輕度認知障礙和阿爾茨海默病患者扣帶回1H-MRS的對照研究

周飛，劉任遠，王慧婷，武文博，張鑫，俞海平，張冰，朱斌

(1.南京醫(yī)科大學鼓樓臨床醫(yī)學院 醫(yī)學影像科，江蘇 南京 210008； 2.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210008； 3.南京醫(yī)科大學鼓樓臨床醫(yī)學院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210008；4.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 醫(yī)學影像科，江蘇 南京 210008)

·論 著·

輕度認知障礙和阿爾茨海默病患者扣帶回1H-MRS的對照研究

周飛1，劉任遠2，王慧婷1，武文博3，張鑫4，俞海平4，張冰4，朱斌1

(1.南京醫(yī)科大學鼓樓臨床醫(yī)學院 醫(yī)學影像科，江蘇 南京 210008； 2.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210008； 3.南京醫(yī)科大學鼓樓臨床醫(yī)學院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210008；4.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 醫(yī)學影像科，江蘇 南京 210008)

目的：探討輕度認知障礙(MCI)和阿爾茨海默病(AD)患者扣帶回代謝物的改變及分布規(guī)律，以幫助理解疾病病理改變。方法：使用Achieva 3.0 T TX雙梯度雙射頻源磁共振成像系統(tǒng)、SENSE-8-HEAD線圈，對性別、年齡和教育程度匹配的20例AD患者(AD組)、25例MCI患者(MCI組)及22例正常老年人(對照組，NC組)進行雙側扣帶回多體素2D-PRESS1H-MRS掃描。比較3組間雙側扣帶回的N-乙酰天門冬氨酸(NAA)/肌酸(Cr)、肌醇(MI)/Cr、MI/NAA值的差異。結果：3組比較只有MI/Cr值的差異有統(tǒng)計學意義，組間比較提示MCI組和AD組的MI/Cr值均高于NC組(P<0.05)，AD組的MI/NAA值高于NC組(P<0.05)，NAA/Cr值3組間差異未見統(tǒng)計學意義?？蹘Щ豈I/Cr值與MoCA評分呈顯著負相關，MI/NAA值與MMSE評分呈負相關。結論：在AD和MCI患者中扣帶回MI/Cr值明顯升高，與認知功能呈負相關，MI變化較NAA變化更早更明顯，有助于AD早期診斷。

阿爾茨海默??； 輕度認知障礙； 多體素氫質(zhì)子波譜； 扣帶回

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種起病隱匿的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其患病率逐年升高，對家庭和社會危害嚴重。其以大腦皮質(zhì)形成大量老年斑和神經(jīng)元纖維纏結為主要病理特征，皮質(zhì)是病變原發(fā)部位，病變過程早期即累及海馬、扣帶回。該病目前病因尚不明確，臨床診斷缺乏特異性[1]。氫質(zhì)子磁共振波譜分析(1H-MRS)是一種無創(chuàng)性測定人體內(nèi)生物化學代謝的醫(yī)學影像學技術，可以檢測活體組織中特定代謝物的相對濃度，分析組織代謝的變化[2]。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，使用MRS技術，在AD臨床早期即MCI階段，即可發(fā)現(xiàn)特定腦區(qū)(海馬、扣帶回)的代謝改變，而多數(shù)研究集中于使用單體素MRS測定海馬代謝，使用多體素MRS對扣帶回區(qū)域的研究較少。本研究通過對正常老年人、輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)及AD患者扣帶回多體素1H-MRS的研究，探討其代謝改變是否對AD早期診斷具有一定價值。

1 對象與方法

1.1 對象

研究對象為南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院2012年2月至2013年11月老年科及記憶門診中符合入組標準的20例AD患者(AD組)、25例MCI患者(MCI組)和22名在同一時間段內(nèi)志愿入組的正常對照組老年人(NC組)，高血壓、高血脂、糖尿病等患者及吸煙酗酒者均剔除。本研究認知評分量表均由專業(yè)神經(jīng)科醫(yī)師按標準進行；研究獲得鼓樓醫(yī)院倫理委員會批準，并取得患者知情同意。

AD組入組標準：(1) 客觀證據(jù)表明確有短期或長期記憶損害。(2) 有以下8個認知區(qū)域的1種或1種以上認知功能障礙：記憶、語言、注意、執(zhí)行能力、定向力、抽象思維與判斷力、其它皮質(zhì)功能以及人格。(3) 上述兩類認知功能損害明顯干擾社交、職業(yè)活動或人際關系。(4)總體認知分級量表異常(受教育年限8年以上)：簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)≤24分，其中20～24分為輕度，16～19分為中度，15分以下為重度；蒙特利爾認知評估量表(MoCA)<19分；臨床癡呆評定量表(CDR)1分(輕度)、2分(中度)或3分(重度)；日常生活活動能力(ADL)>20分;Hachinski缺血指數(shù)表(Rosen法)得分≤4分。

MCI組入組標準：(1) 主訴記憶障礙，而且有知情者證實；有記憶損害的客觀證據(jù)。(2) 總體認知分級量表輕度異常(受教育年限8年以上)：MMSE 25～26分；MoCA 19～25分；CDR 0.5分；Hachinski缺血指數(shù)表得分≤4分，以除外血管性癡呆及混合性癡呆；日常生活能力正常或輕微受損(20項ADL量表，正常值20分)。

NC組入組標準：(1) 無主訴記憶障礙。(2) 總體認知分級量表正常：MMSE 27～30分，MoCA 26～30分，CDR 0分，ADL正常(20分)，Hachinski缺血指數(shù)表得分≤4分。

1.2 方法

使用荷蘭Philips公司生產(chǎn)的Achieva 3.0 T TX雙梯度雙射頻源磁共振成像(MRI)系統(tǒng)，SENSE-8-HEAD線圈進行數(shù)據(jù)采集。3組所有受試者均先行常規(guī)MRI檢查以除外其他引起癡呆的疾病。用多體素2D-PRESS1H-MRS序列在T2WI橫斷位上定位雙側扣帶回(圖1)。參數(shù)如下：TR 2000 ms，TE 31 ms，反轉角90°，F(xiàn)OV(AP×RL)210 mm×210 mm，感興趣區(qū)(volume of interest，VOI)(AP×RL)150 mm×150 mm，體素大小10 mm×10 mm，重建體素大小10 mm2，信號平均次數(shù)1次，層厚30 mm，掃描時間10 min 46 s。

圖1 用多體素2D-PRESS1H-MRS序列在T2WI橫斷位上定位雙側扣帶回

1.3 數(shù)據(jù)處理

所得MVS原始數(shù)據(jù)由Philips Achieva 3.0 T MR工作站后處理，各物質(zhì)含量以峰下面積表示。選擇觀察代謝物有NAA(2.01 ppm)、MI(3.56 ppm)和Cr(3.03 ppm和3.93 ppm)，以Cr作為內(nèi)參，計算NAA/Cr和MI/Cr的值，并計算MI/NAA的值。

1.4 統(tǒng)計學處理

用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，3組間年齡、受教育年限、MMSE、MoCA評分、代謝物含量的比較采用單因素方差分析(ANOVA)，各波譜值與MMSE、MoCA采用Spearman相關性分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)± 標準差表示，對MCI、AD及NC組的扣帶回波譜值分別進行比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

3組間年齡(F=2.018，P=0.141)及受教育年限(F=0.56，P=0.575)差異均無統(tǒng)計學意義，MMSE評分(F=7.521，P=0.001)和MoCA評分(F=50.092，P<0.001)差異均具有統(tǒng)計學意義，如表1。

2.2 3組扣帶回MRS值的比較

組間比較顯示，AD組的MI/Cr值較NC組升高(P<0.001)，MCI組的MI/Cr值較NC組升高(P<0.05)，MCI組與AD組間MI/Cr值差異無統(tǒng)計學意義(P=0.116)，AD組MI/NAA值較NC組降低(P<0.05)，見表2。

2.3 扣帶回代謝物比值與認知功能的關系

控制年齡、受教育程度等變量后，扣帶回的NAA/Cr、MI/Cr、MI/NAA值與MMSE及MoCA進行相關性分析，結果顯示，NAA/Cr值與MMSE及MoCA無相關性，MI/Cr值與MoCA呈顯著的負相關，與MMSE無相關性，MI/NAA值與MMSE呈負相關，見表3。

3 討 論

AD是一種常見的癡呆類型，可引起不同程度的認知障礙，以往的1HMRS研究大多集中在海馬及扣帶回后部處。大多數(shù)研究表明在海馬及扣帶回后部NAA/Cr值降低而MI/Cr升高[3]。本研究運用MRS對AD、MCI組全程扣帶回NAA/Cr、MI/Cr、MI/NAA的值進行測定，以期為AD早期診斷提供一種輔助指標。

MI只存在于神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，是神經(jīng)膠質(zhì)細胞的標志物，MI水平的升高往往提示著膠質(zhì)細胞增生[4]，而Cr作為能量代謝產(chǎn)物，在各種病理狀態(tài)下其濃度保持相對穩(wěn)定，通常作為MRS研究的內(nèi)參物。目前研究認為，MI的升高系磷脂酰肌醇的缺乏使MI轉變?yōu)榱字＜〈际芤种扑?。李玉華等[5]研究顯示，AD患者扣帶回后部MI/Cr值明顯升高，若以>0.76為標準，AD診斷的陽性預測值接近100%，陰性預測值94.5%；我們的研究顯示，MI/Cr值在AD及MCI患者中較對照組均有升高，MI/Cr值在NC組與AD組間存在著較大的差異，并且MI/Cr值與認知功能(MoCA評分)呈顯著的負相關，表明MI值代表了認知障礙改變的程度。但也有研究表明，MI不隨正常的老化而變化，不隨年齡的增加而升高，但在AD高危者中升高。Kantarci等[6-7]通過尸檢成像研究發(fā)現(xiàn)，生前MI/Cr值與神經(jīng)元纏結相關，更高的MI/Cr值有可能預示著更嚴重的認知障礙，但當認知障礙嚴重到一定程度，MI/Cr值將出現(xiàn)平臺期，也就是MI值升高到一定程度后即保持不變。本研究中發(fā)現(xiàn)，AD組與MCI組MI/Cr值的差異無統(tǒng)計學意義，可能預示著MI值到達平臺期的改變，與前期研究結果[8]一致。

表1 3組人口學特征及量表評分結果

特征及評分AD組MCI組NC組F值P值病例數(shù)(男∶女)20(11∶9)25(20∶5)22(14∶8)--年齡/歲61.9±26.472.2±17.360.3±22.42.0180.141受教育程度/年11.9±4.5811.5±3.512.9±4.50.560.575MMSE評分10.7±10.3a21.3±11.123.2±11.97.5210.001MoCA評分14.2±6.1a23.6±3.8a27.1±1.650.092<0.001

a 與NC組比較，P<0.05

表2 3組扣帶回代謝物比值的統(tǒng)計結果

代謝物比值AD組MCI組NC組F值P值NAA/Cr2.45±0.492.47±0.532.41±0.590.0610.941MI/Cr0.71±0.12a0.67±0.11b0.59±0.068.10.001MI/NAA0.30±0.08b0.29±0.070.26±0.062.4380.095

a 與NC組比較，P<0.01； b 與NC組比較，P<0.05

表3 扣帶回代謝物測量值與認知功能的關系

代謝物比值MMSE評分MoCA評分r值P值r值P值NAA/Cr0.2710.063-0.0290.843MI/Cr-0.2420.098-0.3870.007MI/NAA-0.3510.014-0.2150.143

NAA主要存在于神經(jīng)元中，是被公認的神經(jīng)元功能的標志物，NAA水平的降低反映了神經(jīng)元的減少和功能降低[9]。多項研究顯示，隨著AD的進展，在不同腦區(qū)，NAA值減少，但其減少缺乏特異性。在本研究中，未發(fā)現(xiàn)AD組、MCI組扣帶回NAA/Cr值與對照組的差異有統(tǒng)計學意義，可能原因如下：(1) 有研究顯示，在AD中，膠質(zhì)細胞改變要先于神經(jīng)元改變[10]；同時病理研究[11]顯示，扣帶回后部是AD較早累及的部位，但并不是神經(jīng)元病理性損害的主要部位。我們的研究結果顯示NAA/Cr值未見差異，而MI/Cr值差異有統(tǒng)計學意義，支持上述研究結果。(2) 現(xiàn)在大多數(shù)研究顯示，在扣帶回后部，NAA/Cr值在AD及MCI中有明顯減低[12]；我們測定的是扣帶回全程的代謝改變。目前并沒有證據(jù)表明在扣帶回前中部NAA/Cr值的變化規(guī)律，可能扣帶回前中部對后部NAA/Cr值降低有著某種代償作用，導致扣帶回全程的NAA不出現(xiàn)改變，這個推測有待深入研究證實。

同時我們發(fā)現(xiàn)，AD組MI/NAA值與NC組的差異有統(tǒng)計學意義，而MCI組與NC組未見明顯差異，但從趨勢上可以看出MI/NAA值在NC、MCI和AD 3組中有增加趨勢，而在3組數(shù)據(jù)中NAA/Cr值未見明顯的差異，MI/Cr值差異明顯，更進一步提示在AD組中MI的增加較NAA降低明顯。

本研究不足之處在于，我們僅分析了代謝物的相對比值。后續(xù)研究準備采用Lc model進行絕對定量研究，同時區(qū)分扣帶回的前中后部，并結合海馬區(qū)的研究，進一步分析邊緣系統(tǒng)皮層在MCI和AD中的代謝改變特點。

綜上所述，我們對AD和MCI患者扣帶回進行1HMRS 研究，發(fā)現(xiàn)其MI/Cr值升高而NAA/Cr值未見明顯變化的特點，證實MI變化較NAA變化更早，同時研究發(fā)現(xiàn)AD患者和MCI患者MI的改變沒有差異，提示MI的升高到達平臺期的特點，以上MRS代謝的改變特征有助于早期診斷AD。

[1] MUCKE L.Neuroscience:Alzheimer’s disease[J].Nature，2009，461(7266):895-897．

[2] ROSEN Y，LENKINSKI R E.Recent advances in magnetic resonance neuro spectroscopy[J].Neurotherapeutics，2007，4(3):330-345．

[3] SCHUFF N，MEYERHOFF D J，MUELLER S，et al.N-acetylaspartate as a marker of neuronal injury in neurodegenerative disease[J].Adv Exp Med Biol，2006，576(2):24l-263．

[4] BRAND A，RICHTER-LANDSBERG C，LEIBFRITZ D.Multinuclear NMR studies on the energy metabolism of glial and neuronal cells[J].Dev Neurosci，1993，15(3-5)：289-298．

[5] 李玉華，張忠陽，殷勝利.正常成人和阿爾茨海默病的扣帶回后部質(zhì)于磁共振頻譜研究[J].中國醫(yī)學影像技術，2006，22(1)：64-66．

[6] KANTARCI K，KNOPMAN D S，DICKSON D W，et al，Alzheimer disease:postmortem neuropathologic correlates of antemortem1H-MR spectroscopy metabolite measurements[J].Radiology，2008，248(1):210-220．

[7] KANTARCI K.Magnetic resonance spectroscopy in common dementias[J].Neuroimaging Clin N Am，2013:23(3):393-406．

[8] KANTARCI K.Proton MRS in mild cognitive impairment[J].J Magn Reson Imaging，2014，37(4):770-777．

[9] KRISHNAN K R，CHARLES H C，DORAISWAMY P M，et al.Randomized,placebo-controlled trial of the effects of donepezil on neutonal markers and hippocampal volumes in Alzheimer’s disease[J].Am J Psychiatry，2003，160(11)：2003-2011．

[10] KANTARCI K，JACK C R Jr，XU Y C，et al.Regional metabolic paterns in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease:a1H-MRS study[J].Neurology，2000，55(2):210-217．

[11] CARAMANOS Z，NARAYANAN S，ARNOLD D L.1H-MRS quantification of tNA and tCr in patients with multiple sclerosis:a meta-analytic review[J].Brain，2005，128(Pt11)：2483-2506．

[12] KANTARCI K，REYNOLDS G，PETEREEN R C，et al.Proton MR spectroscopy in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease:comparison of 1.5 T and 3 T[J].AJNR Am J Neuroradiol，2003，24(5):843-849．

The comparitive study of1H-MRS from cingulate gyrus in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease

ZHOU Fei1，LIU Ren-yuan2，WANG Hui-ting1，WU Wen-bo3，ZHANG Xin4，YU Hai-ping4，ZHANG Bing4，ZHU Bin1

(1.DepartmentofRadiology，DrumTowerClinicalMedicalCollege，NanjingMedicalUniversity，Nanjing210008，China；2.DepartmentofNeurology，DrumTowerHospitalAffiliatedtoNanjingUniversityMedicalSchool，Nanjing210008，China；3.DepartmentofNeurology，DrumTowerClinicalMedicalCollege，NanjingMedicalUniversity，Nanjing210008，China；4.DepartmentofRadiology，DrumTowerHospitalAffiliatedtoNanjingUniversityMedicalSchool，Nanjing210008，China)

Objective: To investigate the metabolic changes and the metabolites distribution of cingulate gyrus in patients with mild cognitive impairment(MCI) and Alzheimer’s disease(AD)，in order to help understand the pathological process. Methods: MRI examinations were performed at 3 Teslas using an SENSE-8-channel phased array coil (Achieva 3.0 T TX dual gradient and dual-source parallel RF excitation and transmission technology).2D-PRESS1H-MRS in bilateral cingulate gyri was employed in 20 patients of same gender， similar ages and educational backgrounds with AD，25 patients with MCI，and 22 normal controls(NC group).The ratios of-acetylaspartate(NAA)/creatine(Cr)， myoinositol(mI)/creatine and myoinositol/N-acetylaspartate were compared between groups. Results: Among the 3 groups， the MI/Cr was the only one with statistically significant difference. The MI/Cr in MCI and AD were higher than that of the NC groups; and the MI/MAA of the AD group was significantly higher than that of the NC group(P<0.05). NAA/Cr was not significantly different among the three groups.MI/Cr from cingulate gyrus was significantly negatively correlated with MoCA， and MI/NAA was significantly negatively correlated with MMSE. Conclusion: The MI/Cr values from cingulate gyrus in AD and MCI are significantly higher than the NC group and are negatively correlated with the score of cognitive function， indicating that MI changes earlier and more obviously than NAA，which might be helpful for earlier diagnosis of AD．

Alzheimer’s disease; mild cognitive impairment; mutivoxel1H-MRS; cingulate gyrus

2015-03-10

2015-04-07

周飛(1990-)，男，江蘇鹽城人，在讀碩士研究生。E-mail:zhoufei306113@163.com

朱斌 E-mail:gobincdr@163.com

周飛，劉任遠，王慧婷，等.輕度認知障礙和阿爾茨海默病患者扣帶回1H-MRS的對照研究[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2015，34(5)：775-779．

R749.16

A

1671-6264(2015)05-0775-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.05.020