蒽環(huán)類化療藥物治療乳腺癌的毒性及其防治

張劍輝 回天立 欒士超 周憲方 周付榮 張印發(fā)

蒽環(huán)類化療藥物治療乳腺癌的毒性及其防治

張劍輝 回天立 欒士超 周憲方 周付榮 張印發(fā)

目的探討蒽環(huán)類化療藥物對乳腺癌患者的心臟毒性及右丙亞胺對蒽環(huán)類引起的心臟毒性的防治。方法選擇乳腺癌患者120例，隨機分為3組，每組40例，分別采用TC方案、EC方案及EC+右丙亞胺的治療方案。以化療前實施的心臟彩超作為心肌評價標(biāo)準(zhǔn)，比較治療后患者的心臟毒性情況。結(jié)果與TC組比較，采用含蒽環(huán)類藥物的EC方案、EC+右丙亞胺方案對乳腺癌患者的心肌毒性影響較為明顯(P＜0．05)。EC與EC+右丙亞胺組相比，EC+右丙亞胺組心肌毒性降低(P＜0．05)。結(jié)論蒽環(huán)類化療藥物治療乳腺癌有一定的心臟毒性，右丙亞胺可能有防治蒽環(huán)類藥物心臟毒性的作用。

蒽環(huán)類;乳腺癌;右丙亞胺;心臟毒性

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1041～1043)

蒽環(huán)類化療藥物應(yīng)用廣泛，對多種惡性腫瘤，諸如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等療效顯著，可作為多種常用方案的核心藥物，臨床治療效果好，抗瘤譜廣，對處于乏氧環(huán)境的細(xì)胞同樣有顯著效果［1］，但可能會產(chǎn)生心肌毒性。有文獻表明，蒽環(huán)類的心肌毒性與自由基產(chǎn)生有一定的相關(guān)性，自由基破壞了心肌的支架結(jié)構(gòu)。由于蒽環(huán)類藥物在臨床使用廣泛，為盡可能避免其心臟毒性的影響，經(jīng)過不斷的研究與探索，發(fā)現(xiàn)右丙亞胺(dexrazoxane，DEX)能夠顯著降低表柔比星對心臟的毒性作用，經(jīng)過臨床的反復(fù)使用，其保護作用得到了認(rèn)可。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取我院2010年1月至2013年12月經(jīng)病理檢查證實的乳腺癌患者120例，均為女性。術(shù)后應(yīng)用蒽環(huán)類化療藥物輔助化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。120例入組患者中，根據(jù)采用化療方案的差異分為3組，分別為TC組、EC組、EC+右丙亞胺組。TC組患者40例，年齡35～55歲，平均年齡(36．15±4．28)歲;EC組患者40例，年齡34～56歲，平均年齡(37．57±5．21)歲;EC+右丙亞胺組患者40例，年齡33～54歲，平均年齡(37．11±4．23)歲。3組患者均無心肺基礎(chǔ)疾病，心臟彩超及心功能指標(biāo)均在正常范圍，且卡式評分在70分以上。各組患者在年齡、基礎(chǔ)病情等方面均無明顯差異(P＞0．05)，具有可比性。

1．2 治療方法

3組患者均在化療前行心臟彩超評估心臟功能，在確保無心臟禁忌的前提下進行化療［2］。采用中心

靜脈置管的方式化療。化療期間給予相同種類及劑量的保肝藥物。

TC組:多西他賽75 mg/m2，d1;環(huán)磷酰胺600 mg/ m2，d1;21 d為1個周期。EC組:表柔比星100 mg/ m2，d1;環(huán)磷酰胺600 mg/m2，d1，21 d為1個周期。EC+右丙亞胺組:表柔比星100 mg/m2，d1，環(huán)磷酰胺600 mg/m2，d1，21 d為1個周期;聯(lián)合右丙亞胺靜脈滴注，右丙亞胺的配置藥物體表濃度為表柔比星的8倍，即800 mg/m2，濃度為10 mg/ml，靜脈滴注維持30 min，21 d，即每周期1次。

蒽環(huán)類藥物的實用劑量均低于可引發(fā)心肌毒性的藥物劑量，表柔比星的累積劑量不超過900～1 000 mg/m2。

1．3 心肌毒性標(biāo)準(zhǔn)

3組患者均在化療前行心臟彩超，作為評價心肌功能的標(biāo)準(zhǔn)。以下出現(xiàn)一種情況即可視為心肌功能受損:心臟收縮期各壁S峰異常;心臟各室壁厚度或者運動幅度異常;心臟舒張期E/A比值小于1;心臟左室射血分?jǐn)?shù)低于50%［3］。

1．4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17．0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，組間比較采用卡方檢驗。結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 治療后心臟毒性發(fā)生的情況

本實驗中，在化療期間所有入組患者僅6例出現(xiàn)輕微的心律失常，未經(jīng)特殊治療自行好轉(zhuǎn)。其他均未出現(xiàn)心血管相關(guān)疾病。

治療2個周期后心肌毒性影響情況見表1。

3種治療方法中，與TC方案比較，采用含蒽環(huán)類藥物的EC方案、EC+右丙亞胺方案對乳腺癌患者的心肌毒性影響較為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05);EC與EC+右丙亞胺組相比，EC+右丙亞胺組心肌毒性發(fā)生率較低(P＜0．05)。

表1 3組化療方案應(yīng)用2、4周期后心肌毒性影響情況

2．2 治療后2組患者CK－MB含量比較

治療2個周期及4個周期后，與TC方案比較，采用含蒽環(huán)類藥物的EC方案、EC+右丙亞胺方案的CK－MB含量較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05);EC與EC+右丙亞胺組比較，EC+右丙亞胺組CK－MB含量較低(P＜0．05)，見表2。

表2 3組化療方案治療前后CK－MB結(jié)果(IU/L，±s)

表2 3組化療方案治療前后CK－MB結(jié)果(IU/L，±s)

注:*為EC、EC+DEX與TC組比較，P＜0．05;#為EC+DEX與EC組比較，P＜0．05。

組別例數(shù)2個周期4個周期±4．01 EC4077．68±3．5885．42±5．62*79．21±4．3286．78±5．21*EC+DEX4075．31±2．9683．23±4．36*#77．21±2．8884．42±5．02*#治療前治療后TC4074．48±3．8976．21±3．6574．53±4．3476．57治療前治療后

3 討論

截至目前，蒽環(huán)類化療藥物種類繁多，包括阿霉素、柔紅霉素和表阿霉素等。蒽環(huán)類化療藥物治療多種不同類型的實體瘤及血液系統(tǒng)腫瘤均有良好效果。在治療方案的選擇上，蒽環(huán)類藥物可以聯(lián)合應(yīng)用其他化療藥或靶向藥物。在治療乳腺癌等多種腫瘤中，蒽環(huán)類聯(lián)合其他化療藥通常可作為一線方案。

蒽環(huán)類藥物屬于周期非特異性化療藥［4］，在S期可達到最明顯的作用，在G1、G2、M期效果也較好，蒽環(huán)類藥物可以對DNA造成不可逆轉(zhuǎn)的破壞。有學(xué)者研究表明，蒽醌環(huán)非特異性的插入雙鏈DNA的堿基對之間［5］，處于平行狀態(tài)，形成穩(wěn)定的蒽醌環(huán)－DNA復(fù)合物。蒽環(huán)的長軸與堿基對的氫鍵垂直，氨基以離子鍵與DNA的磷酸基結(jié)合，DNA的模板性質(zhì)發(fā)生改變，DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄受到抑制，減慢了腫瘤細(xì)胞的增殖。

蒽環(huán)類藥物還可以通過氧化還原過程，形成自由基，形成性質(zhì)活潑的活性氧碎片，可以直接作用于生物靶點，破壞生物靶點的結(jié)構(gòu)和功能。

蒽環(huán)類藥物有多種毒副作用，其中，心臟毒性最為嚴(yán)重。有研究提示首次使用蒽環(huán)類藥物就會造成不可逆的心肌損害［6］，由于出現(xiàn)心臟毒性的時間有所差

異，可分為急性、慢性和遲發(fā)性3種類型。急性期患者出現(xiàn)一過性的心電圖異常，如QT間期延長，ST－T段改變，可迅速恢復(fù)正常，常發(fā)生在單次給藥后或在治療過程中;急性心力衰竭極為罕見，極少發(fā)生;慢性心力衰竭表現(xiàn)為左心室功能受損，與劑量累積相關(guān)，常在用藥1年內(nèi)發(fā)生;遲發(fā)性心力衰竭與藥物累積劑量及用藥次數(shù)呈正相關(guān)，常在治療結(jié)束后3～20年發(fā)生，表現(xiàn)為遲發(fā)性心室功能不全、心力衰竭、心律失常等。

右丙亞胺是針對蒽環(huán)類藥物心臟毒性的保護劑，已被美國FDA批準(zhǔn)使用。體外藥代動力學(xué)發(fā)現(xiàn)，右丙亞胺在體內(nèi)半衰期為2．5 h，其優(yōu)勢在于與血漿蛋白不發(fā)生結(jié)合，并且可在體內(nèi)完全代謝，不產(chǎn)生多余蓄積。與蒽環(huán)類藥物共同使用時，對藥物療效及藥代動力學(xué)均無影響。同時大量臨床使用發(fā)現(xiàn)，其毒副作用較少［7］。它是一種EDTA類似物，在心肌細(xì)胞中水解，形成開環(huán)產(chǎn)物，進而抑制自由基的產(chǎn)生［8］，從而降低了蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。不僅如此，右丙亞胺可通過一系列復(fù)雜的酶促反應(yīng)以達到抗腫瘤的效果。大量的臨床研究顯示，應(yīng)用含蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者，在化療期間聯(lián)合應(yīng)用右丙亞胺，不僅可有效保護心臟功能免受損害，同時，對已有的心肌損傷也有一定程度的治療作用［9］。

在本實驗中，3種方案比較，含有蒽環(huán)類化療藥物的EC方案，在化療后2周期及4周期的心臟毒性發(fā)生所占百分比較TC方案高，而加用右丙亞胺后的聯(lián)合治療方案，較單純EC方案心臟毒性發(fā)生的百分比有所降低。在CK－MB的檢測中發(fā)現(xiàn)，使用EC方案，在2周期及4周期后CK－MB的濃度最高，聯(lián)用右丙亞胺的治療方案中，CK－MB的含量下降。這表明，蒽環(huán)類化療藥物有一定的心臟毒性作用，而在治療過程中聯(lián)用右丙亞胺，能在一定程度上對蒽環(huán)類造成的心臟毒性起到降低作用。

蒽環(huán)類藥物的分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有多功能、多機制的特點，其結(jié)構(gòu)的細(xì)微改變，都會嚴(yán)重影響其機制、藥代動力學(xué)、臨床療效等多個方面。既往有研究發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物用于治療多種惡性腫瘤均有很好的治療效果。綜合這些因素，蒽環(huán)類在腫瘤化療中的顯著效用以及衍生物開發(fā)的巨大潛力不可忽視。在正確使用蒽環(huán)類藥物的同時，盡可能避免如心臟毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生，并將已發(fā)生的毒性降到最低，是目前較大的研究熱點。

［1］高甫，耿翠芝．蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性及防治研究〔J〕．臨床薈萃，2012，27(2):178－182．

［2］李金燕．吉西他濱聯(lián)合順鉑治療蒽環(huán)類及紫杉類耐藥的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌臨床觀察〔J〕．中國臨床研究，2014，27 (10):1206－1208．

［3］周慶，權(quán)毅．乳腺癌患者術(shù)后化療所致早期心臟毒性監(jiān)測指標(biāo)的研究〔J〕．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22(2):342－344．

［4］李峻，肖祥勝．右丙亞胺對接受含蒽環(huán)類藥物女性乳腺癌患者的心臟保護作用前瞻性研究〔J〕．湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012，32(2):48－50，55．

［5］Staudacher L，Cottu PH，Diéras V，et al．Platinum－based chemotherapy in metastatic triple－negative breast cancer:the Institut Curie experience〔J〕．Ann Oncol，2011，22(4):848－856．

［6］中國臨床腫瘤學(xué)會．防治蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的中國專家共識(2011版)〔J〕．臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16 (12):1120－1129．

［7］李香子，孫紅花，樸素宙，等．右丙亞胺對于表阿霉素心臟毒性的保護作用〔J〕．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22(7):1653－1655．

［8］Raskovalova T，Twerenbold R，Collinson PO，et al．Diagnostic accuracy of combined cardiac troponin and copeptin assessment for early rule out of myocardial infarction:A systematic review and meta analysis〔J〕．Eur Heart J Acute Cardiovasc Care，2014，3(1):18－27．

［9］徐勝昔，張利群，郭翔取，等．右丙亞胺對行蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者的心臟保護作用〔J〕．中國當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21(1):96－97，100．

Anthracycline in the Treatment and Prevention of Toxicity of Breast Cancer

ZHANG Jianhui，HUI Tianli，LUAN Shichao，et al．Qinghe Central Hospital，Xingtai，054800

ObjectiveTo investigate the efficacy of anthracycline－based chemotherapy drugs for breast cancer patients with cardiac toxicity，and dexrazoxane in the prevention of cardiac toxicity．Methods120 cases of breast cancer patients were randomly divided into 3 groups，40 cases in each．Patients respectively received TC，EC，and EC+dexrazoxane treatment．Doppler echocardiography was selected as cardiac evaluation criteria，the situation of cardiac toxicity in patients after treatment were compared．ResultsCompared with TC group，the EC solutions，EC+dexrazoxane had significant effect on cardiac toxicity of breast cancer patients(P＜0．05)．Cardiac toxicity of EC+dexrazoxane decreased compared with that of the EC(P＜0．05)．ConclusionAnthracycline－based chemotherapy drugs for breast cancer has certain cardiac toxicity，dexrazoxane may prevent cardiac toxicity．

Anthracycline;Breast cancer;Dexrazoxane;Cardiac toxicity

10．3969/j．issn．1001－5930．2015．07．030

R737．9

:A

:1001－5930(2015)07－1041－03

2014－10－08

2015－01－20)

(編輯:甘艷)

054800河北省邢臺市清河縣中心醫(yī)院(張劍輝，欒士超，周憲方，周付榮，張印發(fā));050011河北省石家莊市河北醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院(回天立)