艾拉光動力及其聯(lián)合療法治療尖銳濕疣的研究近況

梁敏奇

【關(guān)鍵詞】尖銳濕疣；艾拉光動力療法；5氨基酮戊酸

中圖分類號：R752.5+3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.06.026

尖銳濕疣（condyloma acumimata，CA）是一種臨床上常見的兩性傳播疾病，是由于感染人類乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）導(dǎo)致，此病毒易侵犯皮膚黏膜組織，其發(fā)病和復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)是人體免疫系統(tǒng)無法將HPV有效地清除。艾拉光動力療法（ALAPDT）是近年來新興的一種療法，是科學(xué)技術(shù)與醫(yī)療技術(shù)不斷結(jié)合和發(fā)展的結(jié)果，國內(nèi)外大量臨床研究報(bào)道，艾拉光動力療法治療CA安全性好、治愈率高和復(fù)發(fā)率低，具有廣闊的應(yīng)用前景。筆者就近幾年使用ALAPDT治療CA的研究進(jìn)展綜述如下。

1艾拉光動力治療的作用機(jī)制

ALAPDT是一項(xiàng)具有高度選擇性或靶向性的藥械聯(lián)用技術(shù)，治療過程涉及給藥和照光兩個步驟。其治療機(jī)理是在病變部位外用5氨基酮戊酸，5氨基酮戊酸可被病變部位內(nèi)增生異常活躍的細(xì)胞選擇性吸收，通過脫水酶等一系列酶促的作用被轉(zhuǎn)換成有強(qiáng)光敏作用的原卟啉Ⅸ（PpⅨ），再經(jīng)過一定波長（波長為635 nm）的激光照射產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)（光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生大量單態(tài)氧及自由基），從而使病變區(qū)域被感染的細(xì)胞凋亡和壞死，但不損傷病變周圍的正常組織和細(xì)胞[1]。目前認(rèn)為，ALAPDT通過以下幾種機(jī)制發(fā)揮治療CA的作用：（1）通過光化學(xué)反應(yīng)作用以細(xì)胞凋亡和壞死的方式直接殺傷增殖異?；钴S的細(xì)胞；（2）通過光化學(xué)反應(yīng)作用使病變部位的組織血管損傷；（3）參與機(jī)體的特異性免疫應(yīng)答或非特異性免疫應(yīng)答[2～3]。

光動力療法的因素包括光敏劑、光源、分子氧含量。目前臨床上最常用的光敏劑是第二代光敏劑5氨基酮戊酸或氨基乙酰丙酸（ALA），由ALA制成的外用制劑可在皮膚和黏膜迅速轉(zhuǎn)化并吸收，是目前進(jìn)行光動力診斷和體表光動力治療手段的理想藥物[4]。光動力療法的光源有相干光源或非相干光源，其選擇的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)不同治療部位的需要確定。其中非相干光源主要為發(fā)光二極管；相干光源又名激光，波長比較單一，與非相干光源比較，激光的組織穿透深度好，激發(fā)光敏劑的效率高。此外，光動力治療時(shí)細(xì)胞中的氧合作用體現(xiàn)在病變組織中乏氧的細(xì)胞對光動力治療的敏感性降低；而光動力反應(yīng)需要靶細(xì)胞的氧分壓來維持。在劑量方面，國內(nèi)外目前對治療CA的最適宜劑量并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，王秀麗等[5]指出治療尿道CA的最佳濃度為5%～10%，而蔡艷桃等[6]則認(rèn)為30%ALA可作為治療宮頸CA的適宜濃度。國外文獻(xiàn)[7]指出，5氨基酮戊酸光動力療法治療所用的5氨基酮戊酸藥物濃度多為200%。

2單純艾拉光動力對CA的治療

CA發(fā)病率和復(fù)發(fā)率均較高，臨床上采用5氨基酮戊酸光動力療法治療效果理想，能夠降低復(fù)發(fā)率。蔡錦楠等[8]將80例CA患者分為對照組和試驗(yàn)組各40例，對照組采用電灼療法治療，試驗(yàn)組則采用5氨基酮戊酸光動力療法治療。結(jié)果顯示試驗(yàn)組25例非尿道CA患者經(jīng)治療后22例治愈，復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率為12%，低于對照組的復(fù)發(fā)率（26例中復(fù)發(fā)9例，復(fù)發(fā)率為34.61%）；試驗(yàn)組15例尿道CA，復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率為13.3%，低于對照組的復(fù)發(fā)率（14例中復(fù)發(fā)7例，復(fù)發(fā)率為50%）。另有研究[9]發(fā)現(xiàn)，5氨基酮戊酸光動力除對CA患者有較好的療效外，還能在治療后期抑制HPV病毒的復(fù)制。楊堯等人[10]則發(fā)現(xiàn)ALAPDT光照的次數(shù)對CA的治療效果有不同的影響，其在追蹤60例CA患者經(jīng)過ALAPDT治療6個月后發(fā)現(xiàn)，2次照射組復(fù)發(fā)率為28.57%，3次照射組復(fù)發(fā)率為14.28%，4次照射組復(fù)發(fā)率為1250%，5次照射組復(fù)發(fā)率為12.50%。對于不同部位的疣體，艾拉光動力治療均取得令人滿意的效果，如尿道尖銳濕疣[11～12]、口腔尖銳濕疣[13]等。艾拉光動力不僅能有效清除尿道、肛周和外生殖器的疣體，也能清除宮頸尖銳濕疣和肛管內(nèi)尖銳濕疣等深部疣體[14～16]。

光動力治療最大的優(yōu)勢是可以治療HPV亞臨床感染，降低CA發(fā)生率。丁紅煒等[17]在對男性CA現(xiàn)癥患者的固定異性性伴侶使用光動力療法治療HPV亞臨床感染及潛伏感染的研究后發(fā)現(xiàn)，治療組35例通過光動力治療后，CA發(fā)病率為5.71%，較另35例對照組的發(fā)病率（34.29%）低；治療組HPV轉(zhuǎn)陰率為8571%，對照組為5.71%；說明艾拉光動力的診斷和治療能有效預(yù)防CA的進(jìn)一步發(fā)生。此外，李發(fā)雷等[18]通過臨床觀察比較5氨基酮戊酸光動力治療手段和常規(guī)物理治療手段兩種療法在治療尿道CA的療效及安全性后發(fā)現(xiàn)，ALAPDT較常規(guī)物理療法能明顯降低尿道CA復(fù)發(fā)率，降低治療后不良反應(yīng)發(fā)生率；但疣體清除率不如CO2激光、電灼等物理療法。近年來國內(nèi)外也有不少報(bào)道顯示兒童CA患者有增多的趨勢，既往主要用冷凍療法、激光療法等損傷性物理療法對兒童的CA進(jìn)行治療，這種損傷性物理療法往往會引起患兒的恐懼，導(dǎo)致難以配合治療。而使用艾拉光動力療法治療兒童CA具有安全、有效及復(fù)發(fā)率低、對患兒造成的心靈刺激少等特點(diǎn)[19～20]。

3艾拉光動力聯(lián)合其他療法治療CA

3.1聯(lián)合激光治療二氧化碳（CO2）激光治療時(shí)疣體可即刻脫落，具有見效快、感染少的特點(diǎn)。但其不能一次治愈多發(fā)性損害，且患者在治療過程中需承受一定的疼痛。故治療時(shí)多聯(lián)合艾拉光動力治療。治療過程通常先用CO2激光祛除疣體后，再給予ALAPDT治療，治愈率和復(fù)發(fā)率均能達(dá)到較好的臨床效果。有報(bào)道[21]顯示ALAPDT聯(lián)合CO2激光治療的治愈率可達(dá)90.0%，而單用CO2激光治療的治愈率僅為40 %。而另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示CO2激光聯(lián)合ALA光動力治療CA患者的復(fù)發(fā)率為19%，僅用CO2激光治療的復(fù)發(fā)率為65%。胡恩平等[22]對復(fù)發(fā)性尿道內(nèi)CA患者先行鈥激光汽化切除治療，1周后再行光動力治療，結(jié)果16例CA患者隨訪半年均無復(fù)發(fā)，亦無嚴(yán)重并發(fā)癥產(chǎn)生。

3.2聯(lián)合液氮冷凍治療液氮冷凍療法通過液氮噴霧治療機(jī)直接把液氮噴射在疣體上或疣體根部，連續(xù)噴射5 min，通過液氮的冷凍作用，把疣體完全凍結(jié)并消除病疣。此方法簡便、無出血、不需麻醉和不留痕跡，與ALAPDT聯(lián)合使用效果較好。張建平等[23]通過比較液氮冷凍聯(lián)合ALAPDT與單純液氮冷凍治療巨大尖銳濕疣，觀察兩組患者的疣體祛除后第4周、8周及12周的復(fù)發(fā)率，結(jié)果顯示，治療組（聯(lián)合療法）治療后第4周、8周及12周時(shí)的復(fù)發(fā)率分別為9.10%、18.20%和22.70%，對照組（單純療法）分別為35.00%、50.00%和60.00%，提示在加用ALAPDT治療后能顯著降低CA的復(fù)發(fā)率。

3.3聯(lián)合微波治療微波是利用微波特有的高頻振動作用蒸發(fā)疣體內(nèi)部的水分，使疣體壞死后脫落，特別對較大、孤立、散在的尖銳濕疣適用。楊俊亞等[24]將80例CA患者給予ALAPDT結(jié)合微波治療，對比單一的微波療法治療后發(fā)現(xiàn)，ALAPDT結(jié)合微波治療的總有效率為85.0%，復(fù)發(fā)率為15.0%，單一微波療法的總有效率為60.0%，復(fù)發(fā)率為 375%，說明應(yīng)用微波聯(lián)合ALAPDT治療CA效果令人滿意。

3.4聯(lián)合高頻電刀治療高頻電刀治療操作方便，治療部位準(zhǔn)確，可一次性清除疣體，該療法對陳舊性、難治性CA尤其適合，但對于亞臨床感染期和潛伏感染期的CA效果不佳，單獨(dú)使用有比較明顯的局限性。因此，有臨床研究報(bào)道，高頻電刀療法結(jié)合艾拉光動力療法可降低CA患者的復(fù)發(fā)率。何曉華等[25]將92例男性復(fù)發(fā)性尖銳濕疣患者進(jìn)行分組研究，每組46例，對照組給予高頻電離子治療，試驗(yàn)組實(shí)施高頻電離子聯(lián)合艾拉光動力治療，結(jié)果試驗(yàn)組總有效率為89.13%，隨訪6個月的復(fù)發(fā)率為1304%，對照組總有效率為63.05%，復(fù)發(fā)率為4130%。另外，朱筍等人[26]發(fā)現(xiàn)接受電離子聯(lián)合5氨基酮戊酸光動力治療CA患者與接受單純電離子治療CA患者的痊愈率分別為98.0%和72.0%，隨訪3個月的復(fù)發(fā)率分別為12.0%和30.0%，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為20.0%和64.0%，說明高頻電刀聯(lián)合光動力療法的臨床療效理想，可顯著降低復(fù)發(fā)率且安全性更好。

3.5聯(lián)合西藥治療CA是由HPV（HPV屬DNA病毒）感染所致，針對HPV可選用更昔洛韋（ACV）抗病毒治療。但ACV的生物利用度僅為15%，此前早已有研究證明更昔洛韋與ALAPDT聯(lián)合療法是治療尖銳濕疣和預(yù)防復(fù)發(fā)的有效方法[27]。臨床還有諸多免疫調(diào)節(jié)劑與ALAPDT聯(lián)合治療CA的報(bào)道，如ALAPDT與卡介苗[28]聯(lián)合應(yīng)用的痊愈率是93.50%，有效率為100%，較單獨(dú)ALAPDT治療的療效更好，復(fù)發(fā)率更低。有研究顯示[29]在CA患者的患處經(jīng)ALAPDT治療的基礎(chǔ)上給予5%咪喹莫特乳膏涂抹，總顯效率為84.44%，總有效率為93.33%。此外，還有使用重組人白介素2[30]、干擾素[31]與ALAPDT聯(lián)合治療的報(bào)道，均顯示聯(lián)合應(yīng)用的效果較為理想。

3.6聯(lián)合手術(shù)治療手術(shù)治療主要對于巨大的尖銳濕疣治療優(yōu)勢明顯，巨大的尖銳濕疣具有疣體巨大、生長快、治療困難、并發(fā)癥多和復(fù)發(fā)率極高等特點(diǎn)。對于此類尖銳濕疣，ALAPDT耗材大，費(fèi)用高，且ALAPDT和激光都無法穿透疣體進(jìn)入深部，不能得到有效根除，因此只能通過手術(shù)去除大部分疣體組織后再進(jìn)行ALAPDT和激光的治療。對此類患者，國際上也多主張主要采用手術(shù)治療為主。楊高云等[32]發(fā)現(xiàn)巨大尖銳濕疣的患者經(jīng)過首次手術(shù)后，再進(jìn)行ALAPDT治療，能明顯提高巨大尖銳濕疣的臨床治愈率，并有效降低復(fù)發(fā)率。

4小結(jié)

CA傳統(tǒng)的治療有激光、微波、電灼等局部物理療法、局部外用藥物和全身免疫治療等方法，多為有創(chuàng)性治療，其缺點(diǎn)有：①患者疼痛明顯，隱蔽部位病變操作較為復(fù)雜，影響療效；②治療后創(chuàng)面易于感染、潰瘍、瘢痕等形成，從而影響局部的功能；③對“亞臨床感染”及“隱形感染”治療缺如，造成復(fù)發(fā)率高。ALAPDT治療與以往CA的傳統(tǒng)治療方法比較，其最大的優(yōu)點(diǎn)是治療有效率高，尤其對亞臨床感染及隱性感染病灶的有效治療，減少了復(fù)發(fā)率，同時(shí)減輕患者痛苦，提高患者的依從性。無論是單用ALAPDT治療還是聯(lián)合其他療法共同治療CA，均能取得令人滿意的臨床療效，因此，艾拉光動力療法已經(jīng)成為目前治療尖銳濕疣的趨勢。參考文獻(xiàn)[1] 解方，趙華，李恒進(jìn).5氨基酮戊酸光動力療法的原理、應(yīng)用及不良反應(yīng)研究進(jìn)展[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2015，12（2）：111115.

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（收稿日期：2015-08-27修回日期：2015-11-24）

（編輯：潘明志）±s）