細節(jié)決定成敗—論新診斷2型糖尿病的短期胰島素強化治療策略

劉烈華 李延兵

中山大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

細節(jié)決定成敗—論新診斷2型糖尿病的短期胰島素強化治療策略

劉烈華 李延兵

中山大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

Stretegies for Short-term Intensive Insulin Therapy in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes : Focus on Pivotal Details

劉烈華 內(nèi)分泌學博士，中山大學附屬第一醫(yī)院主治醫(yī)師，主要研究方向為2型糖尿病的早期干預、DPP-4與糖尿病等，主持參與多項國家自然科學基金及省市科研項目，在多個SCI收錄雜志發(fā)表論著10余篇。

隨著經(jīng)濟飛速發(fā)展，我國新發(fā)糖尿病的人數(shù)也呈迅猛升高的態(tài)勢，最新的流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，2型糖尿病的患病率已近十分之一[1]。與西方國家相比，我國2型糖尿病患者具有獨特的特征：第一，在診斷時，我國2型糖尿病患者的平均BMI僅約25kg/m2左右，遠較西方國家的＞30kg/m2為低[1]；第二，我國新診斷2型糖尿病患者存在突出的β細胞功能缺陷。據(jù)估計，空腹血糖＜6.9mmol/L及空腹血糖＜9.7mmol/L的中國新診斷2型糖尿病患者，其以早期時相胰島素分泌評估的β細胞功能已經(jīng)分別降至正常對照的1/4和1/20。這說明，針對胰島β細胞功能缺陷的干預，應當作為新診斷2型糖尿病處理的關鍵進行考慮[2]。此外，我國的飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物供給能量為主，而碳水化合物來源中又以高升糖指數(shù)的白米等精制的主食為首，這種飲食結(jié)構(gòu)很容易造成餐后的高血糖，增加β細胞的負擔；餐后血糖升高，也是我國2型糖尿病患者血糖譜的一項重要的特征[1]。對新診斷2型糖尿病患者人群的干預，也應該充分地考慮到這些特征。

在診斷伊始就進行短期的胰島素強化干預治療可顯著改善胰島β細胞的分泌功能，并在超過一半的患者中可誘導血糖緩解（不使用口服降糖藥物血糖仍可達到滿意控制）[3]，因此這一療法受到了廣泛的重視，并已被我國最新的2型糖尿病防治指南列為新診斷患者的可選治療手段之一[4]。然而，這一療法在推廣應用方面，還不能讓人滿意。究其根源，除了醫(yī)師及患者的舊有觀念—胰島素必須在病程晚期才能應用—需要更新外，很重要的原因是醫(yī)師對于如何在新診斷患者中進行強化治療，還缺乏整體的認識；對于強化治療的技術細節(jié)，還沒有把握。本文將結(jié)合最新的文獻以及本單位在此方向多年實踐所積累的經(jīng)驗，對新診斷2型糖尿病的胰島素強化治療策略作一綜述，為這一療法的臨床應用提供參考。

選擇合適的人群

圖1 強化治療過程中的胰島素輸注譜

近年來，2型糖尿病的個體化治療在各大指南和共識意見中均受到了強調(diào)。如ACCORD研究、VADT研究等大型臨床研究顯示，強化血糖控制并非在所有患者中均能獲益，在病程較長、基線情況較復雜、心血管疾病風險較高的患者中，過低的血糖控制甚至可能是有害的[5,6]。采用強化治療，必須充分權(quán)衡利弊和風險。長期強化血糖控制的并發(fā)癥獲益，通常需要長達十年方可顯現(xiàn)（心血管事件的獲益甚至可能需要20年）[7]；而強化治療需要患者具備較強的自我管理能力、學習能力，并可能在短期內(nèi)存在一定的低血糖風險，在作出強化治療的決策之前，必須對患者的病情程度、胰島功能及胰島素抵抗情況、并發(fā)癥情況進行全面的了解和評估，以期作出最有利的選擇。在強化前所需進行的評估，本刊有專文論述，此處不予贅言。

目前對于早期胰島素強化的適應證和禁忌證，還沒有完全的定論。一般認為，年齡較輕、基線肥胖或胰島素抵抗程度較重、一般情況好、低血糖風險及心血管風險較小、預期壽命較長的患者，更可能從強化治療中獲益。對于年齡較大（如＞70歲）、既往有心腦血管疾病史（或有明確的輔助檢查證據(jù)）、嚴重的慢性并發(fā)癥或伴發(fā)疾病者，應慎用或不采用胰島素強化降糖治療，這些患者的降糖目標本就應適當放寬，以避免低血糖等不良事件的發(fā)生。

在我國2013版2型糖尿病防治指南中建議，在診斷時空腹血糖＞11.1mmol/L，或糖化血紅蛋白＞9%的患者中可進行胰島素強化治療[4]。誠然，這一建議的根據(jù)是該部分患者的胰島功能較差、糖毒性作用明顯，強化治療對胰島β細胞功能的恢復具有更重大的意義。然而這并不意味著血糖稍低的患者不能進行胰島素強化治療。事實上，我們在一項亞組分析中，發(fā)現(xiàn)基線空腹血糖在7～11.1mmol/L的患者與空腹血糖＞11.1mmol/ L者相比，胰島素強化治療后1年緩解率更高，1年隨訪時胰島素第一時相分泌也更佳。這說明空腹血糖在7～11mmol/L的患者也可從早期強化治療中獲益[8]。在實際操作中，應結(jié)合患者的具體情況進行分析，不必過于拘泥。

制定合理的方案

強化治療期間的生活方式干預

飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整和運動，是所有糖尿病患者治療的基石。在胰島素強化治療期間，飲食和運動調(diào)整顯得尤為重要。生活方式的改變是和胰島素的使用相互適應的，進餐和活動量的大幅變異，往往造成胰島素調(diào)整的困難和血糖的波動，最終導致治療的失敗。初診的患者對于糖尿病管理的知識相對缺乏，這要求治療團隊在治療前和治療過程中對患者進行系統(tǒng)的指導教育，教育的內(nèi)容應包括飲食及營養(yǎng)知識、如何進行合適的運動，以及出現(xiàn)低血糖后的處理。

對于新診斷2型糖尿病的飲食、運動干預細節(jié)，本刊已有專文論述。在治療過程中有幾點成敗攸關的注意事項：（1）在治療團隊中應有營養(yǎng)師的參與，對醫(yī)師開具的營養(yǎng)處方進行把控，以確?；颊叩纳攀撤弦?。（2）醫(yī)師在治療期間除了關注血糖與胰島素之間的關系、作出迅速的調(diào)整外，應當對患者的飲食及運動情況進行詳細的觀察和記錄，并及時作出指導。（3）由于治療期間的飲食及運動習慣可能與患者的院外生活大相徑庭，尤其是治療初期因熱量控制可能產(chǎn)生顯著的饑餓感，醫(yī)師應注意加強溝通和知識傳授，避免患者不適當?shù)募硬?，加快其對治療的適應。

初始劑量的設置

既往對糖尿病胰島素治療的經(jīng)驗多來源于1型糖尿病和長病程的2型糖尿病。作為一般性的原則，在我國2014年的胰島素泵治療指南中建議，2型糖尿病患者（不論病程）起始的全日胰島素總量可按照0.5～1.0 U/kg體重給予，其中基礎胰島素和餐時胰島素大致按照1:1進行分配。當然，將這一建議應用于新診斷2型糖尿病患者的胰島素泵強化治療中也是可行的。但是如前文所述，我國的2型糖尿病患者具有較鮮明的特色；而作為新診斷的2型糖尿病患者而言，其胰島功能紊亂及胰島素抵抗的程度也與長病程患者有顯著的不同，故其胰島素劑量的設定和調(diào)整，也應當有其獨特之處。

為了探索新診斷2型糖尿病患者胰島素的用量規(guī)律，我們總結(jié)了2007-2013年在我中心104例接受短程胰島素泵強化治療的新診斷2型糖尿病患者的數(shù)據(jù)（圖1，A-D）[9]。這些患者的基線BMI為25.3±3.0kg/ m2，基線糖化血紅蛋白為10.9%±2.1%。我們發(fā)現(xiàn)，在血糖達標（定義詳見下文）當日，胰島素的總用量為56.6±16.1U(0.82±0.20U/kg)，其中基礎胰島素總量25.2±7.7U(0.37±0.11U/kg)，三餐追加總量30.0±10.3U(0.46±0.17U/kg)。采用多元回歸模型，我們得到了一個用以估算達標所需胰島素總量的的公式：

每日總量（U）=0.35×體重(kg)+2.05×空腹血糖(mmol/L)+4.24×甘油三酯(mmol/L)+0.55×腰圍(cm)-49.1

采用這一公式所估算得到的總量與實際的用量吻合度良好。為了避免低血糖，可以將此劑量的70%～80%設定為初始胰島素用量。由圖1可見，基礎胰島素可設為24小時均勻分配，三餐前胰島素的比例也大致為1∶1∶1。此外，如果患者在上泵即刻的血糖顯著升高（≥13.9mmol/L），可額外給予2～4U的負荷劑量，以使血糖較快接近所需的目標。

血糖在治療過程中的迅速、安全及持續(xù)的達標對于早期胰島素強化療效是至關重要的。治療的目標是血糖的“正?；?，即空腹血糖4.4～6.1mmol/L，餐后2小時血糖4.4～7.8mmol/L。血糖正?；哪康?，是使內(nèi)源性胰島素被外源性胰島素輸注完全替代或接近完全替代，從而減少β細胞的分泌負擔，減輕糖毒性、β細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激及氧化應激等損傷因素的作用，促使β細胞的自我修復，甚至使一部分發(fā)生退化的β細胞（退分化）重新恢復正常的胰島分泌功能（再分化）[10]。達到這一目的的關鍵，是治療期間的密切的血糖監(jiān)測及積極的胰島素劑量調(diào)整。

在強化治療期間，應當如何進行指尖微量血糖監(jiān)測，目前還沒有定論。一般而言，胰島素注射次數(shù)越多，就需要越頻繁的血糖監(jiān)測，以應對血糖的高低波動。我們建議，每日至少監(jiān)測4次以上的血糖，監(jiān)測時點應該包含空腹血糖和三餐餐后2小時血糖。對住院強化治療患者常規(guī)做法是強化期間每日監(jiān)測7點血糖：空腹血糖，三餐前及三餐后2小時血糖，睡前血糖。如患者存在低血糖傾向或空腹高血糖，還應加測凌晨3am血糖。患者出現(xiàn)低血糖的臨床表現(xiàn)時，應當隨時進行血糖監(jiān)測。如果有條件，可進行動態(tài)血糖監(jiān)測，可對胰島素劑量進行實時的調(diào)整。

表1 胰島素調(diào)整的一般原則，修改自中國胰島素泵治療指南2014版

強化治療期間的胰島素方案并不是固定不變的。在治療的早期，常需增加胰島素的用量以使血糖達標。在達標后，由于高血糖對胰島素敏感性的影響被解除，大部分患者的胰島素用量可出現(xiàn)持續(xù)下降的趨勢，下降的速度大致為1.4±1.0U/天(0.02U/kg/天)，基礎胰島素和餐時胰島素的下降幅度大致是平行的（圖1A）。因此，在治療過程中，胰島素的劑量應該依照此規(guī)律，在密切的血糖觀察下每日進行調(diào)整。胰島素調(diào)整的一般性原則如表1所示。

堅持長久的干預（飲食、運動和隨訪）

短期強化治療的療程目前也還沒有定論，2周至3個月均有報道[11]。長期胰島素可能帶來體重增加等副作用，因而并不推薦超過3個月的方案。目前較為廣泛接受的意見是，血糖達標后，維持接近正常的血糖2周后停用胰島素。在強化后若僅僅采用飲食運動控制，絕大部分患者（約80%）能維持血糖在理想的水平內(nèi)。（空腹血糖＜7mmol/L，餐后2小時血糖＜10mmol/ L,A1C＜7%），稱為血糖緩解。然而，必須指出的是，短期胰島素強化治療并不能治愈2型糖尿病。強化治療后約有80%左右的患者能獲得即時的血糖緩解，然而緩解率隨著時間的推移逐漸下降，在治療后1年，緩解率約為50%；維持2年緩解者約占40%，極少患者能維持8年以上的緩解[12,13]。因此，在治療后仍應要求患者堅持良好的生活方式，同時密切的隨訪和及時的處理都是必須的。

既然強化治療后，緩解率隨著時間的推移逐漸下降，為了增加血糖的長期控制率，鞏固強化治療的效果，是否需要聯(lián)用口服降糖藥物、聯(lián)用何種藥物、何時進行藥物聯(lián)用，是一系列嶄新的話題，這方面的文獻報道不多。在一項隨機對照研究中[14]，我們將160例新診斷2型糖尿病患者隨機分為單純胰島素泵組、胰島素泵聯(lián)用α硫辛酸組、胰島素泵聯(lián)用二甲雙胍組和胰島素泵聯(lián)用羅格列酮組，α硫辛酸2周，二甲雙胍及羅格列酮療程持續(xù)至停泵后3個月。初步的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用二甲雙胍治療可更顯著地改善停藥后的胰島功能指標（AIR及HOMA-B），而聯(lián)用羅格列酮則可更顯著地改善胰島素抵抗的指標，如HOMA IR和骨骼肌內(nèi)的脂肪含量。聯(lián)用二甲雙胍或羅格列酮治療的患者，在停泵3月時維持滿意血糖控制的比例與停泵后單純進行生活方式調(diào)整的患者相比有升高的趨勢，然而這一趨勢沒有達到統(tǒng)計學差異。我們還嘗試了GLP-1類似物利拉魯肽的短期聯(lián)用方案。但是，結(jié)果讓人略感失望：使用GLP-1類似物盡管在治療期間能更好地改善β細胞功能，然而在停藥后，這一獲益迅速喪失，血糖水平也顯著反彈[14]。就現(xiàn)有的數(shù)據(jù)來看，使用胰島素增敏劑作為胰島素泵強化治療的聯(lián)合或序貫治療，或是較好的選擇。

總結(jié)與展望

在2型糖尿病的早期進行的短程胰島素強化治療誕生至今已有接近20年的歷史。盡管在許多方面仍有待闡明及改進，這一療法給患者帶來的獲益是實實在在的，具有推廣的價值。其中成敗關鍵，在于醫(yī)療團隊對于這一療法的深刻理解，以及對治療過程中細節(jié)的把控。強化治療是2型糖尿病治療的良好開端，血糖的長治久安，則需要醫(yī)患雙方的密切配合和共同努力。

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3 Weng J, Li Y, Xu W, et al. Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial. Lancet,2008,371(9626):1753-1760.

4 中國2型糖尿病防治指南(2 0 1 3年版). 中華糖尿病雜志，2014,6(7):447-498.

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9 Liu L, Ke W, Wan X, et al. Insulin requirement profiles of short-term intensive insulin therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes and its association with long-term glycemic remission. Diabetes Res Clin Pract,2015,108(2):250-257.

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12 Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Short-term intensive insulin therapy in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol,2013,1(1):28-34.

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14 Huang Z, Wan X, Liu J, et al. Short-term continuous subcutaneous insulin infusion combined with insulin sensitizers rosiglitazone, metformin, or antioxidant alpha-lipoic acid in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Diabetes Technol Ther, 2013,15(10):859-869.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.06.008