復(fù)方甘草酸苷預(yù)防肝損害高危人群抗結(jié)核藥物性肝損害101例臨床觀察

張朋 李世明 盧秀春

（河北省唐山市第四醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科，河北唐山 063000）

結(jié)核病是危害人類健康的主要疾病之一，是單病種致死率最高的疾病，但如果按照結(jié)核病化療原則“早期、規(guī)律、全程、聯(lián)用、適量”10字方針治療，初治肺結(jié)核治愈率也可達(dá)90%以上［1］。然而抗結(jié)核藥物常伴有不良反應(yīng)，特別是藥物性肝損害的發(fā)生，患者經(jīng)常被迫停藥，導(dǎo)致不規(guī)律用藥，也是造成耐藥或耐多藥結(jié)核病產(chǎn)生的原因之一，肝損害高危人群更易發(fā)生藥物性肝損害［2］。如何減少肝損害高危人群在抗結(jié)核治療過程中肝損害的發(fā)生，保證結(jié)核病化療如期完成，顯得尤為重要。2012-01—2014-01，我們對初治肺結(jié)核肝損害高危人群在抗結(jié)核治療同時(shí)，加用復(fù)方甘草酸苷膠囊治療101例，并與加用葡醛內(nèi)酯片治療100例對照觀察，結(jié)果如下

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照“肺結(jié)核診斷和治療指南”中肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。

1.2 肝損害高危因素定義根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［4-8］將病毒性肝炎、脂肪肝、嗜酒、營養(yǎng)不良及年齡＞60歲視為發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損害的高危因素，其人群定義為高危人群。

1.3 一般資料全部201例均為河北省唐山市第四醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科住院存在發(fā)生藥物性肝損害高危因素的初治肺結(jié)核患者，隨機(jī)分為2組。治療組101例，男73例，女28例;年齡18～75歲，平均（55.6±12.3）歲;肝損害高危因素:乙型病毒性肝炎16例，丙型病毒性肝炎者4例，脂肪肝21例，嗜酒29例，營養(yǎng)不良10例，年齡＞60歲21例。對照組100例，男70例，女30例;年齡18～75歲，平均（554.3±11.5）歲;肝損害高危因素:乙型病毒性肝炎13例，丙型病毒性肝炎3例，脂肪肝25例，嗜酒26例，營養(yǎng)不良10例，年齡＞60歲23例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.4 治療方法2組均采用常規(guī)一線強(qiáng)化期化療方案［3］:2HRZE/4HRE，H為異煙肼，R為利福平，Z為吡嗪酰胺，E為乙胺丁醇。

1.4.1 治療組加用復(fù)方甘草酸苷膠囊（北京凱因科技股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080006）3粒，每日3次口服。

1.4.2 對照組加用葡醛內(nèi)酯片（哈藥集團(tuán)三精明水藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H23023331）0.2 g，每日3次口服。

1.4.3 療程2組均連續(xù)治療2個(gè)月后統(tǒng)計(jì)療效。

1.5 觀察指標(biāo)及方法觀察2組治療期間乏力、納差、惡心、嘔吐、上腹不適、肝腫大及皮膚黃染等肝損害癥狀發(fā)生情況，并進(jìn)行血常規(guī)、肝功能、腎功能及尿液分析等檢查。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）＞200 U/L者視病情增加檢查頻率，并加做凝血酶原活動(dòng)度檢查。

1.6 肝損害標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［4-8］定義肝損害嚴(yán)重程度分級。肝功能異常: 40 U/L＜ALT≤80 U/L;輕度肝損害:80 U/L＜ALT≤120 U/L，或38＜總膽紅素（TBiL）≤57 μmol/L;中度肝損害:120 U/L＜ALT≤200 U/L;或57 μmol/L＜TBiL≤95 μmol/L，或80 U/L＜ALT≤120 U/L且TBiL＞38 μmol/L;重度肝損害:ALT＞200 U/L，或TBiL＞95 μmol/L，患者出現(xiàn)明顯肝功能損害癥狀;肝衰竭:①ALT＞200 U/L;②TBiL每日上升17 μmol/L;③凝血酶原活動(dòng)度＜40%;④患者出現(xiàn)極度乏力、厭食、嘔吐;⑤肝臟進(jìn)行性縮小，黃疸進(jìn)行性加深;⑥出現(xiàn)腹水、水腫、出血傾向;⑦發(fā)病10 d內(nèi)出現(xiàn)精神癥狀;⑧出現(xiàn)肝性腦病、腎衰竭癥狀;具備①，②或③，以及④～⑧中2條。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組肝損害癥狀發(fā)生情況比較見表1。

表1 2組肝損害癥狀發(fā)生情況比較例

由表1可見，2組均未出現(xiàn)肝腫大及皮膚黃染，乏力、納差、惡心、嘔吐及上腹不適發(fā)生率組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組發(fā)生率低于對照組。

2.2 2組肝損害程度發(fā)生情況比較見表2。

表2 2組肝損害程度發(fā)生情況比較例

由表2可見，2組均未發(fā)生肝衰竭，肝功能異常、輕度肝損害、中度肝損害及合計(jì)數(shù)發(fā)生率組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組發(fā)生率低于對照組;重度肝損害發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 其他不良反應(yīng)治療期間，治療組出現(xiàn)輕度血壓升高2例，雙下肢輕度水腫2例，低血鉀1例;對照組出現(xiàn)皮疹2例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低2例，胃腸道反應(yīng)3例。2組均經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，均未影響抗結(jié)核治療。

3 討論

藥物性肝損害是抗結(jié)核藥物常見的不良反應(yīng)，不僅可造成不規(guī)律抗結(jié)核治療，引起耐藥結(jié)核菌的產(chǎn)生而導(dǎo)致治療失敗，嚴(yán)重者還可能直接導(dǎo)致患者死亡［9］。有學(xué)者對我國1996—2005年近10年文獻(xiàn)報(bào)道的抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，平均達(dá)12.62%，其中肝損傷發(fā)生率為11.90%［10］，且抗結(jié)核藥物引發(fā)肝損害多發(fā)生于開始治療2個(gè)月內(nèi)，占70%～80%［7］。李雙初等［11］應(yīng)用2H3R3E3Z3/4H3R3方案治療初治痰涂片陽性肺結(jié)核患者，其中藥物性肝損害發(fā)生率為23.1%，有基礎(chǔ)性肝病患者藥物性肝損害發(fā)生率為66.3%。因此，藥物性肝損害高危人群在強(qiáng)化治療階段預(yù)防肝損害的發(fā)生尤為重要［12］。

復(fù)方甘草酸苷的主要成分為甘草酸苷、甘氨酸及鹽酸半胱氨酸等，可降低氨基轉(zhuǎn)移酶，保護(hù)肝細(xì)胞膜，改善肝功能，修復(fù)組織損傷，具有抗炎、抗病毒及免疫調(diào)節(jié)等作用［13］。復(fù)方甘草酸苷可選擇性抑制花生四烯酸反應(yīng)代謝酶的活性，阻斷花生四烯酸在起始階段的代謝水平，使前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)無法產(chǎn)生，起到抗感染作用，從而保護(hù)了肝細(xì)胞膜［14-15］。另外，由于甘草酸在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與類固醇環(huán)相似，與類固醇多種代謝酶有較強(qiáng)的親和力，可通過與肝臟類固醇代謝酶結(jié)合來阻礙類固醇的滅活，從而發(fā)揮類固醇樣作用;甘草酸苷的分解產(chǎn)物甘草次酸，可通過直接或間接抑制腎上腺皮質(zhì)類固醇在體內(nèi)破壞而起到類糖皮質(zhì)激素的作用，減輕小血管炎癥，減少滲出，具有抗炎、抗過敏作用，可減輕肝臟炎性損害和超敏反應(yīng)［16-17］。復(fù)方甘草酸苷還具有腎上腺皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素樣作用，但無鹽皮質(zhì)激素樣作用和血清促腎上腺皮質(zhì)激素生物活性，對下丘腦—垂體—腎上腺軸無明顯影響，故無明顯糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)［18］，且該復(fù)方制劑中的甘氨酸及半胱氨酸可以抑制或減輕長期大量應(yīng)用甘草酸而引起的不良反應(yīng)，故不良反應(yīng)少且不會加重肝臟負(fù)擔(dān)［19］，因此該藥誘發(fā)低鉀、水鈉潴留等假性醛固酮增高癥的可能性比強(qiáng)力寧片等第1、2代產(chǎn)品低［20］。

本研究結(jié)果表明，復(fù)方甘草酸苷可顯著降低肺結(jié)核肝損害高危人群抗結(jié)核藥物性肝損害的發(fā)生率，減輕肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物性肝損害的嚴(yán)重程度，減輕肝損害癥狀，用藥安全，費(fèi)用低，可作為肺結(jié)核患者長期抗結(jié)核治療的保肝用藥。

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（本文編輯:石康）