新診斷2型糖尿病的短期強(qiáng)化治療:胰島素還是口服藥？

李啟富

重慶醫(yī)科大學(xué)附一院內(nèi)分泌科

新診斷2型糖尿病的短期強(qiáng)化治療:胰島素還是口服藥？

李啟富

重慶醫(yī)科大學(xué)附一院內(nèi)分泌科

Short-term Intensive Therapy in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes: Insulin or OAD?

李啟富 博士、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任重慶醫(yī)科大學(xué)附一院內(nèi)分泌科主任、重慶市糖尿病中心主任、重慶市衛(wèi)生局內(nèi)分泌科質(zhì)量控制中心副主任、中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會常委、中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會常委、重慶醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會會長，2013年獲“重慶市有突出貢獻(xiàn)中青年專家”稱號。

糖尿病是當(dāng)前世界上嚴(yán)重威脅人類生命健康的慢性疾病之一。90%以上的糖尿病患者為2型糖尿病。近年來，隨著我國經(jīng)濟(jì)水平快速發(fā)展、人口老齡化及生活方式的改變，2型糖尿病的發(fā)病率迅速增加，造成了巨大的社會負(fù)擔(dān)。

2型糖尿病的病理生理特點為外周組織胰島素抵抗和（或）胰島素分泌不足。國外研究表明，新診斷2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞功能常常僅剩正常的50%左右[1,2]。研究提示，早期2型糖尿病患者β細(xì)胞并未真正“死亡”，只是“停止工作”，而對血糖較高的新診斷2型糖尿病患者而言，短期強(qiáng)化降糖治療能快速緩解高血糖對胰島β細(xì)胞的損傷，可在一定程度上恢復(fù)和改善胰島β細(xì)胞功能。

短期強(qiáng)化治療的含義

短期強(qiáng)化治療是指一段時間內(nèi)（通常為2周～3月），通過使用胰島素和/或多種口服降糖藥，使糖尿病患者的血糖迅速達(dá)標(biāo)。短期強(qiáng)化治療可快速降糖，避免發(fā)生糖尿病的急性并發(fā)癥，同時緩解高糖引起的血脂異常、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂等，有利于胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)[3-5]。

短期強(qiáng)化治療的方案

短期強(qiáng)化治療方案包括2種及以上口服藥物及胰島素注射。至于采用哪種方案，需臨床醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況決定。2015年美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會發(fā)布的糖尿病指南認(rèn)為，新診斷2型糖尿病患者如果HbA1c ＜7.5%，采用口服降糖藥單藥治療；如果HbA1c 7.5%～9%，采用兩種口服藥聯(lián)合治療；而對于嚴(yán)重高血糖（HbA1c＞9%）的新診斷2型糖尿病患者，應(yīng)2種及以上口服藥聯(lián)合治療；如果患者糖尿病癥狀明顯或者有酮癥，則應(yīng)啟用胰島素治療[6]。2015年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會發(fā)布的“新診斷2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療專家共識”也建議，對于血糖較高（HbA1c＞9%或空腹血糖＞11.1mmol/L）的新診斷2型糖尿病患者可使用短期胰島素強(qiáng)化治療[7]。

胰島素強(qiáng)化治療

短期胰島素強(qiáng)化治療的方案很多，包括基礎(chǔ)+餐時胰島素、預(yù)混胰島素每日2～3次注射，以及持續(xù)皮下胰島素輸注（胰島素泵）。

基礎(chǔ)胰島素包括中長效胰島素和長效胰島素，通過使用基礎(chǔ)胰島素控制空腹血糖，同時根據(jù)餐后血糖水平靈活選擇餐前注射常規(guī)胰島素或速效胰島素類似物1～3次?；A(chǔ)+餐時胰島素注射方案可根據(jù)患者實際情況靈活制定，但因同時使用2種不同胰島素，部分患者可能因混淆胰島素種類而導(dǎo)致血糖控制不佳或發(fā)生低血糖。

預(yù)混胰島素包括預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物。根據(jù)患者的血糖水平，可選擇每日餐前注射2～3次（預(yù)混人胰島素每日2次，預(yù)混胰島素類似物每日2～3次）。該方案較基礎(chǔ)+餐時胰島素3次注射更方便，但預(yù)混胰島素是短效和中長效胰島素的混合注射，并非生理性胰島素分泌模式，其低血糖風(fēng)險較另外兩種胰島素強(qiáng)化治療方案更高[5]。

持續(xù)皮下胰島素輸注通過設(shè)定基礎(chǔ)胰島素劑量及餐前胰島素劑量來實施。該方案更接近人體生理性胰島素分泌模式，但該方法必須使用胰島素泵，因而費用較另外兩種胰島素強(qiáng)化治療方案更昂貴。在胰島素泵中只能使用短效胰島素或速效胰島素類似物。

使用胰島素治療者，血糖監(jiān)測方案需每周至少3天，每天3～4次（三餐前、睡前），根據(jù)睡前和三餐前血糖水平調(diào)整胰島素用量，每3～5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量通常為1～4U，直到血糖達(dá)標(biāo)。使用胰島素泵常需要更為密集的血糖檢測，每天監(jiān)測血糖5～7次，建議涵蓋空腹、三餐前后及睡前。使用胰島素治療者，應(yīng)警惕低血糖，如有低血糖表現(xiàn)需隨時測血糖；為警惕夜間低血糖發(fā)作，可檢測夜間血糖；如出現(xiàn)不可解釋的空腹高血糖亦需測夜間血糖[8]。

不論是持續(xù)皮下胰島素輸注還是每日多次注射胰島素，其強(qiáng)化降糖的效果無明顯差別。研究表明，短期胰島素強(qiáng)化治療后高血糖狀態(tài)得到成功緩解的2型糖尿病患者中，46%的患者即使中斷胰島素治療，其血糖水平也可持續(xù)正常1年左右。因此，短期胰島素強(qiáng)化治療方案可根據(jù)患者的實際情況進(jìn)行選擇。

口服藥物強(qiáng)化治療

目前的口服降糖藥包括二甲雙胍、促胰島素分泌劑（磺脲類和格列奈類）、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、DPP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑等。

二甲雙胍是一種安全、有效的降糖藥物，能抑制肝糖輸出，改善外周組織對胰島素的敏感性，對空腹及餐后血糖均具有調(diào)節(jié)作用，國內(nèi)外各指南均推薦二甲雙胍作為治療2型糖尿病的一線用藥。在無明顯禁忌及患者可耐受的情況下，短期口服藥物強(qiáng)化方案均應(yīng)以二甲雙胍為基礎(chǔ)，聯(lián)合其它口服降糖藥。

促胰島素分泌劑（磺脲類和格列奈類）通過刺激胰島素分泌發(fā)揮降糖作用。聯(lián)合使用二甲雙胍及促胰島素分泌劑可以改善高糖狀態(tài)，但會出現(xiàn)相應(yīng)的副作用（包括低血糖、體重增加等）。因此在使用這種聯(lián)合方案時，一定要告知患者可能的風(fēng)險和必要的監(jiān)測，同時促胰島素分泌劑劑量不宜過大。

DPP-IV抑制劑主要通過減少胰升糖素樣多肽-1 （GLP-1）的降解，增加血液中GLP-1的水平發(fā)揮作用。GLP-1具有刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素、抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空、抑制食欲，促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、減少凋亡等作用。聯(lián)合使用二甲雙胍和DPPIV抑制劑（西格列汀、沙格列汀等）可以取得與聯(lián)合促胰島素分泌劑相似的降糖效果，但低血糖發(fā)生少，并且不會出現(xiàn)體重增加[9]。此外，大部分DPP-IV抑制劑每日一次，服用方便。

噻唑烷二酮類被稱為“胰島素增敏劑”，可以提高外周組織對葡萄糖的攝取利用、減少肝糖輸出，在控制血糖的同時可以降低血漿游離脂肪酸水平，對胰島β細(xì)胞功能起到一定的保護(hù)作用。但臨床上對噻唑烷二酮類的副作用（如心衰、水腫、骨折風(fēng)險增加等）仍有一定顧慮，影響此類藥物使用。

α糖苷酶抑制劑低血糖風(fēng)險低，也不增加體重，但與二甲雙胍類似，其可能導(dǎo)致消化道副作用，如腹脹、腹瀉、腹痛等。聯(lián)合二甲雙胍可能增加副作用發(fā)生風(fēng)險，影響病人依從性。此外，α糖苷酶抑制劑降糖作用較弱，嚴(yán)重高血糖患者可能難以達(dá)標(biāo)。

SGLT2抑制劑（達(dá)格列凈等）主要減少葡萄糖在腎臟的重吸收，通過增加尿糖以去除血液中多余的葡萄糖，以達(dá)到控制高血糖的目的。但由于該類藥物增加尿液中葡萄糖排出，可能導(dǎo)致尿路感染風(fēng)險增加。

對于二甲雙胍以外的口服降糖藥的選擇，國內(nèi)外指南略有不同。美國ADA指南推薦促胰島素分泌劑、DPP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑、噻唑烷二酮類均可與二甲雙胍聯(lián)用。2013年中國2型糖尿病防治指南中，除了推薦國外指南中的促胰島素分泌劑、DPP-IV抑制劑、噻唑烷二酮類外，還推薦α糖苷酶抑制劑可與二甲雙胍聯(lián)用[5]。這一差別可能與中國人飲食中碳水化合物所占比例較高有關(guān)。由于SGLT2抑制劑目前尚未在國內(nèi)上市，故中國的指南尚未推薦該藥。

胰島素強(qiáng)化與口服藥物強(qiáng)化的利弊

胰島素強(qiáng)化治療在理論上來說降糖效果無上限，且降糖較口服藥物更迅速，但低血糖及體重增加風(fēng)險也更高。由于皮下注射要求較為密集的自我血糖檢測，需多次就診調(diào)節(jié)胰島素劑量，初診糖尿病患者對于胰島素治療常常有一定的抵觸感。

口服藥物強(qiáng)化降糖，達(dá)標(biāo)可能不如胰島素迅速，尤其是嚴(yán)重高血糖患者，且腎功能不全患者需慎用或禁用部分口服藥物。但口服藥物更方便、患者依從性更好，且國外研究表明，合理的聯(lián)合使用口服降糖藥同樣能達(dá)到強(qiáng)化降糖的目的。

短期強(qiáng)化降糖的目標(biāo)

由于強(qiáng)化治療時間較短，故不推薦選擇糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)作為治療目標(biāo)。而以空腹及餐后2h血糖為目標(biāo)，即空腹血糖3.9～7.2mmol/L，非空腹血糖≤10.0mmol/L。

短期強(qiáng)化治療同時需進(jìn)行醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療及運動，同時需加強(qiáng)糖尿病患者的健康教育，尤其是低血糖的防范及自救措施。對于使用短期胰島素強(qiáng)化治療方案的患者，糖尿病健康教育涉及到更多方面，如藥物選擇、注射裝置的選擇及管理、注射部位的選擇、護(hù)理及自我檢查、正確的注射技術(shù)、注射相關(guān)并發(fā)癥及預(yù)防、自我血糖監(jiān)測等。

綜上所述，無論是胰島素還是口服藥，只要高血糖得到糾正，均可緩解糖毒性、脂毒性，恢復(fù)和改善胰島β細(xì)胞功能。故對于強(qiáng)化降糖方案的選擇，應(yīng)根據(jù)患者的臨床癥狀、血糖水平、經(jīng)濟(jì)情況、低血糖風(fēng)險、治療依從性等綜合考慮，進(jìn)行個體化治療。

1 Wajchenberg BL. Clinical approaches to preserve β-cell function in diabetes[J]. Adv Exp Med Biol,2010,654:515-535.

2 Xu W, Weng J. Current role of short-term intensive insulin strategies in newly diagnosed type 2 diabetes[J]. Journal of diabetes, 2013, 5(3): 268-274.

3 Weng J, Retnakaran R, Ariachery C, et al. Short-term intensive insulin therapy at diagnosis in type 2 diabetes: plan for filling the gaps[J]. Diabetes Metab Res Rev,2014 Sep 8.

4 Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Short-term intensive insulin therapy in type 2 diabetes mellitus: a systematicreview and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol,2013,1(1):28-34.

5 中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中國糖尿病雜志，2014,08:2-42.

6 Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Aace/Ace comprehensive diabetes management algorithm 2015. Endocr Pract,2015,21(4):438-447.

7 新診斷2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療專家共識[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2013,93:1524-1526.

8 中國血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南(2011年版)[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版),2011,04:62-72.

9 Haak T. Initial combination with linagliptin and metformin in newly diagnosed type 2 diabetes and severe hyperglycemia[J]. Adv Ther,2012 Dec,29(12):1005-1015.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.06.006