納米二氧化硅對(duì)職業(yè)暴露人群健康危害的調(diào)查

楊紅，徐健英，劉仁平，李文超，謝彥昕，勞燦山

(1.東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 環(huán)境醫(yī)學(xué)工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210009；2.蘇州工業(yè)園區(qū)疾病防治中心，江蘇 蘇州 215021)

·論 著·

納米二氧化硅對(duì)職業(yè)暴露人群健康危害的調(diào)查

楊紅1，徐健英2，劉仁平2，李文超1，謝彥昕1，勞燦山1

(1.東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 環(huán)境醫(yī)學(xué)工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210009；2.蘇州工業(yè)園區(qū)疾病防治中心，江蘇 蘇州 215021)

目的：調(diào)查納米二氧化硅(SiO2)對(duì)職業(yè)接觸工人健康的影響。方法：采用職業(yè)衛(wèi)生調(diào)查方法調(diào)查蘇州某熱塑材料混合公司和某橡膠有限公司的職業(yè)衛(wèi)生現(xiàn)況；濾膜增重法測(cè)定總粉塵濃度(短時(shí)間接觸濃度C-STEL，以其他粉塵計(jì))。兩個(gè)企業(yè)中接觸納米SiO2的工人與不接觸納米SiO2的技術(shù)管理人員分別設(shè)為接觸組與對(duì)照組，各13例。測(cè)定血常規(guī)、生化指標(biāo)，進(jìn)行B超、心電圖、肺功能、高千伏X線胸片，ELISA法測(cè)定血清中銅藍(lán)蛋白(CP)、層粘連蛋白(LN)含量。結(jié)果：兩個(gè)企業(yè)納米SiO2投料口總粉塵濃度為0.26～255.5 mg·m-3；接觸組工人中，除了分別有1名工人丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、尿素氮(BUN)、總膽紅素(STB)分別超出正常水平外，其余各項(xiàng)指標(biāo)均在正常參考值范圍內(nèi)，高千伏X線胸片、肺功能、心電圖、B超檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)異常；兩組人員的血常規(guī)、血生化及CP、LN含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：需加大樣本量及隨訪研究納米SiO2對(duì)接觸人群健康的影響，加強(qiáng)納米SiO2作業(yè)場(chǎng)所的職業(yè)衛(wèi)生監(jiān)督管理。

納米二氧化硅； 職業(yè)衛(wèi)生調(diào)查； 健康危害； 銅藍(lán)蛋白； 層粘連蛋白

納米二氧化硅(SiO2)在化學(xué)工業(yè)中又被稱作超微細(xì)白炭黑，是目前世界上和我國(guó)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)量最高的納米粉體材料之一，其產(chǎn)品已廣泛應(yīng)用于所有涉及微米SiO2的領(lǐng)域，享有“工業(yè)味精”之美譽(yù)[1]。在生產(chǎn)、生活過程中納米SiO2的接觸對(duì)象及其接觸機(jī)會(huì)大量增加，其安全性問題尤為引人關(guān)注。目前已有一些研究發(fā)現(xiàn)它可以在動(dòng)物整體水平、細(xì)胞水平、亞細(xì)胞水平、蛋白及基因水平對(duì)生物體造成毒性損傷[2-9]，但尚缺乏人群流行病學(xué)方面的資料，而后者正是評(píng)價(jià)其安全性乃至制訂人群接觸安全限值的第一手直接的證據(jù)資料。因此本研究通過調(diào)查分析蘇州兩家使用納米SiO2企業(yè)職業(yè)的衛(wèi)生狀況及納米SiO2接觸工人的健康狀況，為納米SiO2的安全性評(píng)價(jià)以及防護(hù)標(biāo)準(zhǔn)制定等諸多方面提供基礎(chǔ)毒理學(xué)資料。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

在生產(chǎn)過程中接觸納米SiO2工人為蘇州某熱塑材料混合公司加料工4名和某橡膠有限公司混料工9名，13名均為男性，年齡24～49歲，平均(32.8±4.2)歲，工齡3～4年；以性別、年齡和工齡為匹配條件，在這兩家企業(yè)選擇不接觸納米SiO2同時(shí)性別、年齡、工齡與接觸組工人基本相同的13名技術(shù)管理人員為對(duì)照組，年齡25～50歲，平均(33.2±4.4)歲，工齡3～4年。

1.2 職業(yè)衛(wèi)生調(diào)查

聽取介紹和現(xiàn)場(chǎng)查看兩家企業(yè)的基本情況、生產(chǎn)工藝流程、職業(yè)有害因素種類、防護(hù)設(shè)施及接觸人員分布、職業(yè)衛(wèi)生管理、安全管理、工作場(chǎng)所職業(yè)危害因素檢測(cè)、職業(yè)健康監(jiān)護(hù)檔案、防護(hù)設(shè)施及個(gè)人防護(hù)用品的使用情況。

1.3 作業(yè)場(chǎng)所納米SiO2粉塵濃度的測(cè)定

由于納米SiO2粉塵未列入《職業(yè)病危害因素分類目錄》中，亦無標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)方法，故將其歸入其他粉塵(指游離SiO2含量低于10%，)進(jìn)行采樣檢測(cè)分析。依據(jù)《工作場(chǎng)所空氣中有害物質(zhì)監(jiān)測(cè)的采樣規(guī)范》(GBZ159-2004)的要求，在某熱塑材料混合公司粉塵投料口設(shè)4個(gè)檢測(cè)點(diǎn)，某橡膠有限公司的混煉車間設(shè)2個(gè)粉塵檢測(cè)點(diǎn)。在正常生產(chǎn)狀況下，用FCY-3S30型粉塵采樣器，以流量20 L·min-1在工人操作位的呼吸帶高度定點(diǎn)采樣15 min，按照《工作場(chǎng)所空氣中粉塵測(cè)定 第一部分：總粉塵濃度》(GBZ/T192.1-2007)方法測(cè)定總粉塵濃度。

1.4 納米SiO2接觸工人的職業(yè)健康檢查

按照《職業(yè)健康監(jiān)護(hù)技術(shù)規(guī)范》的要求，采用統(tǒng)一的有害作業(yè)人員體檢表，由有職業(yè)健康監(jiān)護(hù)資質(zhì)機(jī)構(gòu)的公共衛(wèi)生醫(yī)師對(duì)工人進(jìn)行職業(yè)健康檢查：日本光電MEK-8222K型血細(xì)胞分析儀測(cè)定紅細(xì)胞數(shù)(RBC)、白細(xì)胞數(shù)(WBC)、血小板數(shù)(Plt)和血紅蛋白(Hb)，B超(日立EUB-S500型B超診斷儀)，心電圖(美高儀ECGLAB-S2型心電工作站)，日本日立-7180型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血總蛋白(TP)、白蛋白(A)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(STB)、肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)，肺功能(德國(guó)耶格GT/15 Spiro Pro肺功能儀)，高千伏X線胸片拍攝(日立-630MA型高仟伏X線攝片機(jī))。男性血常規(guī)和血生化參考值范圍參照文獻(xiàn)[10]。

1.5 血清中銅藍(lán)蛋白(CP)、層粘連蛋白(LN)含量測(cè)定

采集全部被調(diào)查者空腹靜脈血5 ml，其中2 ml加入已含有EDTA的試管中抗凝，輕輕混勻，4 h內(nèi)檢測(cè)完畢；其余3 ml不抗凝，室溫靜置0.5～1 h后3 000 r·min-1離心15 min，取上層血清于-70 ℃貯存。將樣本置于室溫下復(fù)融，分別取上清液100 μl，按LN ELISA試劑盒(美國(guó)R&D Systems公司)、人血清CP ELISA試劑盒(南京建成生物工程研究所)說明用Mithras LB940型多功能酶標(biāo)儀(德國(guó)Berthold Technologies公司)檢測(cè)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)錄入Excel 2003，采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行兩樣本均數(shù)比較的t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 企業(yè)基本情況

某熱塑混合材料公司，2006年正式投產(chǎn)，產(chǎn)品為透明圓形顆粒的熱塑性彈性體，年產(chǎn)量約4 000萬噸。主要原料為礦物油、碳酸鈣、納米SiO2、丁苯橡膠，納米SiO2起爽滑、耐磨及增加彈性作用，加料崗位每班2人，每天2班，工時(shí)為12 h·d-1。工人采用人工解包、負(fù)壓抽吸的方式將納米SiO2加入密閉投料口，用量為220 kg·d-1。工藝流程：原料進(jìn)入喂料器計(jì)量→原料加入→加熱→混合→擠出機(jī)擠出→切粒機(jī)冷卻切?！稍餀C(jī)干燥→振蕩篩分離→滑爽粉攪拌混合→料斗→檢驗(yàn)/包裝材料→入庫(kù)。

某橡膠有限公司以生產(chǎn)膠鞋及鞋底為主，年生產(chǎn)量約200萬雙。主要原料為納米SiO2和天然橡膠等，納米SiO2起耐磨及增加彈性作用，加料崗位每班3人，每天3班，工時(shí)為8 h·d-1。工人采用手工投料的方式將納米SiO2加入敞開投料口，用量為500 kg·d-1。工藝流程：原料配合→原料混煉→橡膠塑煉→橡膠出型。

2.2 作業(yè)場(chǎng)所總粉塵濃度測(cè)定結(jié)果

對(duì)兩個(gè)企業(yè)工人接觸納米SiO2的加料崗位車間空氣中粉塵進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果：某熱塑材料混合公司4個(gè)納米SiO2投料口總粉塵濃度(C-STEL以其他粉塵計(jì))為0.26～0.27 mg·m-3，無超標(biāo)點(diǎn)；某橡膠有限公司的混煉車間2個(gè)納米SiO2投料口總粉塵濃度(C-STEL以其他粉塵計(jì))為0.6～255.5 mg·m-3，均超標(biāo)。

2.3 職業(yè)健康檢查結(jié)果

接觸組、對(duì)照組人員的血常規(guī)、血生化檢測(cè)分析結(jié)果見表1。13名接觸組工人中，除了分別有1名工人ALT、BUN、STB分別超出正常水平外，高千伏X線胸片、肺功能、心電圖、B超檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)異常；其RBC、WBC、Plt、Hb、A、TP、Cr均在正常參考值范圍內(nèi)；經(jīng)兩樣本t檢驗(yàn)分析兩組人員的血常規(guī)、血生化指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 納米SiO2接觸組與對(duì)照組人員血常規(guī)、血生化的比較

Tab 1 Comparative analysis of blood routine test and blood biochemistry indexes between staff of exposure to nanosized SiO2and control

檢測(cè)指標(biāo)接觸組(n=13)x±s異常人數(shù)對(duì)照組(n=13)x±s異常人數(shù)正常參考值[10]RBC/×1012L-14.57±0.4604.14±0.3604.0～5.5WBC/×109L-16.28±2.0005.10±1.1204.0～10.0Plt/×109L-1154.69±24.360182.92±56.100100～300Hb/g·L-1138.31±11.350125.15±9.850120～160ALT/IU·L-122.08±21.201a16.85±9.45010～40AST/IU·L-120.72±11.46021.47±5.63010～40A/g·L-145.87±2.35047.12±3.21040～55STB/μmol·L-111.27±4.531*12.34±3.4603.4～17.1TP/g·L-170.88±2.91071.58±2.73060～80Cr/μmol·L-180.08±12.32078.69±10.24053～106BUN/mmol·L-15.42±1.111*5.85±1.3303.2～7.1

a 異常率為7.7%

2.4 兩組人員血清中CP、LN含量

接觸組、對(duì)照組人員血清中CP、LN含量測(cè)定結(jié)果見表2，經(jīng)兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn)分析，兩組人員血清中CP、LN含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

組 別 nCP含量/mg·ml-1LN含量/pg·ml-1對(duì)照組 1347.48±20.1372.68±24.49接觸組 1350.01±15.7559.30±28.08t值(P值)-0.356(0.724)1.258(0.208)

2.5 職業(yè)衛(wèi)生管理狀況

某熱塑材料混合公司生產(chǎn)設(shè)備布局合理，功能分區(qū)明確，設(shè)備工藝先進(jìn)、自動(dòng)化程度高；建立了職業(yè)安全衛(wèi)生管理體系、完善的職業(yè)衛(wèi)生管理制度和檔案；采取了局部機(jī)械通風(fēng)等工程防護(hù)措施；在職業(yè)病危害作業(yè)崗位設(shè)置了警示標(biāo)識(shí)和中文警示說明；加料崗位的工人佩戴防塵口罩(3M 8210型)、耳塞及防護(hù)眼鏡等。某橡膠有限公司設(shè)備和生產(chǎn)工藝落后、自動(dòng)化程度較低；建立了相應(yīng)的職業(yè)安全衛(wèi)生管理體系、職業(yè)衛(wèi)生管理制度和檔案；在職業(yè)病危害作業(yè)崗位未設(shè)置警示標(biāo)識(shí)和中文警示說明；運(yùn)用局部機(jī)械通風(fēng)設(shè)施，加料崗位的工人佩戴防塵口罩(3M 9002V型)，未佩戴耳塞和防護(hù)眼鏡。

3 討 論

現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，納米SiO2對(duì)多種細(xì)胞有毒性效應(yīng)，其細(xì)胞毒性較同劑量微米SiO2更強(qiáng)[5，8-9，11-13]。整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，納米SiO2對(duì)大鼠肝、腎、心臟有一定毒性效應(yīng)[14-16]，對(duì)納米SiO2的肺毒性研究尚無統(tǒng)一、明確的結(jié)論。有研究報(bào)道，納米SiO2染塵小鼠或大鼠后，未觀察到明顯的肺部炎癥反應(yīng)及病理學(xué)改變[17-18]；而一些研究發(fā)現(xiàn)，納米SiO2可致間質(zhì)性肺炎、肺纖維組織增生、結(jié)節(jié)形成改變[2-3，19-20]。有關(guān)納米SiO2對(duì)人群健康的影響尚缺乏相關(guān)研究。自2009年我國(guó)北京朝陽醫(yī)院職業(yè)病科宋玉果研究團(tuán)隊(duì)首次報(bào)告了納米顆粒致人死亡的案例，認(rèn)為納米顆?？稍斐尚厍环e液、肺纖維化和肉芽腫[21]后，引起了世界范圍內(nèi)對(duì)納米材料安全性的廣泛關(guān)注。章軍[15]進(jìn)行了納米SiO2對(duì)職業(yè)接觸人群心血管系統(tǒng)影響的研究，未發(fā)現(xiàn)納米SiO2對(duì)職業(yè)接觸人群心血管系統(tǒng)的明顯效應(yīng)。

本課題組進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：相同劑量納米SiO2對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞RAW 264.7細(xì)胞的毒性大于微米SiO2，致細(xì)胞膜損傷的程度重，500μg·ml-1納米SiO2誘導(dǎo)RAW 264.7細(xì)胞產(chǎn)生ROS的水平高，使RAW 264.7細(xì)胞生成腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)及白介素-1β(IL-1β)的量增多，成纖維細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)陽性表達(dá)率高；大鼠經(jīng)氣管一次性灌注染塵的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，相同染塵濃度微米SiO2致大鼠肺纖維化的程度較納米SiO2重，肺臟器系數(shù)增大，肺組織中NO、羥脯氨酸含量、細(xì)胞凋亡率增高，細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和MMP-2表達(dá)增加[22]。在此基礎(chǔ)上，我們選擇了兩家使用納米SiO2的企業(yè)及其所有接觸納米SiO2的13名工人展開調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：某熱塑彈性材料廠由于工藝先進(jìn)、自動(dòng)化和密閉化程度高，4個(gè)納米SiO2粉塵作業(yè)點(diǎn)總粉塵濃度均未超標(biāo)；某橡膠有限公司2個(gè)納米SiO2投料口總粉塵濃度都超標(biāo)。職業(yè)健康監(jiān)護(hù)體檢結(jié)果顯示：13名接觸組工人除了分別有1名工人ALT、BUN、STB分別超出正常水平外，高千伏胸片、肺功能、心電圖、B超檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)異常；其RBC、WBC、Plt、Hb、A、TP、Cr均在正常參考值范圍內(nèi)；經(jīng)兩樣本t檢驗(yàn)分析兩組人員的血常規(guī)、血生化指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

CP是一種含銅的糖蛋白，作為一種主要的單胺氧化酶在肺纖維化形成過程中起著催化膠原蛋白共價(jià)交聯(lián)的作用。研究表明，矽肺患者血清CP含量增高，并且隨著矽肺期別增高及肺并發(fā)癥加重，CP呈上升趨勢(shì)[23]。LN是一種基底膜所特有的大分子非膠原糖蛋白，在肺纖維化中誘導(dǎo)細(xì)胞黏著、生長(zhǎng)、分化等，吸引、黏附肺上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及炎癥細(xì)胞，刺激T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌淋巴因子而促進(jìn)成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞合成膠原。LN-α1亞單位可能介導(dǎo)基底膜細(xì)胞與表皮基底膜的黏附，肺纖維化病灶內(nèi)LN和Ⅰ型膠原增多。國(guó)內(nèi)外研究顯示，LN升高出現(xiàn)于肺纖維化早期階段，可作為評(píng)價(jià)肺間質(zhì)病活動(dòng)性的重要的無創(chuàng)性指標(biāo)，并可估價(jià)治療作用[24]。目前尚未見納米顆粒對(duì)CP和LN影響的相關(guān)整體動(dòng)物及體外細(xì)胞試驗(yàn)研究結(jié)果的報(bào)道，本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)納米SiO2接觸工人與對(duì)照組工人血清中CP和LN兩項(xiàng)指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管有研究顯示納米碳酸鈣對(duì)職業(yè)暴露人群的血液和心血管系統(tǒng)有一定影響，引起氧化損傷[25-26]，就本次調(diào)查結(jié)果來看，尚未觀察到納米SiO2對(duì)接觸工人健康的損害。其原因可能一方面與企業(yè)規(guī)模小，接觸納米SiO2工人少，使研究的樣本數(shù)受限有關(guān)；另一方面與納米SiO2用量少，工人接觸納米SiO2的時(shí)間短(3～4年)，導(dǎo)致納米SiO2暴露量低有關(guān)。

鑒于對(duì)納米SiO2的毒性研究存在著職業(yè)接觸工人的暴露劑量遠(yuǎn)低于體外及整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的劑量，且機(jī)體存在顆粒清除機(jī)制[12]；目前納米SiO2未列入我國(guó)職業(yè)病危害因素的范疇，尚未建立納米SiO2的檢測(cè)方法；沒有找到納米SiO2致健康損害的敏感檢測(cè)指標(biāo)等諸多問題，對(duì)于納米SiO2是否存在肺臟毒性以及健康損害機(jī)制，還有待加大樣本量及隨訪調(diào)查研究。雖然本次探索性調(diào)查并未發(fā)現(xiàn)納米SiO2對(duì)職業(yè)接觸人群的健康危害，但已有的毒理學(xué)資料提示納米SiO2存在健康危害的風(fēng)險(xiǎn)。本次調(diào)查的兩家企業(yè)的職業(yè)衛(wèi)生管理還存在一定問題，建議存在納米SiO2的作業(yè)場(chǎng)所應(yīng)加強(qiáng)管理和個(gè)人防護(hù)，改善通風(fēng)防塵等防護(hù)設(shè)施，預(yù)防和減少職業(yè)性損害發(fā)生。

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Investigation of health hazards of occupational exposure to nanosized SiO2

YANG Hong1，XU Jian-ying2，LIU Ren-ping2，LI Wen-chao1，XIE Yan-xin1，LAO Can-shan1

(1.KeyLaboratoryofEnvironmentalMedicineandEngineering，MinistryofEducation，SchoolofPublicHealth，SoutheastUniversity，Nanjing210009，China； 2.SuzhouIndustrialParkCentersforDiseaseControlandPrevention，Suzhou215021，China)

Objective： To investigate the health hazards of occupational exposure to nanosized SiO2， in order to provide epidemiological data for the application， safety evaluation and protection of nanosized SiO2. Methods：Workers’ health statuses of Suzhou Thermoplastic Material Mixation Company and Suzhou Rubber Limited Liability Company were examined by the method of occupational health survey. Total dust concentration(C-STEL to other dust meter) in the air of workplace was determined by filter membrane weight assay.13 workers exposure to nanosized SiO2and 13 technical and managerial personnel without the exposure to nanosized matched with similar gender， age and service length were performed blood routine， blood biochemistry，B ultrasound， ECG， pulmonary function and high-kilovoltage(kV) chest radiograph. Ceruloplasmin(CP) and laminin(LN) in serum were detected by ELISA assay. Results： Total dust concentration of 2 was 0.26-255.5 mg·m-3. Abnormalities of 13 workers exposed to nanosized SiO2were not found by determination of B ultrasound， ECG， pulmonary function and high-kV chest radiograph. Blood routine and blood biochemistry indexes of 13 workers exposed to nanosized SiO2were within the normal reference range except that 1 workers’ alanine aminotransferase(ALT)， blood urea nitrogen(BUN) and serum total bilirubin(STB) beyond the normal level. There were no statistical significance of indexes of blood routine and blood biochemistry， CP and LN between staff of exposure and control group (P>0.05). Conclusion： It is necessary to increase sample size and to perform follow-up studies on health effects of exposions to nanosized SiO2.Occupation health supervision and management should be strengthened in the workplace of nanosized SiO2．

nanosized SiO2； occupational health investigation； health hazards； ceruloplasmin； laminin

2015-05-04

2015-05-14

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81273046)；江蘇省預(yù)防醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目(Y2012039)

楊紅(1967-)，女，甘肅臨澤縣人，工學(xué)博士，副教授。 E-mail:yanghongr@hotmail.com

楊紅，徐健英，劉仁平，等.納米二氧化硅對(duì)職業(yè)暴露人群健康危害的調(diào)查[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，34(5)：721-725．

R135

A

1671-6264(2015)05-0721-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.05.008