冠心病合并抑郁癥無關(guān)；SL基因型與抑郁癥無關(guān)。SL基因型出現(xiàn)異質(zhì)性的原因有很多，比如病例組和對(duì)照組的年齡、性別、接受教育程度及冠心病接受治療的差異，抑郁癥的輕重程度、遺傳背景及生活環(huán)境的差異等。

圖3 SL基因型與冠心病合并抑郁的關(guān)系

目前研究發(fā)現(xiàn)，LL基因型的人群在腦組織能轉(zhuǎn)錄出更多的5-HTT的mRNA，從而表達(dá)出更多的功能蛋白，同時(shí)LL基因型的人群腦內(nèi)5-HT的回吸收率也較高，腦內(nèi)5-HT的濃度增加[15-17]，從而減少抑郁癥的發(fā)生。這也是目前一些針對(duì)5-HT類抗抑郁藥物發(fā)揮藥效的分子生物學(xué)基礎(chǔ)[18]。血漿中5-HT的濃度增加，雖然能在一定程度上激活血小板[19]，但同時(shí)會(huì)導(dǎo)致血小板表面的受體下調(diào)，此時(shí)抑郁癥患者血小板受體對(duì)5-HT的總體反應(yīng)性是降低的[20]，從而減少冠心病的發(fā)生。本研究對(duì)LL基因型在冠心病合并抑郁癥中的保護(hù)性作用提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

圖4 SL基因型與冠心病合并抑郁關(guān)系的漏斗圖

但是本研究也存在一定的局限性：首先，本研究?jī)H納入3篇符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床對(duì)照研究，文獻(xiàn)數(shù)量過少可能會(huì)降低本研究的檢驗(yàn)效能，所以需要更多大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床研究以進(jìn)一步探討5-HTT基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁的具體關(guān)聯(lián)。其次，本研究所納入研究人群為歐美人群，5-HTT基因多態(tài)性在不同人種中有較大差異[21]，本研究結(jié)果需更多種族人群為研究對(duì)象的大樣本研究來驗(yàn)證。另外，Meta分析是一種回顧觀察性研究，各臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)缺陷、數(shù)據(jù)的測(cè)量偏差及采集的資料本身的缺陷等可導(dǎo)致選擇、實(shí)施、失訪及測(cè)量等偏倚；同時(shí)在實(shí)施Meta分析研究時(shí)，由于不能完全納入所有相關(guān)文獻(xiàn)、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)不夠嚴(yán)格，會(huì)導(dǎo)致Meta分析中的抽樣、選擇偏倚。上述偏倚可能會(huì)導(dǎo)致本研究結(jié)果偏離真實(shí)值，所以本結(jié)果需要高質(zhì)量的遺傳學(xué)研究來驗(yàn)證；再者，本研究所納入各臨床研究對(duì)象存在年齡、性別、種族及受教育程度等差異，由于不能完全獲得上述原始數(shù)據(jù)，導(dǎo)致不能全面評(píng)估上述因素聯(lián)合5-HTT基因多態(tài)性對(duì)冠心病合并抑郁癥的影響。冠心病與抑郁癥均受其它基因遺傳的影響[22-23]，目前尚不能完全明確各基因之間的復(fù)雜關(guān)系，本研究無法排除多個(gè)基因之間以及環(huán)境因素的影響。因此，5-HTT基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁癥發(fā)病的作用機(jī)理還需要進(jìn)一步探討。

圖5 LL基因型與冠心病合并抑郁的關(guān)系

圖6 LL基因型與冠心病合并抑郁關(guān)系的漏斗圖

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Genetic association of serotonin transporter gene polymorphisms with coronary heart disease and depression: a Meta-analysis

CUI Qing-yang，DING Jian-dong，LI Hao，AO Ming-qiang

(DepartmentofCardiology，ZhongdaHospital，SoutheastUniversity，Nanjing210009，China)

Objective: To evaluate the associations of 5-HTT gene polymorphism with depression and coronary heart disease by Meta-analysis and to provide evidence for the genetic background of depression and coronary heart disease. Methods: We conducted a comprehensive search for articles from PubMed， Embas， Google Scholar， Web of Science， Chinese BioMedical Literature， CNKI databases and Wanfang databases. All related case-control studies were collected and the results were analyzed by RevMan 5.2.5 software. Results: A total of 1 179 cases and 2 051 controls were collected from 3 studies. The analysis showed that LL genotype showed a higher frequency in the control group(OR=0.65，95%CI0.50-0.83，P=0.000 6)， and it might be a protective factor of coronary heart disease with depression. Conclusion: Polymorphisms of 5-HTT gene have association with the depression and coronary heart disease， LL genotype may be a protective factor for the depression and coronary heart disease．[Key words] depression； coronary heart disease； 5-serotonin transporter gene； gene polymorphism； Meta-analysis

2015-04-22

2015-05-19

崔青揚(yáng)(1989-)，男，江蘇徐州人，在讀碩士研究生。E-mail：cuiqingyang@yeah.net

丁建東 E-mail：dingjiandong@163.com

崔青揚(yáng)，丁建東，李浩，等.5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁相關(guān)性的Meta分析[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，34(5)：792-796．

R541.4； R749.41

1671-6264(2015)05-0792-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.05.024