無(wú)需外科手術(shù)的糖尿病足部骨髓炎用抗菌素6周與12周的多中心開(kāi)放性隨機(jī)對(duì)照研究

許蕾 湯正義

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科

無(wú)需外科手術(shù)的糖尿病足部骨髓炎用抗菌素6周與12周的多中心開(kāi)放性隨機(jī)對(duì)照研究

許蕾 湯正義

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科

Alina Tone, Sophie Nguyen, Fabrice Devemy, et al. Six-week versus twelve-week antibiotic therapy for nonsurgically treated diabetic foot osteomyelitis: a multicenter open-label controlled randomized study. Diabetes Care,2015,38:302-307.

糖尿病足部感染導(dǎo)致骨髓炎(diabetic foot osteomyelitis， DFO)，是否不需要手術(shù)就能治愈一直存在討論。最近有文獻(xiàn)報(bào)道在特定的情況下，單純抗菌素治療，是可以治愈DFO的，然而抗菌素應(yīng)該用多長(zhǎng)時(shí)間沒(méi)有臨床比對(duì)數(shù)據(jù)。國(guó)際上有關(guān)糖尿病足感染的指南中，關(guān)于骨感染不能完全清除的情況，多推薦療程大于3個(gè)月。這種長(zhǎng)時(shí)間抗菌素治療將帶來(lái)很多臨床問(wèn)題，如耐藥、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及藥物相關(guān)副反應(yīng)。利福平和氧氟沙星可以在骨組織內(nèi)有較高的藥物濃度，可以用于急性感染治療后穩(wěn)定期骨髓炎的抗菌素治療，可能有助于減少抗菌素的療程。

研究設(shè)計(jì)與方法

臨床試驗(yàn)對(duì)象

入選條件：18歲以上2型糖尿病患者，足部沒(méi)有明顯缺血，存在潰瘍2周以上，潰瘍面積≥2cm2或深度≥3mm，探針觸及骨質(zhì)或經(jīng)X線(xiàn)攝片、CT或MRI確定存在骨髓炎，最終通過(guò)骨活檢培養(yǎng)證實(shí)。

排除條件：足部經(jīng)多項(xiàng)檢查明確嚴(yán)重缺血的；壞疽需要截肢或骨或關(guān)節(jié)嚴(yán)重破壞、骨髓炎周?chē)袊?yán)重組織破壞的。

抗菌素治療

開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌素，待細(xì)菌培養(yǎng)與藥敏結(jié)果出來(lái)后作相應(yīng)的調(diào)整。一般革蘭氏陽(yáng)性球菌，主要用利福平結(jié)合左氧氟沙星、磺胺甲惡唑甲氧芐啶、多西環(huán)素、利奈唑胺等，革蘭氏陰性桿菌住院用左氧氟沙星或環(huán)丙沙星聯(lián)合頭孢噻肟、頭孢曲松或頭孢吡肟2周后再單藥治療。整個(gè)療程中可以全部口服給藥，也可以先靜脈治療5～7天后，再口服治療。

由Dron醫(yī)院利用計(jì)算機(jī)軟件生成隨機(jī)數(shù)，分配所有入選患者進(jìn)入6周或12周治療組。腎功能、肝功能和血常規(guī)在整個(gè)治療過(guò)程中監(jiān)控；與抗菌素相關(guān)的副反應(yīng)及時(shí)記錄，并根據(jù)嚴(yán)重性確定減量或停藥并記錄在病例報(bào)告表上。所有的患者均由參與研究的醫(yī)生給予標(biāo)準(zhǔn)的清創(chuàng)換藥，局部減壓。敷料可以用藻酸鹽、親水膠體或水凝膠敷料，不用抗菌敷料。

終點(diǎn)事件評(píng)估

主要終點(diǎn)事件為DFO緩解的比例，緩解指標(biāo)包括：1)局部和全身沒(méi)有感染征象；2)治療后X線(xiàn)平片顯示骨質(zhì)改善或穩(wěn)定，1年后仍沒(méi)有變差；3)由DFO引起的潰瘍完全愈合，隨訪(fǎng)12月沒(méi)有復(fù)發(fā)。

次要終點(diǎn)事件為兩組藥物副反應(yīng)發(fā)生情況。

結(jié)果

入組開(kāi)始于2007年6月，觀(guān)察結(jié)束于2010年6月。共有211例患者疑似DFO初選，53例符合入組標(biāo)準(zhǔn)。11例骨質(zhì)活檢培養(yǎng)陰性，2例不簽署知情同意書(shū)，最終40例進(jìn)入研究?；颊叩幕举Y料見(jiàn)表1。

經(jīng)過(guò)6周和12周的治療，兩組患者臨床轉(zhuǎn)歸，包括臨床緩解率、潰瘍愈合率等基本相同，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

表1 入組患者臨床特點(diǎn)

表2 非手術(shù)治療40例DFO患者不同抗菌素療程的預(yù)后

不同療程的抗菌素，引起與抗菌素相關(guān)的副反應(yīng)，總體上有顯著差別，見(jiàn)表3。

結(jié)論

沒(méi)有外科手術(shù)或手術(shù)后感染骨殘留的糖尿病足部骨髓炎，目前指南的建議仍然是12周以上抗菌素治療療程，但也沒(méi)有證據(jù)表明大于6周以上的抗菌素療程能改善治愈率，因?yàn)闆](méi)有這方面的隨機(jī)對(duì)照研究。這次的多中心隨機(jī)對(duì)照研究，明確6周抗菌素的治療，對(duì)糖尿病足慢性骨髓炎的療效指標(biāo)，包括治愈率、潰瘍愈合率、骨髓炎復(fù)發(fā)率以及治療失敗需要手術(shù)，與12周抗菌素治療基本一致，而藥物的消化道副作用明顯減少。

最近的文獻(xiàn)提示，在糖尿病足部神經(jīng)性潰瘍合并慢性骨髓炎，沒(méi)有缺血和周?chē)M織壞死的情況下，藥物治療療效與外科手術(shù)效果類(lèi)似。充分表明一部分DFO是不需要手術(shù)清除感染骨組織，從而避免了足部組織破環(huán)性手術(shù)導(dǎo)致足功能的改變。根據(jù)美國(guó)感染病學(xué)指南，當(dāng)1) 外科手術(shù)會(huì)導(dǎo)致不可接受的骨質(zhì)切除；2) 患足沒(méi)有明顯缺血；3) 感染局限于足前部分，并且軟組織侵犯較少；4) 病人不接受手術(shù)等情況下，可以考慮非外科手術(shù)治療糖尿病足部慢性骨髓炎。

表3 非手術(shù)治療40例DFO患者不同抗菌素療程的抗菌素相關(guān)事件

對(duì)于保守治療的DFO患者，長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌素治療可能帶來(lái)的細(xì)菌耐藥和副反應(yīng)，也需要在治療過(guò)程中嚴(yán)密觀(guān)察，尤其是二重感染。

這次的多中心隨機(jī)研究，最主要缺點(diǎn)是對(duì)研究對(duì)象要求嚴(yán)格導(dǎo)致入組病例數(shù)少，可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)差別不明顯；其次是療效觀(guān)察時(shí)間僅1年，療效參數(shù)在后續(xù)可能存在變化。因此還需要更大規(guī)模病例數(shù)、更長(zhǎng)時(shí)間隨訪(fǎng)的臨床觀(guān)察研究。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.08.003