復方尼群洛爾對輕中度高血壓患者血脂的影響
——單一治療組的前瞻性研究

(1.泗洪縣人民醫(yī)院 藥劑科，江蘇 泗洪 223900； 2.海安縣疾病預防控制中心 慢病科，江蘇南通226600； 3.江蘇省疾病預防控制中心 慢性非傳染性疾病防制科，江蘇 南京 210009；

4.東南大學公共衛(wèi)生學院 勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學系，江蘇 南京 210009)

·論 著·

復方尼群洛爾對輕中度高血壓患者血脂的影響
——單一治療組的前瞻性研究

喬適雨1，王小健2，羅鵬飛3，鐘四清2，汪秋實4，向全永3

(1.泗洪縣人民醫(yī)院 藥劑科，江蘇 泗洪 223900； 2.海安縣疾病預防控制中心 慢病科，江蘇南通226600； 3.江蘇省疾病預防控制中心 慢性非傳染性疾病防制科，江蘇 南京 210009；

4.東南大學公共衛(wèi)生學院 勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學系，江蘇 南京 210009)

目的：觀察復方尼群洛爾對輕中度高血壓患者血脂水平的影響，為評估尼群洛爾的安全性提供依據(jù)。方法：對東?？h和海安縣10個村的18～70歲常住居民開展高血壓篩查，共入選341名輕中度高血壓患者，使用復方尼群洛爾片治療6個月，監(jiān)測患者的血壓、不良反應、嚴重事件和血脂等。結(jié)果：治療6個月后高血壓患者的血壓控制率為90.91%；高血壓患者治療后甘油三脂和高密度脂蛋白膽固醇水平顯著上升(P<0.001)，總膽固醇水平變化不大(P>0.05)。男性和女性患者高密度脂蛋白水平顯著上升，異常率顯著下降；甘油三酯水平男性患者顯著上升，女性患者雖有上升但差異無統(tǒng)計學意義；男性和女性患者治療前后總膽固醇水平無顯著變化。結(jié)論：復方尼群洛爾片能夠顯著影響高血壓患者血脂水平，尤其是升高高密度脂蛋白膽固醇，其確切機制有待進一步研究。

復方尼群洛爾片； 高血壓； 血脂水平

2010中國慢性病及其危險因素監(jiān)測報告顯示，我國18歲以上成人的高血壓患病率已達到33.5%，估計我國目前的高血壓病人已超過3億人，然而高血壓的知曉率和控制率卻只有35.7%和17.2%[1]，可見高血壓患病率高、知曉率和控制率低是目前高血壓防治面臨的嚴峻現(xiàn)實。近年來，為進一步提高高血壓控制率，聯(lián)合治療、復方制劑降壓治療是各種高血壓治療指南推薦的方法和專家的共識[2-4]。

復方尼群洛爾片(nitrendipine/atenolol combination tablets，Nile)在取得良好降壓效果同時，其對血脂血糖的影響可能是雙向的[3]，而且對高血壓大鼠心室、主動脈和腎等器官有明顯的保護作用[5-6]，但其確切的機制尚不清楚。本研究在Nile治療輕中度高血壓患者的同時，觀察了患者治療前后血脂的變化及其影響因素，旨在為探討Nile的器官保護機制和療效安全性評價提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

分別從江蘇省海安縣抽取6個村和東?？h抽取4個村，對18～70周歲的人群開展高血壓篩查。按照研究方案的病例入選標準要求，海安縣和東海縣分別入選輕中度高血壓患者200人和150人。

1.1.1病例入選標準 (1) 年齡18～70歲之間，性別不限；(2) 明確診斷為原發(fā)性高血壓，在未服藥的情況下坐位舒張壓≥90 mmHg且<110 mmHg，和(或)坐位收縮壓≥140 mmHg且<180 mmHg；(3) 愿意簽署知情同意書。

1.1.2病例排除標準 (1) 不穩(wěn)定性心絞痛、腦血管意外、心肌梗死或心力衰竭(左室射血分數(shù)<45%)急性期(<3個月)；(2) 已知或懷疑繼發(fā)性高血壓；(3) 惡性高血壓；(4) 1型糖尿病，或者2型糖尿病血糖控制不佳(空腹血糖>11 mmol·L-1)或有合并癥(腎病、周圍神經(jīng)病變)；(5)胃腸病變或胃腸手術(shù)后有可能影響藥物吸收；(6) 甲狀腺功能異常；(7) Ⅱ度以上房室傳導阻滯，病態(tài)竇房結(jié)綜合征，心率<60次·min-1；(8) 哮喘、阻塞性肺部疾病、周圍血管病變、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等嚴重疾?。?9) 肝、腎功能異常：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或總膽紅素超過正常上限2倍以上；血清肌酐>150 μmol·L-1；(10) 妊娠、哺乳期婦女，未采取有效避孕措施有可能懷孕的婦女；(11) 已知對鈣拮抗劑和(或)β-受體阻滯劑過敏；(12) 患者參加其它藥物試驗；(13) 不易配合(智力、聽力、肢體活動明顯障礙)；(14) 臨床醫(yī)生認為應當排除的情況。

1.2 治療和隨訪方法

采用開放設計、單一治療組的前瞻性臨床研究方法，具體如下。

1.2.1導入期 給藥前2周到首次給藥，為原有藥物清洗期，具體要求如下：

未服藥情況下(或2周清洗期后)血壓符合：90 mmHg≤坐位舒張壓<110 mmHg，和(或)140 mmHg≤坐位收縮壓<180 mmHg，并確認實驗室指標符合入選標準的受試者可以進入研究；原來服用1種降壓藥物的患者，建議有2周的清洗期，期間若血壓上升幅度較大，但實驗室指標符合入選標準，經(jīng)醫(yī)生判斷，可以提前入組；原來服用2種降壓藥物的患者，建議有2周的清洗期，期間若血壓上升幅度較大，但實驗室指標符合入選標準，經(jīng)醫(yī)生判斷，可以提前入組；原來服用3種降壓藥物的患者，建議不要入組。

1.2.2治療期 從首次給藥到給藥滿6個月，為開放治療期。所有受試者將接受Nile(江蘇吉貝爾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號為110601)治療，每天1次，每次2片(根據(jù)治療效果可加量到每天2次，每次2片)，共6個月。期間共進行7次訪視，分別為-2周(導入期)、0周、第2周、第4周、第2個月、第4個月、第6個月；訪視的內(nèi)容主要有血壓水平、用藥情況(包括高血壓藥物以外的其他藥物使用情況)、生活方式的變化等。

1.2.3患者血脂等指標檢測 所有患者在第一次隨訪和6個月治療結(jié)束后，均抽取空腹靜脈血，檢測血脂包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)以及血糖、肌酐、尿酸、血細胞分類等指標。實驗室必須經(jīng)過盲樣考核合格后才能開展檢測工作。

1.2.4血脂異常診斷標準 參照2007年《中國成人血脂異常防治指南》[3]標準：TC在5.18～6.21 mmol·L-1定義為TC邊緣升高，TC≥6.22 mmol·L-1定義為高TC；TG在 1.70～2.25 mmol·L-1定義為TG邊緣升高，TG≥2.26 mmol·L-1定義為高TG；HDL-C<1.04 mmol·L-1定義為低HDL-C。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 病人基本情況

本次共入選輕中度高血壓患者350人，經(jīng)洗脫期觀察不符合入選標準的7人，1人因外出務工脫落，1人因藥物副作用退出項目，完成6個月治療的病人為341人；其中男性166人，平均年齡(55.89±10.38)歲，女性175人，平均年齡(55.42±7.28)歲，男女年齡差異無統(tǒng)計學意義(P=0.633)。治療前后患者的相關(guān)生活方式差異也無統(tǒng)計學意義(P=0.385)。治療過程中，除Nile使用劑量變化外，341名患者均未服用其他藥物。

2.2 Nile治療前后高血壓患者相關(guān)指標的變化

結(jié)果顯示，輕中度高血壓患者按照治療方案要求治療6個月后，患者的血壓控制率達到了90.91%。高血壓患者的平均收縮壓由原來的152.08 mmHg下降至130.58 mmHg，舒張壓由原來的94.27 mmHg下降至81.65 mmHg，治療前后患者的收縮壓和舒張壓均有顯著下降(P<0.000 1)，Nile治療輕中度高血壓患者取得了非常顯著的降壓效果?；颊叩男穆省⒀?、血小板也顯著下降，TG和HDL-C水平顯著上升；患者治療前后體重、腰圍、BMI、肌酐和TC水平等無顯著變化。見表1。

表1 Nile治療前后高血壓患者相關(guān)指標的變化

Tab 1 The change of relevant index in the patients of hypertension before and after treatment with Nile

時 間收縮壓/mmHg舒張壓/mmHg體重/kgBMI/kg·m-2腰圍/cm心率/次·分-1肌酐/μmol·L-1治療前152.08±11.2694.27±7.4469.72±11.2426.72±3.3489.27±9.8474.96±7.8998.18±17.37治療后130.58±7.8981.65±5.5969.34±11.2326.50±3.7489.02±9.0471.37±8.6399.22±115.68t值28.8725.070.440.790.3545.67-0.82P值<0.0001<0.00010.6590.4280.724<0.00010.414時 間TC/mmol·-1TG/mmol·L-1HDL-C/mmol·L-1血糖/mmol·L-1血小板/109L-1血紅蛋白/g·L-1治療前4.38±1.451.47±1.131.02±0.425.60±1.27192.66±76.85134.62±18.32治療后4.33±1.261.97±1.711.25±0.375.26±1.62166.73±47.82132.35±16.51t值1.04-4.54-7.51-1.335.251.69P值0.301<0.0001<0.0001<0.0001<0.00010.093

2.3 Nile治療前后高血壓患者血脂變化的性別差異

由表2可見，治療后，男性患者的TG和HDL-C水平顯著升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.000 1)，TC水平變化不大；女性患者治療后HDL-C水平顯著升高(P<0.000 1)，TG水平雖有升高，但差異無統(tǒng)計學意義。

表2 Nile治療前后高血壓患者血脂變化的性別差異 mmol·L-1

Tab 2 Sex difference of the blood fat in the patients of hypertension before and after treatment with Nile mmol·L-1

男性血脂水平(n=166)女性血脂水平(n=175)TCTGHDL-CTCTGHDL-C治療前4.36±1.421.46±1.121.02±0.434.39±1.491.48±1.141.01±0.40治療后4.39±1.272.24±2.071.27±0.444.27±1.251.72±1.241.22±0.29t值-0.174-5.284-4.3050.826-1.854-5.402P值0.862<0.0001<0.00010.4090.065<0.0001

2.4 治療前后血脂異常情況的變化及性別差異

治療前后患者TC水平異常率分別為9.09%和7.33%，治療后異常率雖有下降，但差異無統(tǒng)計學意義。分性別統(tǒng)計結(jié)果顯示，男性和女性患者TC水平異常率的下降差異無統(tǒng)計學意義。見圖1。

患者治療前總TG水平異常率為15.54%，治療后上升至25.51%，較治療前差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，其中男性上升明顯(由14.46%上升至33.13%，P<0.001 7)，女性TG水平異常率雖有上升但差異無統(tǒng)計學意義。見圖2。

圖1 治療前后高血壓患者TC水平異常率變化

Fig 1 The abnormal rate of TC in the patients with hypertension before and after treatment

圖2 治療前后高血壓患者TG水平異常率變化

Fig 2 The abnormal rate of TG in the patients with hypertension before and after treatment

治療前患者HDL-C水平異常率為61.00%，治療后下降為28.74%，較治療前差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，其中女性患者治療前后的異常率分別為63.43%和30.29%(P<0.001)，男性治療前后分別為57.83%和25.90%(P<0.001)，下降率差異均有統(tǒng)計學意義。見圖3。

圖3 治療前后高血壓患者HDL-C水平異常率變化

Fig 3 The abnormal rate of HDL-C in the patients with hypertension before and after treatment

3 討 論

Nile為鈣拮抗劑(CCB)和β受體阻滯劑(BB)組成的固定劑量復方片劑，系江蘇吉貝爾藥業(yè)與第二軍醫(yī)大學聯(lián)合研究開發(fā)的全世界唯一的CCB和BB組成的低劑量固定復方制劑，每片含尼群地平5 mg和阿替洛爾10 mg。該藥的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗顯示，治療輕和中度原發(fā)性高血壓安全、有效，而且耐受性好，劑量配比較合理[7-8]。本研究結(jié)果顯示，Nile治療半年后輕中度高血壓患者的血壓控制率達到90.91%，與陳祚等[3，5-6]的研究結(jié)果一致，提示Nile的降壓效果非常顯著。

本研究在觀察Nile治療原發(fā)性輕中度高血壓患者的同時，專門對患者的血脂水平進行了分析，結(jié)果顯示：Nile能顯著提高輕中度高血壓患者的HDL-C水平，無論是男性患者還是女性患者;男性患者的TG水平也顯著升高；治療前后TC水平變化不大。提示Nile在治療高血壓的同時可能會對患者的血脂水平有一定的調(diào)節(jié)作用，尤其是對HDL-C水平的提升作用。

人群觀察結(jié)果證實，CCB和BB能夠有效改善患者的血管重建[9]；動物實驗結(jié)果顯示，尼群地平和阿替洛爾聯(lián)合治療原發(fā)性高血壓大鼠，在降壓的同時，由于血壓變異性的降低和壓力反射過敏的改善，對高血壓大鼠心室、主動脈和腎等器官有明顯的保護作用[5-6]，但其確切的保護機制尚不清楚。

尼群地平為一種二氫吡啶類鈣拮抗劑，血管選擇性高，可擴張冠狀動脈與外周血管，起效快、安全、溫和、持久；同時還可減少水鈉潴留，降低心肌耗氧量，對缺血心肌具有保護作用。阿替洛爾則是一種選擇性β1-受體阻滯劑，無內(nèi)在擬交感活性，無奎尼丁樣心肌抑制作用，不通過血腦屏障。臨床研究證明Nile充分發(fā)揮了雙機制協(xié)同降壓作用，能更好地降低收縮壓和舒張壓[10-12]。我國的隊列研究表明，血脂異常作為脂代謝障礙的表現(xiàn)，其對健康的損害主要是導致冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病，尤其是血清TC水平和低密度脂蛋白膽固醇升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素[13]。Nile是否是通過對患者脂代謝異常的調(diào)節(jié)，特別是升高HDL-C水平對心臟、動脈和腎臟的器官產(chǎn)生保護作用，有待進一步研究。

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Effects of nitrendipine/atenolol combination tablets on the blood lipid level in patients with mild-to-moderate essential hypertension—a prospective study of single treatment group

QIAO Shi-yu1，WANG Xiao-jian2，LUO Peng-fei3，ZHONG Si-qing2，WANG Qiu-shi4，XIANG Quan-yong3

(1.DepartmentofPharmaceuticalPreparationSection，SihongCountyRenmingHospital，Sihong223900，China;2.DepartmentofChronicNon-communicableDiseaseControl，HaianCountyCenterforDiseaseControlandPrevention，Nantong226600，China; 3.DepartmentofChronicNon-communicableDiseaseControlandPrevention，JiangsuProvinceCentreforDiseaseControlandPrevention，Nanjing210009，China;4.DepartmentofOccupationalandEnvironmentalHealth，SchoolofPublicHealth，SoutheastUniversity，Nanjing210009，China)

Objective: To observe the effects of nitrendipine/atenolol combination tablets(abbreviation as Nile) on the blood lipid level in patients with mild-to-moderate essential hypertension， and to provide evidences for the safety assessment of Nile. Methods: 10 villages were selected from Donghai and Haian County， Jiangsu province， and the residents aged from 18-70 years old were cluster sampled for hypertension screening.341 patients with mild-to-moderate essential hypertension were recruited and treated with Nile for 6 months. The blood pressure， adverse effects， severe events， blood lipid and so on were monitored regularly. Results: The control rate of blood pressure in the patients was 90.91%.The levels of triglyceride(TG) and high density lipoprotein cholesterol(HDL-C) were significantly increased after 6 month of treatment(P<0.001)，however， the level of total cholesterol had not difference(P>0.05).The levels of HDL-C were significant increased and its abnormal rate was significantly decreased in male or female patients; the level of triglyceride in male patients was significant increased， it was also increased in female patients， however， the difference was not significant. The levels of total cholesterol had not significant change in male or female patients before and after treatment. Conclusion: Nile has a significant effect on the blood lipid level in hypertension patients， especially on increasing the HDL-C level. The mechanism of Nile on blood lipid level needs to be further studied．

nitrendipine/atenolol combination tablets； hypertension； blood lipid level

2015-04-13

2015-05-20

江蘇省衛(wèi)生科技項目(H201224)；衛(wèi)生部行業(yè)科研專項基金資助項目(200902001)

喬適雨(1974-)，女，江蘇泗洪縣人，主管藥師。E-mail:793298956@qq.com

向全永 E-mail:quanyongxiang@vip.sina.com

喬適雨，王小健，羅鵬飛，等.復方尼群洛爾對輕中度高血壓患者血脂的影響——單一治療組的前瞻性研究[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2015，34(5)：770-775．

R544.1

A

1671-6264(2015)05-0770-06

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.05.019